LT3115B

LT3115B - N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines

Info

Publication number: LT3115B
Application number: LTIP1627A
Authority: LT
Inventors: Motohiro Arasaki; Hideo Ishitsuka; Isami Kuruma; Masanori Miwa; Chikako Murasaki; Nobuo Shimma; Isao Umeda
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1994-12-27
Also published as: ATE137244T1; CN1035617C; GEP20074251B; BG98304A; IL108000A0; EP0602454A1; FI935616A0; HUT65757A; HU211965A9; HU218291B; HU9303525D0; LV10625B; CN1094056A; LV10625A; RU2135511C1; PL174100B1; EE03086B1; SV1993000080A; SK144493A3; TW372239B

Description

Šiame išradime aprašomi N⁴-oksikarbonilpakeisti 5’dezoksi-5-fluorcitidino dariniai ir juos turinti farmacinė kompozicija, skirta auglių gydymui.

A

Kalbant detaliau, šiame išradime aprašomi . N⁴oksikarbonilpakeisti 5’-dezoksi-5-fluorcitidino dariniai, turintys bendrą formulę (I): ·

0 7 ' <

kurioje R¹ yra .sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilių radikalas [ kai anglies atomų skaičius ilgiausioje nešakotoje grandinėje yra nuo 3 iki 7], arba radikalas, kurio formulė - (CH₂)_n-Y [ kurioje n yra ' sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cikloheksilo radikalas, arba nyra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai

- Y yra žemesnysis alkoksiradikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas], ir R² yra vandenilio atomas arba radikalas, lengvai hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai ir juos turinti farmacinė kompozicija, pasižyminti puikiomis farmakokinetinėmis savybėmis, gydant auglius,. ir plačiomis saugaus vartojimo ribomis.

' ' .

Žinoma, kad daugelis 5-fluoruracilo (5-FU) pirmtakų yra vartojami kaip priešvėžiniai agentai, tačiau jų

.. 2 biokonversijos efektyvumas iš / esmes yra nepakankamas gydant auglius, šie preparatai/ yra toksiški žarnynui ir imunosupresyvinei funkcijai. Šie pagrindiniai toksiškumai riboja skiriamds^dozės/dydį.1' /5:////

JAV patente 4 966 891 aprašyti 5-FU pirmtakai, kurie pasižymi efektyvesne biokonversija ir yra mažiau toksiški. Veikiant acilamidazėmis, jie paverčiami 5’- , dezoksi-5-fluorcitidinu (5^r-DFCR), po te - veikiant citidindeaminaze - 5*-dezoksi-5-fluoruridinu (5’-DFUR) ir 5 FUr veikiant pirimidino nukleotidfosforilazė in vivo, kuri daugiausia lokalizuota kepenyse, plonosiose žarnose ir auglių audiniuose. Išradėjai intensyviai tyrinėjo 5-FU pirmtakų, ypač N⁴-oksikarbonilpakeistų

5’-dezoksi-5-fluorcitidino darinių, farmakokinetines savybes ir nustatė, kad kai kurie specifiniai pirmtakai selektyviai paverčiami į 5^f-DFCR, veikiant juos acilamidazės izozimu, kurio daugiausiai yra žmogaus kepenyse (lyginant su kitais organais). Šie pirmtakai pasižymėjo geresnėmis, negu kiti išbandyti junginiai, f armako'kinetinėmi s savybėmis. Tolesni tyrimai leido šio išradimo autoriams padaryti išvadą, kad specifiniai N⁴-oksikarbonilpakeistų 5’-dezoksi-5-. fluorcitidino dariniai {sutrumpintai: N⁴-oksikarbonilpakeisti 5’25 DFCR), turintys bendrą formulę I, žymiai pagerina farmakokinetines savybes {bandymai su beždžionėmis): 5^T-DFUR maksimali koncentracija (C_maks) kraujyje yra maždaug 4-7 kartus didesnė, o 5‘-DFUR plotas po kreive (AUC - area under the eurve) - maždaug 4 kartus didesnis, · lyginant su kitais junginiais, be to, pasižymi mažesniu toksiškumu virškinamajame trakte. Pastarieji tyrimai suteikia šiam išradimui galutini, pavidalą'.

Atitinkami radikalai, ’ pateikti bendroje formulėje (I) ir apibūdinti aukščiau/ toliausmulkiai paaiškinami.

R¹ - sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angliavandenilio radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7), arba radikalas, turintis formulę - (CH₂)_n~Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cikloheksilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai Y · yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus arba fenilo radikalas).

' ιθ

Aukščiau pateikti terminai sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angliavandenilio radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7) paprastai žymi n-propilą,' l-izopropil-2-metilpropilą, 1,1,2-trimetilpropilą, nbutilą, izobutilą, 2-etilbutilą,3,3-dimetilbutilą, npentilą, izopentilą, neopentilą, 2-propilpentilą, . nheksilą, 2-etilheksilą, n-heptilą, aūlą, 2-buten-l. ilą, 3-buten-l-ilą, 3-penten-l-ilą, 4-penten-l-ilą, 320 heksen-l-ilą, 4-heksen-l-ilą, 5-heksen-l-ilą ir pan.

o Terminas radikalas, turintis formulę. --(CH₂)_n-Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cMloheksilp radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai

Y yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies : atomus arba fenij.o radikalas)” paprastai reiškia cikloheksilą, cikloheksilmetilą, 2-cikloheksiletilą, 3cikloheksilpropilą, 4-ciKloheksilbutilą, 2-metoksietilą, 2-etoksietilą, 2-propoksietilą, 3-metoksipro30 pilą, 3-etoksipropilą, 4-metoksibutilą, 4-etoksibutilą, fenetilą, 3-fėnilpropilą, 4-fenilbutilą·ir pan.

