FI112365B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112365B FI112365B FI935616A FI935616A FI112365B FI 112365 B FI112365 B FI 112365B FI 935616 A FI935616 A FI 935616A FI 935616 A FI935616 A FI 935616A FI 112365 B FI112365 B FI 112365B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- fluoro
- cytidine
- fluorocytidine
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
112365
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substitu-oitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään N4- (substituoitu-oksikarbonyyli)-51-deoksi-5-fluorisytidiini-johdannaisten valmistamiseksi. Näitä johdannaisia voidaan käyttää kasvainten hoitamiseksi.
Täsmällisemmin esillä oleva keksintö kohdistuu melo netelmään N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-51-deoksi-5- fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joille on yleinen kaava
O
/K ^'
15 HN O
h3c (i> 0 R20 OR2 * 2 2 2 2 • 2 · : 25 jossa R1 on n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, isopentyy- li, neopentyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, n-heksyyli, 2-etyy- libutyyli, fenyylietyyli tai sykloheksyylimetyyli ja * 2 2 2 * R on vetyatomi tai radikaali, j oka on helposti hydrolysoituva fysiologisissa olosuhteissa, : ·' 30 sekä yleisen kaavan (I) mukaisten hydraattien tai • 2 2 solvaattien valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tun-·2·,, nusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) » t 112.» ! ' 35 * » * » 2 112365 nh2 XT' 5 RjC 0 N <IJ) Ά 10 jossa R4 on hydroksia suojaava radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) R^COCl (III) 15 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä on määritelty, ja tarvittaessa poistetaan suojaavat radikaalit.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on erinomaiset farmakokineettiset profiilit hoidettaessa 20 kasvaimia ja ne ovat erittäin turvallisia.
Tiedetään, että useat 5-fluoriurasiilin (5-FU) pre- » * »· M.* kursorit ovat hyödyllisiä kasvainten vastaisina aineina, : · mutta yleensä niiden biokonversioteho on yhä riittämätön » TT hoidettaessa potilaita, joilla on kasvaimia, ja ne aiheut- : 25 tavat suolimyrkyllisyyttä ja immunosupressiivista myrkylli- :’*syyttä, jotka ovat niiden pääasialliset ja annosta rajoit-tavat myrkyllisyydet.
« US-patenttijulkaisussa 4 966 891 ja vastaavassa julkaisussa EP-A 0 361 704 kuvataan 5-FU-prekursoreita, • · 30 jotka ovat parempia edellä mainitun biokonversiotehon ja T toksisuuksien suhteen. Ne konvertoidaan 5'-deoksi-5- i *·· fluorisytidiniksi (5'-DFCR) asyyliamidaaseilla, 5'-deoksi- ί,Τ 5-fluoriuridiiniksi (5'-DFUR) sytidiinideaminaasilla ja sitten 5-FU-yhdisteiksi pyrimidiininukleotidifosforylaasil-,·· 35 la in vivo, jota on ensisijaisesti maksassa, ohutsuolessa I t ja kasvainkudoksissa. Tutkittaessa intensiivisesti 5-FU- 3 112365 prekursorien, erityisesti N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten farmakokineettisiä profiileita keksijät havaitsivat, että tietyt spesifiset prekursorit konvertoituvat selektiivisesti 5'-DFCR-yhdis-5 teiksi asyyliamidaasi-isoentsyymin vaikutuksesta, jota on ensisijaisesti maksassa, mutta ei ihmisen muissa elimissä, ja niillä on paremmat farmakokineettiset profiilit kuin muilla testatuilla yhdisteillä. Edellä kuvattuihin löydöksiin perustuvat lisätutkimukset mahdollistivat esillä ole-10 van keksinnön keksijöiden havaita, että spesifisillä, edellä mainitun yleisen kaavan (I) mukaisilla N4-(substituoitu-oksikarbonyyli) -5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisina (tästä lähtien nämä ilmaistaan N4-(substituoitu-oksikarbonyyli) -5 1 -DFCR) on selektiivisesti paremmat farma-15 kokineettiset profiilit apinoissa, nimittäin 4 -7 kertaa korkeampi 51-DFUR-maksimipitoisuus (Cmax) ja 4 kertaa suurempi korkeampi alue 5'-DFUR-käyrän (AUD) alla veressä kuin muilla yhdisteillä, ja vähemmän suolitoksisuutta ja täten saattoivat loppuun esillä olevan keksinnön.
20 Termillä "radikaali, joka hydrolysoituu helposti fysiologisissa olosuhteissa" tarkoitetaan edullisesti ase- * ’·.* tyyliä, propionyyliä, bentsoyyliä, toluoyyliä, β-alanyyliä, ’* valyyliä ja vastaavia.
J Edullisia esillä olevan kaavan I mukaisia N4- : 25 (substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-yhdisteitä ovat: ·’ 5 1-deoksi-5-fluori-N4-(propoksikarbonyyli) syti- .* '. diini, • .
N -(butoksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, y ·' 5 1 -deoksi-5-fluori-N4- (pentyylioksikarbonyyli) syti- • · 30 diini, 5 1 -deoksi-5-fluori-N4- (heksyylioksikarbonyyli) syti- • '-· diini, ',t ; 5 1 -deoksi-5-fluori-N4- (isopentyylioksikarbonyyli) - sytidiini, I t ... 35 51 -deoksi-5-fluori-N4-(neopentyylioksikarbonyyli) - t i sytidiini, 4 112365 5 ' -deoksi-N4- [ (3,3-dimetyylibutoksi) karbonyyli] -5-fluorisytidiini, 5 ' -deoksi-N4- [ (2-etyylibutoksi) karbonyyli] -5-fluo-risytidiini, 5 N4-[(sykloheksyylimetoksi)karbonyyli]-5'-deoksi-5- fluorisytidiini, 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- [ (2-fenyylietoksi) karbo-nyyli]syt idi ini, 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4- (pro-10 poksikarbonyyli)sytidiini, 2',3'-di-O-asetyyli-N4- (butoksikarbonyyli)-5 ' -deoksi-5-fluorisytidiini, 2 ' , 3 ' -di-O-bentsoyyli-N4- (butoksikarbonyyli) -5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 15 21,31-di-0-asetyyli-51-deoksi-5-fluori-N4- (pen- tyylioksikarbonyyli)sytidiini, 2',31-di-0-asetyyli-51-deoksi-5-fluori-N4-(iso- pentyylioksikarbonyyli)sytidiini, 21,3'-di-0-asetyyli-51-deoksi-5-fluori-N4-(heksyy- 20 lioksikarbonyyli)sytidiini, 2',3'-di-O-asetyyli-5'-deoksi-N4-[(2-etyylibutyy- li) oksikarbonyyli]-5-fluorisytidiini, • "’· 2 ' , 3 ' -di-O-asetyyli-N4- [ (sykloheksyylimetoksi) - karbonyyli]-5 '-deoksi-5-fluorisytidiini, : : 25 2',3'-di-O-asetyyli-51-deoksi-5-fluori-N4- [ (2- ·' fenyylietoksi)karbonyyli] sytidiini, • , sekä niiden hydraatit tai solvaatit, ja vastaavat.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia N4-(substi-;··, tuoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-yhdisteitä edellä mainituis- 30 ta ovat: • · * 5 ' -deoksi-5-fluori-N' - (propoksikarbonyyli) syti- • ’·· diini, .*t : 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- (isopentyylioksikarbonyyli) - sytidiini, ... 35 5'-deoksi-5-fluori-N4-(heksyylioksikarbonyyli) syti- » » diini, 5 112365 5 ' -deoksi-N4- [ (2-etyylibutyyli) oksikarbonyyli] -5-fluorisytidiini, 5 1 -deoksi-5-fluori-N4- (neopentyylioksikarbonyyli) -sytidiini, 5 5 1-deoksi-N4- [ (3,3-dimetyylibutyylioksi)karbo- nyyli]-5-fluorisytidiini, 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- [ (2-fenyylietoksi) karbo-nyyli]sytidiini, N4-[(sykloheksyylimetoksi)karbonyyli]-5'-deoksi-5-10 fluorisytidiini, erityisesti N4-(butoksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5 1 -deoksi-5-f luori-N4- (pentyylioksikarbonyyli) sytidiini, sekä niiden hydraatit tai solvaatit, ja vastaavat.