Labiausiai tinkamų šio išradimo pavyzdžių formulėse R¹ c ·/ reiškia n-propilą, n-butilą, n-pentilą, izoperftilą, neopentilą, 3,3-dimetilbutilą, n-heksilą, 2-etilbutilą, ’ feniletilą ir cikloheksilmetįlą. .

LT3115.B

R² yra vandenilio atomas arba fiziologinėmis sąlygomis lengvai hidrolizuojamas radikalas.

Aukščiau minimas fiziologinėmis sąlygomis lengvai 5 . hidrolizuojamas radikalas paprastai yra acetilas, propionilas,.benzoilas, toluoilas, β-alanilas, valilas ir .pan. *

Šio išradimo labiau tinkami N⁴-{oksikarbcnilpakeisti)10 5’-DFCR yra tokie:

* -dezoksi-5-f luor-N⁴- (propoksikarbonil) citidinas,

N⁴-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi-5-fluorcitidinas, ' .7 / . .'7-' /

5’-dezoksi-5-fluor N⁴-(pentiloksikarbonil) citidinas,

5¹-dezoksi-5-fluor-N⁴-(heksiloksikarbonil)citi20 dinas,

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴ (izopentiloksikarbonil)citidinas, '

5 ’-dezoksi-5-f luor-N⁴-(neopentiloksikarbonil) citidinas, ”

5'-dezoksi-5-f luor'-N⁴^ l_rl,2-trimetiįpropoksi) karbonil)citidinas,

5'-dezoksi-N⁴-[ (3,3-dimetilbutoksi)karbonil)-5fluorcitidinas,

5*-dezoksi-5-fluor-N⁴-[ (l-izopropil-2-metilpro” pokši)karbonil)citidinas,

5’ -dezoksi-N⁴-[ (2-etilbutoksi)karbonil)-5-fluorcitidinas, . ' , . ·

N⁴-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5’-dėzdksi-5fluorcitidinas,

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-(2-feniletoksi)karbonil) citidinas,

2’ ,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-(propoksikarbonil)-citidinas, ’, 3' -di-G-acftil-N⁴- (butoksikarbonil) -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,

2’,3'-di-O-benzoil-N⁴-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi-5-fluorcitidinas,

2',3'-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(pentiloksikarbonil)-citidinas,

2’,3’-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(izopentiloksikarbonil)-citidinas,

2’,3’-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(heksiloksikarbonil)-citidinas, ’ , 3’ -di-O-acetil-5 '-dezoksi-N⁴-[ (2-etilbutil) oksikarbonil] -5-fluor-citidinas, ’, 3 ’ -di-O-acet il-N⁴-[ (cikloheksilmetoksi) karbonil] -5'-dexoksi-5-fluor-citidinas, 'v ’, 3' -di-O-acetil-5' -dezoksi-5-f luor-N⁴-[ (2feniletoksi)karbonil]-citidinas,

5*-dezoksi-5-fluor-N⁴-{izobutoksikarbonil) +cit-idxnas.,'··-+p/7 . '-..'S^^dezoksi^StfluortS^-d ;|2.^ropiįpentil):_:oks.ikarbo-'.

5+ -\- ++/>+'' .-'nxl}..dxtxdxBas_tϊ.

':+.--.-5^^dezOk3,ip^-:f2^etiibefesi'li€>ksikarbGaa.il>P5+7^;ll^^rbitidinas» . S’-dezoksi-S-fluor-H^-fheptiloksikarbonil) eitiPP'7/7di»ss> P'-pp: .7 P+-+P·-··N⁴-( (2-^cikloheksiletoksi} karbonill.75 ’-dezoksi-S- '-/77- + fludrcitidinas, ^;-/p + 7' -77-.'. + +p'7+7+-77./'+^; +/..+'-' 7'-.-+

'.+++ ++--,.. '-+- N⁴-{ (3-cikloheksxlpropil)oksikarbonil3-5*-dezoksi“5- +' fluorgitidinas, -+.

-.. N⁴- .-(exklobėksiloksikarbonil)--^:5'^' -dežoks-i-Spfiuorci-. 20 -/-- + ++. tidinas, '-+'+' '/+-'+ 5 ’ -dezoksiTlTMubr+H^/.+O^fėni^^ '-'++7+'7' nil-)citį.dinaė»+-++

5 ’-dezoksi-S-fluor-N⁴-! (2-meto ksietoksi) karbo- + + -nil)ęltidi.naš-+bei:+-ių hidratai ar solvatai ir pan.

Tarp aukščiau paminėtų junginių ypač tinkami tokie šio išradimo N⁴-foksika-Ebaniipakėistii-5’'-DECR“ + ' / '7?7+''^y +7'7^V777_;''7'''' +

5* -dezoksi-5-fluor-N⁴- (pi^pksikaibonil) citidinas,

5^r-dezokši-5-fluor^H⁴= (izopeutiloksikarbonil) eii' ’ - ' . + + tidinas, ’- - - - ' p' .

5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(heks^loksikarbonil) citidinas,

5·-dezoksi-N⁴-[ (2-etilbutoksi)karbonil)-5-fluorcitidinas,

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-(neopentiloksikarbonil)ci5 tįdinas, * -dezoksi-N⁴-[ (3,3-dimetilbutoksi)karbonil]-5fluorcitidinas, ' ^J

5' -dezoksi-5-fluor-N⁴-(2-feniletoksi) karbonil) citidinas,

N⁴-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5'-dezoksi-5fluorcitidinas, ¹⁵ ' 5 o labiausiai tinkami yra

N⁴-(butoksikarbonil)—$’-dezoksi-5-fluorcitidinas,

5 ’-dezoksi-5-fluor-N⁴- (pentiloksikarbonil) citidinas, bei jų hidratai ar solvatai ir pan.

N⁴-(oksikarbonilpakeistus)-5'-DFCR junginius, turinčius formulę (I), bei jų hidratus arba solvatus galima susintetinti reaguojant junginiui, turinčiam bendrą f ormulę (II)

(II)

kurioje R yra hidroksigrupės apsauginis radikalas., pavyzdžiui, acetilas. benzoilas, trimetilsililas, tretbutilmetilsililas ir pan., su junginiu, turinčiu bendrą formulę (III) ⁵ · ' > ‘/'j''.· ' ' ‘ .

'' ^OCOCI 7 - - . (III), kurioje R reikšmės apibrėžtos aukščiau. Apsauginis radikalas, jeigu reikia, po to pašalinamas.

’Junginiai, kurie turi /aukščiau pateiktą formulę (II), gali būti susintetinti 2‘-,3*-di -O-acilinant arba sililinant 5 * -dezoksi-5~fluorcit.idiną f J. Med. Chem., 22, 1330 (1979) j kaip tai aprašyta JAV patente

4,966,891 arba tiesiogiai jungiant 5-fluorcitoziną su

15-7 1,2, 3“tri-O-acetil-5—dezoksirlbofuranoze pagal metodiką, analogišką aprašytai /literatūroje :! Synthesis, 748 (1981)1 . ..'/7.7Junginio, turinčio formulę (II)/reakciją su junginiu, turinčiu aukščiau pateiktą formulę (III), / galima atlikti tokiuose tirpikliuose· .kaip piridinas, dioksanas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas. Chloroformas, dichlormetanas, ir pan. dalyvaujant tokiems rūgščių surišę j ams, kaip trietilaminas, piridinas, pikolinas,

4-(N,N-dimetilaminJpiridinas, / lutidinas ir pan.

Reakcija atliekama 0-30°C temperatūroje.

Apsauginis radikalas, kai reikia, gali būti pašalintas naudojant žinomas specialistams procedūras { Protėctive

Groups in OrganicSynthesis, John Wiley and Sons, New York, Can. J. Chem., 43, 493 (1971) ir JAV patentas

4,966,891]» pavyzdžiui, bazinę arba rūgštinę hidrolizę.

i

Junginiai, turintys bendrą formulę . (I), gali būti solvatuoti arba nesolvatuoti, o taip pat hidratuoti. Hidratacija gali įvykti gamybos proceso metu arba palaipsniui dėl pradžioje bevandenio produkto higroskopinių savybių. Solvatus su farmaciniu požiūriu •tinkamais tirpikliais, pavyzdžiui, etanoliu, galima • gauti kristalizacijos metu.

N⁴-{oksikarbonilpakeisti)-S’-DFCR junginiai, turintys bendrą formulę (I), bei šių · junginių hidratai ir sdlvatai, susintetinti šiame išradime, aktyvūs prieš· žmogaus storosios žarnos vėžį CXF280 ir persodintą skrandžio vėžį G5CF97, pelės storosios žarnos karcinomą · 26, pelės plaučių Levis karcinomą bei kitus panašius pelių susirgimus, + vartojant juos - oraliniu ir . parenteraliniu būduplačiame koncentracijų diapazone ir yra naudingi priešvėžiniai preparatai. Acilamidazės izpzimas juos efektyviai paverčia 5'-DFCR, citidindeaminazė -+ 5'-DFUR ir /pagaliau// pirimidinnuklėozidfosforilązė - aktyviu metabolitu /5- ^;

FU. ' +''/.? . ' \ y /1 <+. 1 ‘ . '7 +,- -///

Šis išradimas, be to, aprašo farmacinę kompoziciją, ypač tinkamą auglių gydymui, kurioje yra junginys, / ° turintis aukščiau minėtą bendrą formulę · (I). /

Šio išradimo junginiai - N⁴-{oksikarbonilpakeisti)-5'25 DFCR -7 gali 'būti skiriami žmonėms įvairiais /standartiniais metodais oraliniu įr+nėoralihiu būdu. Be to, R⁴-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR pagal šį išradimą naudojami vieni arba kartu su suderinamu farmaciniu nešėju. Šis nešėjas gali būti oraganinė arba neorganinė inertiška medžiaga, tinkama enteraiiniam, poodiniam arba parenteraliniam Vartojimui, pavyzdžiui, vanduo, želatina, gumiarabikas, laktozė, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polialkilenglikoliai arba mineralinės alyvos žele. Farmacinė kompozicija gali būti kieto pavidalo (pavyzdžiui, tabletės, žirneliai, padengtos tabletės, granulės, žvakutės, kapsulės arba žarnynui skirtos kapsulės),

pusiau kieto (pvz., balzamai) arba skysto pavidalo (pvz., tirpalai, suspensijos arba emulsijos). Farmacinė kompozicija gali būti sterilizuota ir/arba turėti kitus užpildus, pavyzdžiui, konservuojančias, stabilizuo5 jančias, tankinančias arba emulguojančias medžiagas, skonį gerinančias medžiagas, druskas, koreguojančias osmotinį slėgimą arba medžiagas, kurios veikia kaip buferiai« Farmacinė kompozicija ruošiama ’ standartiniu būdu.

. . ' N⁴-(oksikarbonilpakeisti}-5’-DFCR pagal šį išradimą gali būti naudojami vieni arba kaip dviejų ar daugiau skirtingų N⁴-(oksikarbonilpakeistų)-5’-DFCR mišinys. N⁴(oksikarbonilpakeistų)-5’-DFCR kiekis farmacinėje . ’ kompozicijoje yra maždaug nuo 0.1 iki 99.5 svorio %, labiau tinka kiekis nuo 0.5 iki 95 svorio%.