15 Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät ylei sen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 2' , 3 ' -di-O-asyloinnilla tai 5'-deoksi-5-fluorisytidiinin sily-loinnilla [J. Med. Chem. 22 (1979) 1330], kuten US- patenttijulkaisussa nro 4 966 891 ja vastaavassa julkaisus-20 sa EP-A 0 361 704 on kuvattu, tai suoralla 5-fluori- sytosiinin kytkennällä 1,2,3-tri-0-asetyyli-5-deoksiribo-.· furanoosin kanssa samanlaisella menetelmällä kuin kirjalli- '1 suudessa on kuvattu [Synthesis (1981) 748] .
: Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän ylei- • 25 sen kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio edellä esitetyn yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suo-j;·. rittaa liuottimessa, kuten pyridiinissä, dioksaanissa, tet- rahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, dikloo-.. . rimetaanissa ja vastaavissa happoakseptorin, kuten trietyy- 30 liamiinin, pyridiinin, pikoliinin, 4-(N, N-dimetyyliami- ·;* no)pyridiinin, lutidiinin ja vastaavien läsnä ollessa. Re- j aktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0 - 30 °C.
Suojaradikaali voidaan tarpeen mukaan poistaa reak- _ ' . tion jälkeen alan ammattilaisten sinänsä tuntemilla mene- • » 35 telmiilä (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wi- ley & Sons, New York, Can. J. Chem. 49 (1971) 493 ja US- 6 112365 patenttijulkaisu 4 966 891) esimerkiksi emäs- tai happohyd-rolyysillä.
Edellä esitetyn yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla ei-solvaatti- samoin kuin solvaattimuodos-5 sa käsittäen myös hydraattimuodot. Hydraukseen voidaan vaikuttaa valmistusprosessin aikana tai se voi tapahtua asteittain alunperin vedettömän tuotteen hygroskooppisten ominaisuuksien tuloksena. Solvaatteja farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten etanolin, kanssa voidaan 10 saada esimerkiksi kiteytymisen aikana.
Yleisellä kaavalla (I) esitetyt N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR johdannaiset samoin kuin yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hydraatit tai solvaatit, jotka on valmistettu esillä olevan keksinnön mukaisella me-15 netelmällä, omaavat aktiivisuutta ihmisen paksusuolen syöpää CXF280 ja mahasyövän CXF97 ksenografteja, hiiren paksusuolen 26 karsinoomaa, hiiren Lewis keuhkokarsinoomaa ja vastaavia kasvaimia vastaan hiirissä useilla eri annoksilla sekä oraalisesti että parenteraalisesti annettuina ja ne 20 ovat hyödyllisiä kasvainten vastaisina aineina. Ne konvertoituvat tehokkaasti 5'-DFCR:ksi asyyliamidaasi-isoent-syymillä, 5'-DFUR:ksi sytidiinideaminaasilla ja sitten ak-’ : tiiviseksi metaboliitiksi 5-FU pyrimidiininukleosidifosfo- : : rylaasilla.
* ;*: 2 5 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä F valmistettuja N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR- yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai ei-oraalisesti ihmisille useilla tavanomaisilla antomenetelmillä. Esillä ,, , olevia kaavan I N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR- 3 0 yhdisteitä käytetään yksin tai formuloituina sopivan far-**;* maseuttisen kantajamateriaalin kanssa. Tämä kantajamateri- I ·,. aali voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen inertti kantaja- materiaali, joka soveltuu enteraalista, perkutaanista tai » » · ' , parenteraalista antoa varten, kuten vesi, gelatiini, arabi- 35 kumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, » > ’···' kasvisöljyt, polyalkyleeniglykolit tai petroligelatiini.
7 112365
Farmaseuttinen koostumus voidaan tehdä kiinteässä muodossa (esimerkiksi tabletit, lääkerakeet, enterisesti päällystetyt tabletit, rakeet, enterisesti päällystetyt rakeet, peräpuikot, kapselit tai enteriset kapselit), puolikiinteässä 5 muodossa (esimerkiksi salvat) tai nestemuodossa (esimerkiksi liuokset, suspensiot tai emulsiot). Farmaseuttinen koostumus voi olla steriloitu ja/tai se voi sisältää vielä lisäaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, hyy-dytys- tai emulgointiaineita, makua parantavia aineita, 10 suoloja osmoottisen paineen vaihtelua varten tai aineita, jotka toimivat puskureina. Farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja N4- (substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-yh-15 disteitä voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman erilaisen N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-yhdisteen seoksina ja N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-yhdis-teiden määrä on noin 0,1 - 99,5 %, edullisesti 0,5 - 95 %. perustuen farmaseuttisen koostumuksen painoon.
20 Esillä olevan keksinnön mukaistella menetelmällä valmistettujen N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-/ yhdisteiden herkkyys asyyliamidaasille ja niiden farmakoki- ί neettiset profiilit apinassa esitetään seuraavassa: ; 1. Herkkyys ihmisen ja apinan asyyliamidaaseille I 25 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä * » * :* ·, valmistettuja N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR- yhdisteitä inkuboitiin apinan ja ihmisen maksan raakauut- » · teillä, kun läsnä oli sytidiinideaminaasi-inhibiittoria, . tetrahydrouridiinia (0,4 mM) 37 °C:ssa 60 minuuttia. Tämän * * # 30 jälkeen 5' -DFCR-tuote erotettiin HPLC.-lla ja entsyymin • · '··' herkkyys laskettiin tuotteen määrästä. Kuten taulukosta 1 I’·,, nähdään, olivat esillä olevan keksinnön antamat yhdisteet erittäin herkkiä ihmisen maksan asyyliamidaasille, joka ’ , tarkoittaa sitä, että ne biotransformoituvat tehokkaasti 35 51-DFCR:ksi ihmisessä.
> » 8 112365
Taulukko 1
Herkkyys apinan ja ihmisen asyyliamidaasiin maksassa
Asyyliamidaas iakt i ivi suus (nmol/mg proteiinia/tunti) 5 Yhdiste (esimerkki nro) Apinan maksa Ihmisen maksa 11 20 71 12 29 190 13 47 220 10 14 32 74 15 23 210 16 33 210 17 22 160 20 19 320 15 21 26 82 22 43 110 24 18 64 25 <13 160 26 20 560 20 27 59 110 28 25 52 29 22 50 · /· 2. Farmakokineettiset profiilit apinoissa : 25 Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä ·' valmistettuja yhdisteitä annettiin oraalisesti ryhmille, joissa oli 2-5 synomolgista apinaa (3-4 kg) . Useita » kertoja annon jälkeen plasmaa otettiin ja siitä määritet-tiin vahingoittumattomien molekyylien ja niiden aktiivisen I » 30 metaboliitin 5'-DFUR:n pitoisuudet veressä.
Metaboliitit plasmassa erotettiin HPLC:lla ja nii- • '·· den pitoisuudet laskettiin. Kuten taulukosta 2 voidaan näh- dä, saatiin esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä _ | . valmistetuilla yhdisteillä aktiivisen metaboliitin 5'- » · 35 DFUR:lle korkeat Cmax- ja AUC-tasot plasmassa. Nämä tulokset *“* osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaisella mene- 9 112365 telmällä saatuja yhdisteitä voidaan hyödyntää tehokkaasti hoidettaessa erilaisia kasvaimia ihmisissä.
Taulukko 2 5 Farmakokineettiset profiilit apinoissa.
Plasma 51-DFUR
Yhdiste
(esimerkki nro) Cmax AUC
(Mg/ml) (Mg.h/ml) 10 10 1,44 2,03 11 1,57 2,06 12 2,10 2,90 13 1,50 1,96 14 1,80 2,40 15 15 2,60 2,89 16 1,40 2,52 17 1,65 2,66 28 1,00 1,40 29 2,00 2,09 20
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä ' .* valmistettujen yhdisteiden kasvainten vastaiset aktiivisuu det on esitetty seuraavassa: ·_ ·’ 3. Kasvainten vastainen testaus ihmisen paksusuolen : : 25 syövän ksenograftia CXF280 vastaan CXF280-kasvain (noin 2 x 2 mm pala) implantoitiin subkutaanisesti BALB/c nu/nu -hiiriin (21 - 22 g) päivänä 0. Kun kasvaimen tilavuus oli noin 100 mm3 päivänä noin 14, .. - annettiin esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä * * · 30 valmistettuja yhdisteitä oraalisesti päivittäin 3 viikon *;* ajan. Päivä viimeisen hoitopäivän jälkeen kasvaimen tila- • vuus laskettiin.
• · • · 10 112365
Taulukko 3
Fluorattujen pyrimidiinien kasvainten vastaiset vaikutukset BALB/c nu/nu -hiiriin, joissa on CXF280 ihmisen paksusuolen syöpäkasvain 5 Yhdiste Annos x 21 % kasvun Ulosteen (esimerkki nro) (mmol/kg/päivä) inhibitio tarkkailu*
Eksp. 1
Vehikkeli - N
12 0,13 68 10 0,3 69 0,67 86 1,0 86
1.5 96 N
13 0,13 59 15 0,3 66 0,67 79 1,0 91
1.5 94 N
24 0,13 37 20 0,3 64 0,67 75 : 1,0 83 • »
·; j 1,5 89 N
Referenssi- * * * * 2 5 yhdiste
··: : 5-FU 0,089 28 N
i 0,13 59 N
V ; 0,2 79 L
30 Yhdiste Annos x 21 % kasvun Ulosteen ’.wt (esimerkki nro) (mmol/kg/päivä) inhibitio tarkkailu*
Eksp. 2
; ’·· Vehikkeli - N
:'j 10 0,13 39 35 0,3 56 0,67 75 1,5 86 11 112365
2.25 93 N
11 0,13 46 0,3 72 0,67 84 5 1,5 95
2.25 100 N
14 0,13 68 0,3 68 0,67 85
10 1,5 94 N
2.25 100 N
27 0,13 26 0,3 72 0,067 84
15 1,5 94 N
2.25 103 N
Referenssi -yhdiste
5-FU 0,089 NE N
20 0,13 20 N
0,2 58 L
: : NE: ei tehokas ·; ·* *: ulosteen tarkastelu (N: normaali ulosteet, L: löysät . ulosteet)
• I
25 ;»V Edellä esitetyssä taulukossa 3 annettu kasvaimen kasvun prosentuaalinen inhibointi laskettiin kaavasta: ' % inhibitio = {1-(T-V0) / (C-V0) } x 100 ·' *’ 30 V0 = kasvaimen tilavuus ennen hoidon aloittamista, T = kas- i » « vainten tilavuus hoidetusta ryhmästä, C = kasvaimen tila-t vuus kontrolliryhmästä.
.*··, Kuten taulukosta 3 voidaan nähdä, annettiin esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yh- I » t i t 35 disteitä aiheuttamatta suolitoksisuutta ja nämä yhdisteet *...· olivat paljon tehokkaampia kuin 5-FU.
12 112365 4. Kasvainten vastainen ja antikakeksia-aktiivisuus hiiren paksusuolen 26 karsinoomaa vastaan
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun, edustavan yhdisteen (esimerkki 13) kasvaimen 5 vastainen aktiivisuus mitattiin seuraavasti. Hiiriin (CDFi) inokuloitiin subkutaanisesti paksusuolen 26 karsinoomaa (106 solua) päivänä 0. Yhdistettä annettiin päivittäin 7 kertaa päivästä 21 lähtien, kun eläimet tulivat näivettyneiksi. Päivä viimeisen hoidon jälkeen kasvaimen painonnou-10 su, ruumiin painonnousu, rasvakudoksen paino, glukoosin ja akuutin vaiheen reaktantin IAP (immunosuppressiivinen hapan proteiini) pitoisuudet seerumissa mitattiin. Kuten taulukosta 4 nähdään, olivat vehikkelillä hoidetut hiiret epänormaaleja näivetysparametrien, kuten rasvakudoksen painon, 15 glukoosin ja IAP-tasojen suhteen, kun taas hoito esimerkin 13 mukaisella yhdisteellä tukahdutti kasvaimen kasvun ja paransi näivettymistä.