Šio išradimo⁷ farmacinė kompozicija gali būti formuiuojama derinant su kitu žinomu priešvėžiniu agentu.

.

' Šio išradimo N⁴-(oksikarbonilpakeistų)~5’-DFCR jautrumas acilamidazei ir jų atitinkami farmakokinetiniai profiliai beždžionių organizme pateikti žemiau.

1. Jautrumas žmogaus ir beždžionės acilamidazėms

Šio išradimo N⁴-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR inkubuojami 60 minučių su žmogaus ir beždžionės kepenų grubiu ekstraktu, esant citidindeaminazės inhibitoriui tetrahidrouridinui (0.4 mM), 37°C temperatūroje. Po to produktas -DFCR - atskiriamas HPLC metodais ir pagal

- produkto t kiekį /^nustatomas j autrumas fermentui. Kaip parodyta lentelėje 1, šio išradimo junginiai' labai jautrūs žmogaus kepenų acilamidazei, todėl jie žmogaus organizme efektyviai biotransformuojami į 5’-DFCR.

I ii

Lentelė 1. Jautrumas žmogaus ir beždžionės acilamidazei

Junginys (Pvz.

Aci1amidazinis

Nr.)	aktyvumas (nmol/mg baltymas/val)
	Beždžionės kepenys	Žmogaus kepenys
11	20	71
12	29	190
13	47 ·..	220
14	32	74
15	23	.210
16	33	210 -
17	22	160
, 20	19	³²⁰
21	-26	82
22	-43	¹¹⁰
24 .	18	64
25	<13	160
26	20	560
27	59	no
2 8	'. · 25	³² ·'· L*
29	22	50

2. Farmakokinetinis profilis beždžionės organizme

Šio išradimo junginiai skiriami oraliniu būdu grŪpei 25 šunbeždžionių (3-4 kg) . Įvairiais laiko intervalais po skyrimo imama plazma, siekiant nustatyti pradinės medžiagos ir jos 'aktyvaus metabolito S’-DFUR koncentraci ją' kraujyje. .

Metabolitai, esantys plazmoje, atskiriami HPLC būdu ir apskaičiuojamos jų koncentracijos. Kaip parodyta lentelėje 2, šio išradimo junginiai pasižymi didelėmis aktyvaus metabolito 5'-DFUR C_Mks ir AUC reikšmėmis

plazmoje. Šie rezultatai rodo, kad išradimo junginius galima efektyviai panaudoti įvairių auglių' gydymui organizme. : .

Lentelė 2. organizme - Junginys (Pvz. Nr.	Farmakokin • 5’ )7///7 CH	etiniai 1 . · -DFUR kon iax^g/ml)	profiliai beždžionės centracija plazmoje AUC(\|tg.val/ml)
/. 10-		1.4 ··/	'2.03
ii 7		1.57'	2.06
/ 12 '	? / -	2.10	2.90
13		1.50	1.96
14		1.80	. 7 ' 2.40 - .
··.,·: 15		2.60	2.89 /
16		1.40	2.52
- 17		1.65	7/·' 2.66 /· ·-
23		1.00	1.40
29		2.00	2.09
'Šio išradimo	junginių p	riešvėžin	i saktyvumas parodytas
žemiau:
3. Priešvėži	nis aktyvumas ‘ prie	š implantuotą žmogaus
storosios žarnos vėžio a	ūglį CXF2	80
CXF 280 auglį	is (maždaug	2X2 mm ge	ibaliukas) nulinę dieną
implantuotas	po oda BAL	3/c nu/nu	pelėms (21-22 g).... Kai

14-ą dieną auglio tūris pasiekė 100 mm³, oraliniu būdu 3 savaitės buvo taikyti šio išradimo junginiai. Praėjus vienai dienai po paskutinio skyrimo, buvo/apskaičiuotas augliotūris.

Lentelė 3. Fluorinių plriinidinų priešvėžinis poveikis

veikiant BALB/c nu/nu peles su storosios augliu CXF28© .	žarnos vėžio
Junginys	Dozė x 21	Augimo	Fekalijų
(Pvz. Nr.)	(jranol/kg/dieną	inhibavimas, %	išvaizda*
Eksp. 1			□
Nešėjas			N
12	0.13	68
	0.3	69
	0.67	86
	1.0	86
	1.5 .	98	N
13	0.13 Λ Q	59
	0.6Ί '	79
	1.0	91 .
	. 1.5	94	N
7,24	0.13 .	37
	0.3	64
	0.67	75	•u -
	1.0	83
Standartini	1.5 s	89	N
junginys S~FD	0.089	28 ·	N
	0.13	59 ,	N
	0.2	79	L

LT 3115©

Junginys	Dozė x 21	Augimo	Fekalijų
(Pvz. Nr)	(irmol / kg/dieną 0	inhibavii.as,	% išvaizda*
Eksp. 2
Nešėjas			N
10	0.13	39
	0.3	56
	0.67	75
	1.5 -	86
• -	2.25 '	93	N
11	0.13	46
	0.3	72
	0.67	84
	1.5	95
	. 2.25	100	N
14	0.13 .	‘68
	0.3	68
	0.67	85
	1.5	94	N
	2.25	100	^N
27	0 .13	26 ·
	0.3	72
	0.67	84
	1.5	94	N
	2.25	103	N
Standartinis
junginys
5-ru	0,089	NE	N
	0,13	20	N
	0.2	58	L
NE neefektyvu
* - Fekalijų	išvaizda (N	- normalios	fekalijos; L

skystos fekalijos).

Auglio augimo inhibavimas procentais Lentelėje 3 apskaičiuotas pagal formulę:

Inhibavimo % = [ 1 - (T - V_o) / (C - V_ej} x 100 5.

kai V_o - auglio tūris prieš pradedant gydymą, T auglių tūris iš gydomos grupės, C - auglių tūris iš

J kontrolinės grupės.