Taulukko 4 20 Kasvaimen kakheksian parannus fluoratuilla pyrimidiineillä hiirissä, joilla on paksusuolen 26 adenokarsinooma *. Yhdis- Annos.7 Kasvai- Ruumiin Rasva- Seerumin Seeru- ’·"· te (mmol/kg) men 0w Aw kudok- glukoosi min
: _ (esim. (Mg/ml) (g) (g) paino (mg/dl) IAP
: 25 nro) (mg) ;*· *; Vehikkeli 1,65 -1,5 11 91 1167 13 0,125 1,24 1,6* 22* 118* 1195 * * * 0,25 0,91* 3,4* 42* 120* 1020 ;v> 0,5 0,79* 4,2* 63* 147* 805* 30 1 0,006 5,6* 85* 127* 795* ;* * P < 0,05 versus vehikkeliryhmän vastaava arvo » » I · · : ’ : Edullisten esillä olevan keksinnön mukaisella mene- I i t t(i’>; telmällä valmistettujen yhdisteiden (esimerkit 13, 14 ja ... 35 17) toksisuus (LD50) tutkittiin antamalla niitä hiirille
* I
• I
13 112365 oraalisesti 21 päivää. Näistä kokeista saadut LD5o-arvot olivat suurempia kuin 500 mg/ kg/päivä.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-DFCR-5 yhdisteiden päiväannos potilaalle voi vaihdella riippuen potilaan painosta ja lääkittävästä tilasta, mutta tavallisesti se on välillä 0,5 - 500 mg painokiloa kohden, edullisesti noin 2 - 200 mg. On huomattava, että esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen ak-10 tiivisuuden voidaan odottaa olevan 3-5 kertaa korkeamman US-patenttijulkaisussa 4 966 891 kuvattuihin yhdisteisiin verrattuna, kun otetaan huomioon 5' -DFUR-yhdisteen Cmax ja AUC tiedot liittyen esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden oraaliseen antoon 15 apinoissa. Samasta syystä esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden voidaan olettaa osoittavan riittävää aktiivisuutta 3 -5 kertaa pienemmillä annoksilla edellä mainitun US-patenttijulkaisun yhdisteisiin verrattuna. Esillä oleva keksinnön mukaisella menetel-20 mällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi kasvainten hoitamiseksi *..· suurella turvallisuusmarginaalilla.
t *·"· Seuraavien esimerkkien tarkoitus on kuvata esillä olevaa keksintöä yksityiskohtaisemmin rajoittamatta kuiten-i 2 5 kaan esillä olevan keksinnön piiriä mitenkään.
Viite-esimerkki 2 ', 3 ' -di-O-asetyyli-5 ' -deoksi-5-fluorisytidiinin valmistus (a) Lähtöaineen valmistus 5'-deoksi-5-fluorisyti- * · 3 0 diinistä • · 5' -deoksi-5-fluorisytidiiniä (50 mg) liuotettiin i t j '· kuivaan pyridiiniin (1,3 ml). Liuokseen lisättiin asetan- : ' : hydridiä (39 ml) samalla sekoittaen 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun liuotin oli »III -* ... 35 poistettu alipaineessa, jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja ’* jääkylmän veden kesken. Etyyliasetaattikerros kuivattiin 14 112365 magnesiumsulfaatilla ja se konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (eluenttina dikloorimetaani/metanoli 9:1), jota seurasi uu-delleenkiteytys isopropanolista, ja näin saatiin 37 mg 5 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä: s.p.
191,5 - 193 °C, FAB-MS m/z 330 (MH+) .
(b) Lähtöaineen valmistus 5-fluorisytosiinista ja l,2,3-tri-0-asetyyli-5-deoksi-lS-D-ribofuranoosista
Liuosta, jossa oli natriumjodidia (3,6 g) ja kloo-10 ritrimetyylisilaania (794 ml) kuivassa asetonitriilissä (15 ml) , sekoitettiin molekyyliseulojen 4A (200 mg) kanssa 0 °C:ssa 5 minuuttia (väritön natriumkloridi saostui sekoittamisen aikana). Seokseen lisättiin 1,2,3-tri-0-asetyyli-5-deoksi-S-D-ribofuranoosia (2,0 g) ja seosta sekoitettiin 0 15 °C:ssa 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 0 °C:ssa liuosta, jossa oli trimetyylisilyloitua 5-fluorisytosiinia, joka oli juuri valmistettu 5-fluorisytosiinista (1,12 g), kuivassa asetonitriilissä (5 ml), ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia huoneenlämmössä. Seos suodatettiin, suodos 20 konsentroitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaa-nin ja kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuok-•, .· sen kesken. Vesikerrosta uutettiin CH2Cl2/MeOH (15:1) "> "· liuoksella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ve- ; ; dettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipainees- ; *; 25 sa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografises- ·' '> ti käyttäen CH2Cl2/MeOH (15:1) -liuosta eluenttina ja tämän » t ·, jälkeen suoritettiin uudelleenkiteytys isopropanolista, • · jolloin saatiin 1,24 g 2',3'-di-O-asetyyli-5'-deoksi-5- , fluorisytidiiniä.
► » * · 30 Esimerkki 1 < * * · * * 2 ', 3 1 -di-O-asetyyli-51 -deoksi-5-fluori-N4- (propok- j sikarbonyyli) sytidiinin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2',31-di-O-asetyyli-51-deoksi- 5-fluorisytidiini (2 g) CH2Cl2:ssa (15 ml) ja pyridiinissä ,,, 35 (983 ml) , lisättiin tipoittain n-propyyliklooriformaattia • » (957 ml) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa.
15 112365
Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämmössä, se haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös jaettiin eetterin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, 5 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin.
Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 2',3'-di-0-asetyyli-5' -deoksi-5-fluori-N4- (propoksikarbonyyli) sytidii-niä (2,5 g): EI-MS m/z 415 (M+) ; 1H-NMR (d5-DMSO) δ 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,63 (2H, 10 seks, J = 7,3 Hz), 4,06 - 4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,47 (1H, d.d., J = 4,6 & 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,31 (1H, br.s), 10,63 (1H, br.s).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella menetelmällä esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa (R1 ja R2 15 ovat samoja yleisessä kaavassa (I) esitettyjen kanssa). Esimerkin 9 mukainen yhdiste valmistettiin tunnetusta 21,31-di-O-bentsoyyli-51-deoksi-5-fluorisytidiinistä (US- patenttijulkaisu 4 966 891) samanlaisella tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu.
» · li* * * * • » t « > 16 112365 ^ ^ ^ ^ χ s s a CO S s 2 2 2 ~ ^ ~ w 'N „ _4.
ffl \ o <* 00 2 < e oo 2 S 3
IxJ w tl* >«t ^* “ -C 2J - - es co
g IJ v—» V—» Ό V V V
. K>ON k Ό N cocas'# v Li v v ^ v · X v rv ,. . Jg ».VO H rl χ v ja ^v KEKO X E X Φ 53 ' SD ^ " in r. v m m oo vo *o oo vo oo rt o w m X · wvw^v w ' w —·‘ _T w
rl μ X X «* K K C
VO v w .Q H H ^ H O CN ti rl vo·—» -_vl0 (f) x 00 '— rl >— Il 00 '— rl '— Il 00 N »Ifl Ό ·
v CO s sk sk sjC'-s M
rl w ti X rl H «ei £ν Γ5 H W ΙΟ b rl Μ ^"Λ
κ,Η ΰ II <J —- in II — O' '—K
^ c>. in >__ v v c. v v ra ·. v tv v “Co » » » s η »
^.Q rv Η O ΙΠ Ό · rH O li) Ό · —-VO X X v^ X
N » .<# N "- M N v i! ij (Ι)-λΗ 53 (vj .—. co X λ »A X v ti v «. .Q X II w co O w +J V —V —V X rv rv Jr! -00
00 v . 00 00 N v N rl v O'NvNrl v O' b> £v VO vOO
^ -~v μ v X -—> X w X v X rv X w X V o invo cv tn λ v cv w ri vo ra__<-ι vo «. «» » - rv oo n o v oo 00 o v- o1 (N v o
IlvvN II v v v 00 II v v v CO II b5 — rl
rv XXX VO X VO SCO vDXvOvCO _ > *· JS
(V] 1-3 oo rl l"0 00 LO VO l-J 00 in VO Ό K —~· ν X v
Wwoo il w il v li — li v (N ra +J — H V V vo vO vw 00 ra (0 +JlOrl»f PbjCvI-jrv.-l -4-> Ό Cv Ό -- r! Ovvv.
J_) Ori ON ON rl X X Il V V V II ~ v V V vX V V V V vX v vin 00 Π Λ rl X es in ra X Ό es p — XT3CS-P — X vww <0 co 1-3 . 00 vo ra 00 vo ra vo ri to v frt v,/ vv (j V K K K · w K K K K · 'W' VO i—l ΓΠ M -- »Λ X — X ti μ X rv X ti μ v O rl 00 rl "> m n g bt) co 00 ra ri λ rv oo ra ri λ o — v v vw tj
m o v X w w (0 Mv- w (0 OVNCSinvO O
P ννννΧ V V-(-)V V V-r-JV vX X H
•H O X X X rl O vo X rl X O VO X rl X O vvl|(S u +J CNOOrlW OOOOrlCOrl OO 00 rl 00 rl OQ-p ' „
JJ M s.^ v^ ν' M <h W K K W' ·· K W» S K ** S g g O CO
So — O —ri invo -h invo —vo S3 rlCTlCSrlVO rl VO CO rl VO CO rl „ ''_>· y -h win ri x v wvOviics wvOviics 'r· n x x ό r-.
• ' k v o —V V—. V rv V rs V rl CO · N —
« w ΐοη^ιιηΗ lO SN Ebeo oEesEbjeo «OOv-w-ox JJ
·:·: o . ,·. -μ -μ -h 2 2
/Y s s S S
: p p p $ o Φ φ Φ S ω : : (m ra ra ra w 2
• · X (0 R) Π3 <0 Q
» # Ή o •μ -h h Ό a * S £ ä p & e pc x ® - s ® ® S* .5 ? ? f 8 p k e e e -h o i'·" -μ - .·*. λ;
·...· I X Z
•μ μ S
ω α) _ in s ·;··; UGCS 00 ^ ^ z 17 Ί12365
κ a S I
CO 2 2 2 2 2 ^ w --- w rn \ m O CO “ < 6 in £ ^ £
N
v ώνΟΝ -O X - - a ooohss ^ -- c- -a w
m II rH v V - rH 7* - P 09 G ‘C· o H
[s wVO H (S ^ w £C N * ffic *0 ^ II M
..Ο η II CO S -Ί1 - CM A
rH - m -- -m —- a a w -00 inn h cm -T* n ^ co h id in a - m - ro -μ -ii in G G w - m m -wt->—. cm in--a Λο„ιη · . m - · o vo M1 -— in 9 h -^ - η μ -- μ d μ - n οο cn - n w rH CD a - A ΪΧΛ - A (Miin-09 -Ρω ‘ '‘ f-ι .—v ., m '—' - - in -' s in n ' - a oi -.-—no - —— - n a - - n m t> to - - Nri - ^-. i a — a a a n a -- n » · — «h - a —- ή N 09 CM ί—I σι 0- CM —ιΗ N- - m P ^ O' Ή a— H 09 rH — CM 0-w09 —' a P^-9HXI a - · co in - -CO - - - ί—I P - — d -Ή - 09 m Tf m -h HHCMinooH 09 - · - P- - to n m - —
-o m m »«σι -m -ap'd a - a - IDE [-.--11 - <—10- - II in - ID CM Λ · - H c a II
CM — -O rH in 00 -O — O^~>— 09 rH - - ii *on ^ ί—ί -- n rH n - n n -'—- n a
- . N HH - N 7* a - a t" m N rH
cm r> — p -a - — -a - η σι cm a m n cm - a ή GAP --- - -(DP — - —· r-1 09 - II in P —' .-J v Ö (0 OBJ -CM'— - o - - a
(rt p ----. E N ---. Ό CM τί Ή P n M1 - - TO
p aaa^p aaa^p -con a m m rH a^-^'-'d a co — — to a co τ* - — a d — <o p- ώ -Γ-, - CM - 7-)-09 m n co co co n« (0 v-« H M1 H a t-' ID P— pH a - - * ’ ^ , * 2 Λ J2 m to moHcoH o ι-l co ι-t a-— --¾ a p ^ id co j?
m c- - - - -w OH -- - — mooG-'dA in 09 A --- rJ
m co rH -Mi in 10 O cm in 10 09·^ n cn --- in C-- V
c „ OM-n 09 - - A - - - - to h 0 - -- n co rH -- n 09 rH t> a a a 0 00 a - « - u Γ, - O rH 09 1—1 rH in CM ^ — ^p .. g en n n ra .. -o cd g n co ·· ------- ·· -w n n n g 0 — a — — cm m ή a a , *. ι·η wa a co d ~ wa a a d ^ -h noco - -ncodn JC Ci iOw-/«dX eo w w — da « C0M> ninco «d g 10 d jj •: : 0 d
• -Η -H P -H
·. : ,· rH Η H I '“I
>7 >1 £ O
:.: : s p -p -h o ... ο) (D a) c1 h w ; : (.j co co co ω S s • o' to (0 (0 A >7 Ω • » 0 *.‘ * d I I ·Η Ή •H X I rl r* 11 ... HP Q) 2 >7 >1 , :.. >,h ag >7 >« ^ :** ^7^1 ο ·η ·η p p ^ ... P>7 rlrlrl 0) 3 ζ
:: d)p ji>7>7 c a tJ
:· -u AS %%& « c g . h
X
'·* 1 ^ O' . -HP £ * co a) _ δ ·:··: w G m o- co σι z 18 112365
Esimerkki 10 5'-deoksi-5-fluori-N -(propoksikarbonyyli)sytidii- nin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deok-5 si-5-fluori-N4- (propoksikarbonyyli) sytidiiniä (2,5 g) CH2Cl2:ssa (17 ml), lisättiin tipoittain 1 N NaOH:a (17 ml) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 1 tunti 0 °C:ssa, siihen lisättiin MeOH:a (0,9 ml). Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 6 10 lisäämällä konsentroitua HCl:a ja se jaettiin. Vesikerrosta uutettiin sekaliuottimella, jossa oli CH2C12/ MeOH:a (95:5), perättäin (40 ml x 10). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyy-15 liasetaatista, jolloin saatiin 5'-deoksi-5-fluori-N4-(propoksikarbonyyli)sytidiiniä värittöminä kiteinä (1,6 g, saanto 79,8 %) : s.p. 125 - 126,5 °C; EI-MS m/z 331 (M+) .