Kaip parodyta Lentelėje 3, junginiai, pateikti šiame išradime, nėra toksiški žarnynui ir žymiai efektyvesni lyginant su 5-FU.

4. Antivėžinis ir antikachektinis poveikis pelės storosios žarnos 26 karcinomai.

,30

Pasirinkto šio.išradimo junginio (Pvz. 13) antivėžinis aktyvumas buvo matuojamas - žemiau pateiktu būdu. Pelėms (CDFi) nulinę dieną po oda suleista'10⁶ storosios žarnos karcinomos 26 ląstelių. Junginys buvo skiriamas kasdien po 7 kartus, pradedant 21-ąja diena, kai gyvūnai turėjo ryškius kacheksijos požymius. Kitą dieną po paskutinio skyrimo buvo išmatuotas auglio svoris, kūno svoris, riebalinio audinio svoris, gliukozės ir ūmios fazės imunosupresinio rūgštinio baltymo (IRB) koncentracijos serume. Kaip parodyta Lentelėje 4, pelės, kurioms buvo skiriamas užpildas, kacheksiją ' liudijančius parametrus; riebalinio audinio svoris, gliukozės serume ir IRB koncentracija, o pelių gydymas junginiu iš Pvz. 13 sustabdė auglio augimą ir pagerino kacheksijos gydymo rodiklius. · turi prastus, tai, pvz., koncentracija

Lentelė 4, Kacheksijos gydymo rodiklių pagerėjimas skiriant fluorintus pirimidinus pelėms su .storosios

žarnos	karcinoma	26.
Jungi-	Dozė x 7	Auglio	Kūno	Riebali	Gliukozė	IRB
nys	(rnmol/	sv. po-	sv. po-	nio	serume	serume
(Pvz.	kg)	kytis	kytis	sluoks-	(ffig/dl)
Nr )	(pg/ml)	(g)	(g)	nio sv.
				(g)
Užpildas		1.65	-1,5 ... /	11	- 91	1167
13	0.125	1.24	1.6* .	22*	118*	1195
	0.25	0.91*	3.4*	42*	120*	1020
	.. ^ū·⁵	0.79*	',4,2* . '	R 63* '	147*	805*
	1	0.006	5.6*	- 85*·	127*	795*

' . i .

* P<0.05 atitinkamų užpildo grupės reikšmių atžvilgiu.

Reprezentatyvių šio .išradimo junginių (Pvz. 13, .. 14 ir 17) toksiškumas /-/ (LD₅₀) . buvo tiriamas skiriant juos oraliniu būdu pelėms 21 dieną. Šiuose eksperimentuose gautos, reprezentatyvios LD₅₀ reikšmės sudarė daugiau nei 500 atg/kg/dienųN⁴-(oksikarbonilpakeistų)-5 * -DECR dienos dozė pacientui gali kisti priklausomai/nug jo svorio ir: būklės, tačiau paprastai ji yra/nuo 0.5 iki 500 mg vienam kūno svorio kg, labiau tinka dozė nuo 2iki 200 mg. Pažymėtina, kad šio išradimo junginių aktyvumas žmonėms turėtų būti 3-5 kartus, didesnis lyginant su junginiais, aprašytais JAV patente 4,966,891, atsižvelgiant į 5’-DFUR oralinio taikymo beždžiomėms duomenis (C_max ir AUC) . Dėl tos pačios priežasties šio išradimo junginiai, vartojami 35 kartus mažesnėmis dozėmis, turėtų būti pakankamai aktyvūs, lyginant su minėtame JAV patente ^aprašytais junginiais. Todėl šis išradimas gali pateikti ypač saugią farmacinę kompoziciją, skirtą auglių gydymui.

Toliau pateikti pavyzdžiai detalizuoja šį išradimą, tačiau jokiu būdu neapriboja jo taikymo sferos.

Referens-pavyzdys: Pradinės medžiagos sintezė . ' '

2’,3'-di-O-acetil-S’-dezoksi-5-fluorcitidinas, (a) Iš 5’“dezoksi-5-fluorcitidino·

5’-Dezoksi-5-fluorcitidinas {50 mg) tirpinamas sausame piridine (1.3 ml). į tirpalą pridedama acto rūgšties anhidrido (39 ml) ir maišoma esant O °C. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. esant . O°G. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana išpilama į etilo acetato ir ledinio vandens mišinį. Etilo acetato sluoksnis ’ džiovinamas virš magnio sulfato ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Liekana buvo gryninama koloninės^? silikagelio chromatografijos būdu (eliuentas - dichlormetanas/metanolis = 9/1) ir po to kristalinama iš izopropanOlio. Gaunama 37 mg 2', 3’-diO-acetįl-5’ -dezoksi-5-fluorcitidino: 191,5-193°C, .FABB MS m/z 330 (MH⁺) .

U ' ' (b) Iš 5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri“O-acetil-5-dez0ksi25 β-D-ribofuranozės \

Natrio jodido (3.6 g) ir chlortrimetilsilano (794 ml) tirpalas sausame acetonitrile (15 ml) 5 minutes maišomas.Su molekuliniais sietais 4A (200 mg) esant 0°C (maišant nusėda bespalvis natrio chloridas). Po to pridedama '5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri-O-acetil-5dezoksi-p-D-ribofuranozė (2.0 g) ir mišinys maišomas esant O°C 30 minučių. Po to esant O°C pridędamas šviežiai paruoštas iš 5-fluorcitozino / (1.12 g) trimetilsililintas . 5-fluorcitozino tirpalas, ištirpintas, sausame acetonitrile (5 ml) ir maišymas tęsiamas 3 vai. kambario temperatūroje. Mišinys filtruojamas, filtratas koncentruojamas vakuume, liekana sudedama į d?, chlormetano ir sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalo mišinį.

5- Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas metileno chloridu/metanoliu (10:1). Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir išgarinami esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama siiikagelio chromatografijos būdu, naudojant eliuentu metileno chloridą /metanolį (15:1). Perkristalinus iš izopropanolio, gaunama 1.24. g 2’,3'-di-O-acetil5*dezoksi-5-fluarcitidino. *

Pavyzdys 1

- 2 ^r, 3 * -di-O-acetil-5 *-de2oksi-5-fluor-N⁴- (propoksikarbonil) citidino sintezė.

į tirpalą, kuriame yra 2’,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-520 fluorcitidinas (2 g) , metileno chloridas (15 ml) ir ( sausaspiridinas (983 ml), maišant ir šaldant ledo vonioje sulašinamas n-propilchlorformiatas (957 ml) . Maišoma dar 30 minučių kambario temperatūroje, mišinys išgarinamas· iki sausumo esant sumažintam slėgiui.

Liekana tirpinama eterio ir sotaus natrio bikarbonato ;vandeniniame tirpale. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu druskos tirpalu, džiovinamas virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojamas.

Filtratas nugarinamas ir gaunamas 2 ' , 3'-di-O-acetil-5·’dezoksi-5-fluor-N⁴-(propoksikarbonil)citidinas (2.5 g) : EI-MS m/z 415 (M⁺) ; ^XH-BMR (d₆-DMSO) β 0.92 (3H, t,

J=7.3 Hz), 1.37 (3H,d,J-6.3 Hz), 1.63 (2H, sex_A J=7.3

Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 5.11 (lH,t,J=6.3 Hz), 5,47 (1H,

d.d.,J=4.6 & 6.3 Hz), 5.81 (lH,d,J=4.6 Hz),8.31 (1H, pi.s), 10.63 (1H, br.s).

Tuo pačiu būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai (R¹ir R reikšmės apibrėžtos bendra formule (I). Junginys iš Pvz. 9 susintetintas iš žinomo junginio - 2',3’-di0-benzoil-5’-dezoksi-5-fluorcitidino (JAV patentas -4

966 891) pagal metodiką, analogišką pateiktai Pavyzdyje 1. '

Pav.

Kr.

BMR (1 arba 2 tirpiklyje)

FTffi-MS (m/z) n~buti- aoetilas las n- aoetipenti- las ~l an' ' n- aoetihek3i- las las izcpen- acetitilas las

6(1): 0.87 (3H,t,J=7.3Hz),1.36 (5H, 430 (MHj m,),1.59 (2H,m), 2.05 (3H,s), 2.07 (3H,s),4.12(3H,m), 5.11(IH, pl.t),

5.47(ΙΗ,ρΙ.t),5.81(IH,d, J=4.3Hz),

8,34(ΙΗ,ρΙ.s),10.60 (lH,pl.s)

6(1): 0.88 (3H,t,J=7.3Hz),1.3I <5H, 444 (MH⁺)

m),1.36 (3H,d,J=6.3Hz),1.61 (lH,m),

2.06(3H,s),2.07(3H,s),4.07-4.14(3H,m) ,5.11 (IH,t,J=6.3Hz),5.47(lH,d.d,J=6.3 &4.6Hz), 5.80(IH,d,J-4.6Hz), 8.28 (IH, pi.s),10.63 (ΙΗ,ρΙ.s)

6(1):0.87 (3H,t,J=6.9Hz),1.30 (6H,m), 458(MH⁺)

1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.59 (2H,m),2.06 (3H,s),2.07 (3H, s),4.07-4.14 (3fl/m),

5.11 (IH,t,J=6.3Hz),5.45 (lH,d.d,

J=6.3S4.6Hz),5.80(IH,d,J=4.6Hz),8.28 (ΙΗ,ρΙ.s),10.63 (ΙΗ,ρΙ.s)'

6(1): 0.90 (6H,d,J=6.9Hz),1.36 (3H,d, 444 (MH⁺)

J=6.3Hz),1.51 (2H,q,J=6.9Hz),1.68 (lH,rt),2.06 (3H,s)_f2.07 (3H,s),4.094.20 (3H,rt) f S,11 (IH,t,J-6.3Hz),B·46 (IH,d.d,J—6.3&4·3Hz)f S.80(lH,d, J^s4«3Η z),8.28 (lH,pl.s),10,63(ΙΗ,ρΙ,s) ._; 20 ' ' <

Pav. R¹ R² ',/¹S.'® (1 arba 2 tirpiklyje) . ISB-i®

Nr. , - - y y - , .-‘k/,/- (ra/s)

2- aoeti“ S(l>: 0.87 (68,1,0=7.382),1.23-1,.45 etilbur las , ' . (ΤΒ,ϊα) ,1..51. (lH^a),2...® 13ffi,ė),2...O7 tilas k y <38,s),4.04.-, (2«,:br.d) ,<.12/..

<y 0^6.3^),5.11. ,(lH,fc,O=6.38:2):,'5.46

0M.6Sz),S..32 llS,pl,.s),3..6L y ,(18,.pl.s) ; .'..

ciklo- .'/aoefcir;' / ><I)t 1.00 ',(25^m>',l..llrl.«'29· M#, ' heteil--las 7 χ.36 <3K,<O=6.3S2),1.57&1.::77 ,(5Η,ϊη),

458«®!