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella menetelmällä esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa (R1 ja R2 20 ovat samoja yleisessä kaavassa (I) esitettyjen kanssa).
Esi- R1 R2 S.p. (°C) Uudelleen- FAB-MS
; .merkki kiteytys- m/z : liuotin * < · J-V 25 11 n-butyyli H 119 - 120 AcOEt 346 (MH+) 12 n-pentyyli H 110 - 121 AcOEt EI 359 (M+) • » · ’·’ * 13 n-heksyyli H 114 - 116 AcOEt EI 373 (M+) 14 isopentyyli H 119 - 120 AcOEt 360 (MH+) • 15 2-etyylibu- H amorfinen* - 374 (MH+) 30 tyyli 16 syklohek- H 126 - 127 AcOEt 386 (MH+) .*··. syyl ime tyyli "*t 17 fenetyyli H 144 - 145 AcOEt-MeOH 394 (MH+) ”* : 18 allyyli H 118,5 - 120 AcOEt 330 (MH+) 35 19 112365 * 1H-NMR (de-DMSO) (esimerkki 15): δ 0,87 (6H, t, J = 7
Hz), 1,25 - 1,45 (7H, m), 1,53 (1H, m), 3,68 (1H, q., J = 6
Hz), 3,89 (1H, br.t, J = 6 Hz) , 4,02 (2H, d, J = 6 Hz) , 4,10 (1H, m) , 5,05 (1H, d, J = 6 Hz) , 5,4 (1H, d, J = 6 5 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, br.s), 10,55 & 11,60 (kok. 1H, br.s kumpikin).
Esimerkki 19 N4-(sykloheksyylioksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluo-risytidiinin valmistus 10 51-deoksi-5-fluorisytidiiniä (2,5 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (20 ml) . Seokseen lisättiin tipoittain trimetyylisilyylikloridia (3,4 ml) 0 °C:ssa ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisättiin yhdellä kertaa sykloheksyyliklooriformaattia (2,0 15 ml) 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämmössä, pyridiini haihdutettiin alipaineessa. Sitten jäännös jaettiin kyllästetyn vesipitoisen NaHC03:n ja eetterin kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroi-20 tiin alipaineessa. Tähän jäännökseen lisättiin sitruunahap-poa (2,0 g) ja metanolia (50 ml). Seosta sekoitettiin huo-neenlämmössä yön yli. Sen jälkeen kun liuotin oli poistettu ; alipaineessa, jäännös liuotettiin CH2Cl2/MeOH (95:5) : .·. liuokseen ja neutraloitiin vesipitoisella natriumhydroksi- 25 dilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium- * · sulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdis- • i a tettiin silikageelikromatografisesti käyttämällä CH2Cl2/MeOH (20:1) -liuosta eluenttina ja tämän jälkeen • ·* suoritettiin uudelleenkiteytys etyyliasetaatista, jolloin 30 saatiin N4- (sykloheksyylioksikarbonyyli)-5' -deoksi-5-fluo-risytidiiniä (3,47 g, saanto 92 %) : s.p. 134 - 136 °C, FAB-.···. MS m/z 372 (MH+) .
• t Seuraavat yhdisteet saatiin analogisella menetel mällä esimerkissä 19 kuvatun menetelmän kanssa (R1 ja R2 35 ovat samoja yleisessä kaavassa (I) esitettyjen kanssa).
20 112365
Esi- R1 R2 S.p. (°C) Uudelleen- FAB-MS
merkki kiteytys- m/z liuotin 20 2-syklohek- H 128 - 129,5 AcOEt 400 (MH+) 5 syylietyyli 21 3-syklohek- H amorfinen1 - 414 (MH+) syylipropyyli 22 3- fenyyli- H 120 - 121 AcOEt 408 (MH+) propyyli 10 23 2-metoksi- H amorfinen2 - 348 (MH+) etyyli 24 isobutyyli H 132 - 134 AcOEt 346 (MH+) 25 2- propyyli- H 116 - 118 AcOEt 402 (MH+) etyyli 15 26 2-etyyli- H amorfinen3 - 402 (MH+) heksyyli 27 n-heptyyli H 115,5-117,5 AcOEt 388 (MH+) 1H-NMR (d6-DMSO) (esimerkki 21): δ 0,78 - 0,93 20 (2H, m), 1,15 - 1,27 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz) , : 1,59 - 1,75 (7H, m), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz) , 3,89 (1H, • · br.t, J = 6 Hz) , 4,01 - 4,14 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 6 : Hz), 5,40 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 2 Hz) , 8,00 ; (1H, br.s) , 10,03 & 10,53 (kok. 1H, br.s kumpikin) .
i v’ 25 2 1H-NMR (dg-DMSO) (esimerkki 23): δ 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,56 (2H, br.t), 3,69 (1H, t, V ’ J = 6 Hz), 3,89 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,22 (2H, br.t), 2 5,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, br.s), 5,67 (1H, d, J = 3 : Hz), 8,06 (1H, br.s), 10,65 (1H, br.s).
30 3 1H-NMR (de-DMSO) (esimerkki 26): δ 0,85 - 0,88 3 (6H, m), 1,27 - 1,38 (UH, m), 1,57 (1H, br.d, J = 6 Hz) , 3,68 (1H, q, J = 6 Hz) , 3,89 - 4,02 (4H, m), 5,05 (1H, "1t br.s), 5,41 (1H, br.s), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,06 (1H, br.s), 10,52 (1H, br.s).
21 112365
Esimerkki 28 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- (neopentyylioksikarbonyyli) - sytidiinin valmistus 51-deoksi-2',3'-di-0-asetyyli-5-fluorisytidiiniä 5 (1,5 g) ja kuivaa pyridiiniä (0,74 ml) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (15 ml). Tähän seokseen lisättiin ti-poittain neopentyyliklooriformaatin tolueeniliuosta (3 ekv.) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Sen jälkeen kun liuotin oli poistettu alipaineessa, 10 jäännös jaettiin eetterin ja kyllästetyn natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin raakaa 21,3'-di-O-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4- (neopen-15 tyylioksikarbonyyli)sytidiiniä vaaleankeltaisena öljynä. Tämä raakatuote liuotettiin etanoliin (15 ml) ja jäähdytettiin jäähauteella. Sitten tähän seokseen lisättiin tipoit-tain 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja lämpötila pidettiin alle 15 °C:ssa. Sen jälkeen kun lisäys oli tehty, re-20 aktioseos neutraloitiin konsentroidulla suolahapolla 0 i °C:ssa. Liuos konsentroitiin alipaineessa ja konsentraatti *;·· jaettiin veden ja CH2Cl2/MeOH (95:5) -liuoksen kesken. Ve- . >*. sikerros takaisinuutettiin CH2Cl2/MeOH (95:5) -liuoksella : kymmenen kertaa (kukin 2 0 ml) . Kaikki orgaaniset kerrokset ;·(·[ 25 yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silika-' geelipylväskromatografisesti käyttäen CH2Cl2/MeOH (20:1) -liuosta eluenttina ja näin saatiin 51-deoksi-5-fluori-N4-: (neopentyylioksikarbonyyli)sytidiiniä (1,37 g, saanto 84 %) 30 amorfisena jauheena: FAB-MS m/z 360 (MH+) ; 1H-NMR (d6-DMS0) : δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,68 (1H, g, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, br.s), 3,87 -3,92 (1H, m), 4,04 - 4,09 » » ’:'t ) 1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, br.d, J = 5,3 : Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 ja 3,6 Hz), 8,04 (1H, br.s), 35 10,53 (»1H, br.s).
22 112365
Esimerkki 29 5 1 -deoksi-N4- [ (3,3-dimetyylibutoksi)karbonyyli] -5-fluorisytidiini 5 1 -deoksi-N4- [ (3,3-dimetyylibutoksi) karbonyyli] -5-5 fluorisytidiiniä saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 28 on kuvattu sillä erotuksella, että asylointlaineena käytettiin 3,3-dimetyylibutyyliklooriformaattia, ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä amorfisena jauheena (saanto 71 %) ; FAB-MS m/z 374 (MH+) ; Hi-NMR (d6-DMSO) δ 0,93 (9H, 10 s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,84 - 3,93 (1H, m), 4,03 -4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, br, d, J = 5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 ja 4,0 Hz), 8,00 (1H, br.s), 10,53 («1H, br.s).
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat farmaseuttisia valmis teita, jotka sisältävät esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä.
Esimerkki A
Seuraavia ainesosia sisältävät gelatiinikapselit 20 valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla: • I i :*'· N4-(butoksikarbonyyli)-5 1 -deoksi- 100 mg : 5-fluorisytidiini j Maissitärkkelys 2 0 mg IV, 25 Titaanidioksidi 385 mg t*;* Magnesiumstearaatti 5 mg • · »
Filmi 20 mg ,, . PEG 6000 3 mg * · · ·_ *’ Talkki 10 mg '••>‘30 543 mg » * ·
Esimerkki B
• | ’ ( Seuraavia ainesosia sisältävät tabletit valmistet- ’ ‘ tiin sinänsä tunnetulla tavalla: * t 23 112365 N4-(butoksikarbonyyli)-5'-deoksi- 100 mg 5-fluorisytidiini
Laktoosi 25 mg
Maissitärkkelys 20,2 mg 5 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4 mg
Magnesiumstearaatti 0,8 mg
Filmi 10 mg PEG 6000 1,5 mg
Talkki 4,5 mg 10 166 mg
Esimerkki C
Kuivat parenteraaliset annosmuodot valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla: 15 (1) Kaiken kaikkiaan 5 g N4-(butoksikarbonyyli)-5'- deoksi-5-fluorisytidiini liuotettiin 75 millilitraan tislattua vettä, liuos kävi bakteriologisen suodatuksen läpi ja sitten se jaettiin aseptisesti 10 steriiliin putkeen. Sitten liuos pakastekuivattiin ja näin saatiin saantona 500 20 mg steriiliä kuivaa kiinteää ainesta per putki.
(2) 500 mg puhdasta N4-(butoksikarbonyyli)-5'- ·: ; deoksi-5-fluorisytidiiniä per putki tai ampulli sinetöitiin ... säiliössä ja lämpösteriloitiin.
: Yllä kuvattuihin kuiviin annosmuotoihin lisättiin
t 1 I
;v, 25 ennen käyttöä sopivaa steriiliä vesiliuosta, kuten vettä
* I
’·. i injektiota tai isotonista natriumkloridia tai 5 % dekst- * roosia parenteraalista antoa varten.
* »
I I
t
* I
t i s
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 5 O yK ^R1 m' O' N<V
10. I h3c /°\j (i)
15 R20 OR2 jossa R1 on n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, n-heksyyli, 2-etyylibutyyli, fenyylietyyli tai sykioheksyylimetyyli ja 2 0 R2 on vetyatomi tai radikaali, joka on helposti • » hydrolysoituva fysiologisissa olosuhteissa, sekä yleisen kaavan (I) mukaisten hydraattien tai t * · ‘ solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että » • : yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) : ’ : 25 i,: NH2 ;v: h3c (ii) !!::: 30 U°xJ 1 ,V7 :***: R40 OR4 25 112365 jossa R4 on hydroksia suojaava radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) R10C0C1 (III) 5 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä on määritelty, ja tarvittaessa poistetaan suojaavat radikaalit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N4-(butoksi- 10 karbonyyli)-5'deoksi-5-fluorisytidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5'-deoksi-5- f luori-N4- (pentyylioksikarbonyyli) sytidiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan: 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- (propoksikarbonyyli) sytidiini, 5 ' -deoksi-5-fluori-N4- (heksyylioksikarbonyyli) sytidiini , 20 5 ' -deoksi-5-f luori-N4- (isopentyylioksikarbonyyli) - ’··'* sytidiini, * I * i * 5 1 -deoksi-5-fluori-N4- (neopentyylioksikarbonyyli) - • « · sytidiini, • .