47©$®!

rastilas fenetilas n-butilas ^; 2.06 ia,<,.2..07y(3i^s),3.S2 128* . k pi.S),4,3 .(3,®),5.11,118,,t, .- ;

J=S .382).,5.46 13,1..(3,:0=6.-3^4.082)., : ·. 5.81 0=4 .OSz), 8.33' fI8,pl.,s),

.. 10.61' (IB,pl.s) k ·.' aoeti- D<1):.· 1.36 (38,-0,0=6..382), ,2006(38, 7 las s), 2.07 -(38,.3),2.-94 7(2¾t,0=6..Wz), . 4.12 (18,κ0,4.3^,12a,pl. t), 5.11. 118, .

' ' t,0^6.38z),5,46 (18,£ΐ.φ05=6..3&4.38ζ)., -. '. 5.81'118,<-0=4.3Β2,), 7.16—7.37 {58,.

... he),«.32.1WiM, 10.67 .(18,.pl..s) benzoi- 7 &(2)r 0.95 13S,t,OYY3Hz), 1.42 i (28,®) las 1.58 (38,d,:o=6..3'78z),1.68 <2Β,Μ,4-Ϊ6

478

554(1®!

•{2BrbE.s)-_r-’-4.52 ..(l:8>d7q.O=5.8&6.38z).,

5.40 (1H,t,0=5^8S2):,5.65. .{1H, ^:

d. d,J=4.6&5.8Bz),€.16 (M d, 0=4. 6Bz),

7.3577.98 (118,®),11.9(18, pi. s)

BMR: 1 tirpiklis - dg-^DMSO, 2 tirpiklis - CDC1₃

Pavyzdys 10

5^r-Dezoksi-5-fIuor-N⁴- (propoksikarbonil)citidino sintezė

Į tirpalą, kuriame yra 2',3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5fluor-N⁴-(propoksikarbonil) citidinas (2.5 g) ir metiieno chloridas (17 ml), maišant ir šaldant ledo vonioje, sulašinamas IN NaOH (17 ml) . Maišoma dar '1 valandą 0°C temperatūroje, po to į mišinį pridedama

MeOH (0.9 ml).Reakcijos mišinio pH koreguojamas iki 6 ... & .. pridedant koncentruotą HCl ir atskiriami sluoksniai.

Vandeninis sluoksnis kelis kartus (40 ml x 10) ekstrahuojamas tirpiklių mišiniu 0Κ₂0ΐ₂/MeOH (95/5).

Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojami,. Tirpalas išgarinamas. Liekana kristalinama iš etilo acetato ir . •..'gaunamaš^:'v:3'5’*.*dezOksi-5-'flųor-iN⁴-<propoks'įkarbohi'l).'Gitidinas(bespalviaikristalai, 1.6 g,išeiga 79.8%), l.t.

/ .15-126. 5°C; ΈΙ-MSm/z 331

Tuo pačių būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai (R¹ , ir R² reikšmės apibrėžtos bendra formule (I)).

Pvz. Nr.	R¹	R²	l.t,(°C)	Kristai. tirpiklis	FAB-MS m/z
11	n-butil	H	119-120	AcOEt	346 (MH⁺)
12	n-pentil	H	110-121	AcOEt	EI 359 (MH⁺)
13	n-heksil	H	114-116	AcOEt	EI 373 (MH⁺)
14	izopentil	H	119-120	AcOEt	360 (MH⁺)
15	2-etilbutil	H	amorf .*		374 (MH⁺)
16	cikloheksil-metil	H	126-127	AcOEt	386 (MH⁺)
17	fenetil	H	_; 144-145	AoOEt-MeOH	394 (MH⁺)
18 ·	alil	H	118.5- 120	AcOEt	330 (MH⁺)
* ^-	BMR (d₆-DMSOj Pvz.	15:	δ 0.87	(6H, t,J=7Hz)	,1.25-1.45
<7H,	m,),1.53 (lH,m),3.	68	(IH, q,	J=6 Hz),3.89	(IHipl.t,
J=6Hz),4.02 (2H, d,	J=Hz),4.10	(lH,m),5.05	• (IH, d,

J=6Hz),5.4 (IH, d, J=6Hz),5.67 (IH, d, J=3Hz),8.00 (IH, 25 pi.s),10.55 & 11.60 (iš viso ĮH, kiekvienas pi.s).

N - (crklobeksilofesikarbanil) -5 ’ -dezoksi-5-fluorcltidino sintezė -_o i ' ' • 5 ’-IZtezetoį-S-'flnercitid,i.nas /,.., 7(2..57/ ,^:g) ištirpinamas sausame ,piridise/ (20 ml) . Į mišinį - palaikant O°C temperatūrą./sulašinamas/:trimetllsili.io .chloridas (3.4 ml) ir / maišoma /- 30/ :^;minučig,/.//'kambario -temperatūroje. Į reakcijos·', /mišinį, /^.viens,'//-kartu, . <0⁰Č .: temperatūroje pridedama.-cikloheksilo chlorformiato (2.0 ml) » Maišoma 1. valandą kamb ar i© /temperatūroje, / pir i dinas / ..nugarinamas esant / sumažintam... slėgiui,2./ Liekana 'maišoma- ., su sotaus vandeninio/·/ ./.BaSOGy..'./-/ir.. ///eterio/ tirpalu.. .. Organinis sluoksnis;. plaunamas. .šoeįs /druskos/ tirpalu, džiovinamas virš /.'bevandeni© ’ 7^:^SG₄.7 /, ir '// . koncentruojamas.. ’ esant sumažintam.slėgiui .7 Į .///liekaną'/. 'pridedama, / . citrinos rūgšties <2.0/g) ir metanoli© (50 m l) . /Mišinys maišomas per /naktį /. /kambario' ./.temperatūroje 7 Pašai Inas tirpįkį į esant sumažintam slėgiui liekana tirpinama CH₂Cl2/MeOH (95:5) --mišinyje'' . ir/p/neutralizuojama '/vandeniniu.. NaOfi. Organinis// sluoksnis / džiovinamas / virš/' bevandenio //Sa₂S0^. ir .k©ncentro©jamas/7es3nt7/sumsžinta® 7 slėgiui., 7Liekana gryninama < chromatograf iniu -//,?/būdu/./, , per . silikągelį, , eliuentas'7“ .-.CHgCIį/HeCffi -//(20/.::1).,,/po., to/perkrištalinaBa iš etilo , acetato. Gaunamaė' -N^-icikloheksiloksikarbonil) 5ⁱ-dezoksi-5-auQreitįdinas/,(3/.4i/g.? 92% išeiga), l.t. 134-136°Č FAB-5© 7mi2 7372/ /i >

Toliau pateikti junginiai /gauti tuo pačiu būdu kaip nurodyta Pavyzdyje 19 (R¹ ir R² reikšmės; apibrėžtos bendra formule (I)).

Pvz. R¹ R² l.t. (°C) Kristai. FAB-MS

Nr. tirpiklis m/z

2-ciklohek- H 128-129.5 AcOEt 400 (MH⁺) siletil

21	3-ciklohek- ' silpropil	H	amorf.*	414 (MH⁺)
22	3-fenilpro- pil	H	120-121	AcOEt 408 (MH⁺)
23	2-metoksi- etil	H	amorf.**	348 (MH⁺)
24	izobutil	H	132-134	AcOEt 346 (MH⁺)
25	2-propi1- etil	H	116-118.	AcOEt 402 (MH⁺)
26	2-etilhek- sil	H	amorf.***	402 (MH⁺)
27	n-heptil .	H	115.5- 117.5	. AcOEt 3f8 (MH⁺)
♦hi-BMR (dg-DMSO)	Pvz	. 21: δ 0.	78-9.93 (2H, m), 1.15-
1.27	(6H, m,) , 1.	31 (3H, d, J=7	Hz), 1.59-1.75 (7H, m),
'3.68	(IH, q, J=6	Hz)	, 3.89 (IH,	pi.t., J=6 Hz), 4.01-

4.14 (3H, m) , 5.04 (IH, d,' J=6Hz) / 5.4 (IH, d, J=6 Hz)', ‘ ,5.67 (IH, d, J=2Hz), 8.00 (IH, pi.s),10.03 & 10.53 (iš viso IH, kiekvienas pi.s).

o **ⁱH-BMR (dg-DMSO) Pvz. 23: δ 1.31 (3H; d, J-5.9 Hz), 10 3.28 (3H, s), 3.56 (2H, pi.t),3.69 (IH, t, J=5Hz), 3.89 (1Ή, m), 4.06 (IH, m), 4.22 (2H, pi. t), 5.05 (IH, d,

J=6Hz), 5.40 (IH, pi.s), 5.67 (IH, d, J=3 Hz), 8.06 (IH, pi.s), 10.65 (IH, pi.s). 15 *** ’h-BMR (dg-DMSO). Pvz. 26: δ 0.85-0.88 (6H, m), 1.271.38 (11H, m), 1.57 (IH, br.d, J=6Hz), 3.68 (IH, q,

J=6Hz), 3.89-4.02 (4H, m), 5.05 (IH, pi.s), 5.41 (IH, pi.s), 5.67 (1H, d, J=3Hz), 8.06 (IH, pi.s), 10.52 (IH, . pi.s.) . .

,.'·.·’''·'' · 7

Pavyzdys 28 .

* -dezoksi-5-fluor-N⁴- (neopentiloksikarbonil) -citidino sintezė

5’-dezoksi-2’,3’-di-O-acetil-5-fluorcitidinas (1.5 g) ir sausas piridinas _r (0.74 ml) Ištirpinti sausame dichlormetane / (15 ml). Į šį mišinį sulašinamas neopentilo chlorformiato (3 ekv*) tirpalas toluole

- esant O°C temperatūrai ir maišoma kambario -’'/tei®>ėfatūroje 1 valandą* Tirpiklis pašMinsfflaas esant sumažintam slėgiui. Liekana maišoma su sotaus vandeninio Na₂CO₃ ir eterio-tirpalu- Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu druskos tirpalu* džiovinamas virš bevandenioir,/-.koncentruojamas esant /sumažintam slėgiui. Gaunama šviesiai geltona alyva - 2', 3’-di-O-acet-il-5 ’-dezoksi-5-fluor-N⁴(neopentiloksikarbonil)citidinas. Mėvalytas produktas tirpinamas etanolyje (15 ml) ir šaldomas/ vandens . vonioje. Po’ to, palaikant temperatūrą žemiau 15°C, sulašinamas IN vandeninis natrio^;'./-'.šar».7//.^;'fi.-rpal.as. Pridėjus visą šarmą, ręakcijos mišinys neutralizuojamas ' koncentruota druąkos rūgštimi palaikant O°C temperatūrą. Tirpalas koncentruojamas esant sumažintam slėgiui / ir koncentratas tirpinamas vandens ir CH₂Cl₂/MeOH (95:5) mišinyje. Vandeninis sluoksnis pakartotinai ekstrahuojamas 7CH₂Gl₂/MeOH (95:5) 10 kartų po 20 ml. Sujungti Organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio Na₂SO₄ irkoncentruojami esant sumažintam slėgiui. Liekana grynihama chromatograf iniu būdu per silikagelį, eliuentas - CH₂Cl₂/MeOH (20 :1). Gaunamas 5 ' -dezoksi-5-flubr-N⁴-(neopentiloksikarbohil) -

eitidinas (1.37	g; išeiga ·	- 8-4%), amorfiniai milteliai,
FAB-MSm/z 360	(MH⁺);	R (d₆-DMSO): 5 0.93 (9H, s),
1.31 .(3H, d, J	=6.3 Hz),3	.68