: 5 1 -deoksi-N4- [ (3,3 - dime tyylibut oksi) karbonyyli] -5- • · * : ’ 25 f luorisytidiini, V · 5 '-deoksi-N4-[ (2-etyylibutyyli) oksikarbonyyli]-5- fluorisytidiini, N4-[(sykloheksyylimetoksi)karbonyyli]-5'-deoksi-5-,,· f luorisytidiini, 3 0 5 '-deoksi-5-fluori-N4-[ (2-fenyylietoksi) karbonyy- li] sytidiini, 2 1 , 3 '-di-O-asetyyli-5 '-deoksi-5-fluori-N4-(propok- * * i · » • » .., s ikarbonyyli)sytidiini, * i 26 112365 2 ' , 3 1 -di-O-asetyyli-N4- (butoksikarbonyyli) -5 ' -deok-si-5-fluorisytidiini, 2 1 , 3 ' -di-O-bentsoyyli-N4- (butoksikarbonyyli) -5 1 -de-oksi-5-fluorisytidiini, 5 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4- (pentyy- lioksikarbonyyli)sytidiini, 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4-(isopen-tyylioksikarbonyyli)sytidiini, 2',3'-di-0-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4-(heksyy-10 lioksikarbonyyli)sytidiini, 2',3'-di-O-asetyyli-5'-deoksi-N4-[(2-etyylibutyy-li)oksikarbonyyli]-5-fluorisytidiini, 2 ' , 3 ' -di-O-asetyyli-N4- [ (sykloheksyylimetoksi) kar-bonyyli]-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 15 2',31-di-O-asetyyli-5'-deoksi-5-fluori-N4- [(2-fe- nyylietoksi)karbonyyli]sytidiini. 27 112365
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 | ||
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935616A0 FI935616A0 (fi) | 1993-12-14 |
| FI935616A FI935616A (fi) | 1994-06-19 |
| FI112365B true FI112365B (fi) | 2003-11-28 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935616A FI112365B (fi) | 1992-12-18 | 1993-12-14 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (fi) |
| EP (1) | EP0602454B1 (fi) |
| JP (1) | JP2501297B2 (fi) |
| KR (1) | KR100347218B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035617C (fi) |
| AT (1) | ATE137244T1 (fi) |
| AU (1) | AU671491B2 (fi) |
| BG (1) | BG61485B1 (fi) |
| BR (1) | BR9305089A (fi) |
| CA (1) | CA2103324C (fi) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (fi) |
| DE (1) | DE69302360T2 (fi) |
| DK (1) | DK0602454T3 (fi) |
| EE (1) | EE03086B1 (fi) |
| ES (1) | ES2086856T3 (fi) |
| FI (1) | FI112365B (fi) |
| GE (1) | GEP20074251B (fi) |
| GR (1) | GR3020286T3 (fi) |
| HK (1) | HK1005875A1 (fi) |
| HR (1) | HRP931430B1 (fi) |
| HU (2) | HU218291B (fi) |
| IL (1) | IL108000A0 (fi) |
| IS (1) | IS4108A (fi) |
| LT (1) | LT3115B (fi) |
| LV (1) | LV10625B (fi) |
| MY (1) | MY109282A (fi) |
| NO (1) | NO300066B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ250414A (fi) |
| PH (1) | PH30168A (fi) |
| PL (1) | PL174100B1 (fi) |
| RO (1) | RO112619B1 (fi) |
| RU (2) | RU2493162C1 (fi) |
| SA (1) | SA93140409B1 (fi) |
| SI (1) | SI9300648B (fi) |
| SK (1) | SK281403B6 (fi) |
| SV (1) | SV1993000080A (fi) |
| TW (1) | TW372239B (fi) |
| UA (1) | UA39158C2 (fi) |
| UY (1) | UY23697A1 (fi) |
| YU (1) | YU49411B (fi) |
| ZA (1) | ZA939293B (fi) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| AP2001002109A0 (en) * | 1998-09-25 | 2001-03-31 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin. |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| CZ298259B6 (cs) * | 2000-02-28 | 2007-08-08 | Aventis Pharma S. A. | Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin |
| WO2001076581A1 (fr) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Sayuri Yamada | Compositions a base de curcumine |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| AU2003235761A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| MXPA05003431A (es) * | 2002-11-15 | 2005-07-05 | Warner Lambert Co | Quimioterapia de combinacion. |
| WO2004105747A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| WO2005049031A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination |
| ATE402185T1 (de) * | 2003-12-22 | 2008-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren für fluorcytidinderivate |
| AU2006210572B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-08-04 | The General Hospital Corporation | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| AU2006228581A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| SG164368A1 (en) | 2005-07-18 | 2010-09-29 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
| EP2428213A1 (en) | 2005-07-21 | 2012-03-14 | Nuvo Research AG | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for use in cancer treatment |
| AU2006311877A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272 |
| UA98449C2 (en) | 2005-12-13 | 2012-05-25 | Инсайт Корпорейшин | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| JP2010524960A (ja) * | 2007-04-20 | 2010-07-22 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | カペシタビンを調製するためのプロセス |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| RS53245B2 (sr) | 2007-06-13 | 2022-10-31 | Incyte Holdings Corp | Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2225566A1 (en) * | 2008-01-03 | 2010-09-08 | Plus Chemicals S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| KR20180128078A (ko) | 2008-06-17 | 2018-11-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물 |
| NZ590464A (en) * | 2008-08-04 | 2012-10-26 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of the 4-anilino-3-cyanoquinoline neratinib and capecitabine |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| HUE061640T2 (hu) | 2009-04-06 | 2023-07-28 | Wyeth Llc | Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| KR20120037932A (ko) * | 2009-07-23 | 2012-04-20 | 시노팜 타이완 리미티드 | 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법 |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| AU2011224484A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-27 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors |
| EP3117709B1 (en) | 2010-03-12 | 2018-08-01 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating breast cancer |
| CN103002875B (zh) | 2010-05-21 | 2016-05-04 | 因塞特控股公司 | Jak抑制剂的局部用制剂 |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| PE20140146A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-02-06 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| MY191357A (en) | 2012-11-15 | 2022-06-19 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
| PT3030227T (pt) | 2013-08-07 | 2020-06-25 | Incyte Corp | Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1 |
| CN105555313A (zh) * | 2013-08-20 | 2016-05-04 | 因赛特公司 | 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处 |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| US10080807B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-09-25 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CN112004537A (zh) | 2018-01-09 | 2020-11-27 | 穿梭药业公司 | 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| CA3088287A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| KR20200129099A (ko) | 2018-01-30 | 2020-11-17 | 인사이트 코포레이션 | (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법 |
| CN112423759A (zh) | 2018-03-30 | 2021-02-26 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
| US20220087975A1 (en) | 2019-01-11 | 2022-03-24 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| US12110311B2 (en) | 2019-07-17 | 2024-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic deoxyribonucleotide compounds |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98105008A patent/HK1005875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112365B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(substituoitu-oksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP3250581B1 (en) | Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins | |
| KR890003426B1 (ko) | 뉴클레오시드 및 이의 제조방법 | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| FI63946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluoruridin | |
| US6114520A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| EP0656210A1 (en) | Imidazole derivatives as glutaminose inhibitors | |
| EP0348170A2 (en) | Antiviral pyrimidine derivatives | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| PL113378B1 (en) | Process for preparing novel n1 downwards-glycofuranosydyl-6-n3 downwards-nitrosourea | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| US4946951A (en) | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives | |
| Cook | Fluorinated pyrimidine nucleosides. 1. Synthesis of a nitrogen analog of the antitumor agent 2, 2'-anhydro-1-. beta.-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine hydrochloride | |
| Adachi et al. | Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses | |
| Pan et al. | Synthesis of 5‐benzyl and 5‐benzyloxybenzyl‐3′‐azido‐2′, 3′‐dideoxyuridine and their analogues as potential anti‐AIDS agents | |
| MXPA98004352A (en) | Derivatives of 5'-desoxicitid | |
| KR20020012917A (ko) | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 | |
| JPH10330394A (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 | |
| KR20040008410A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |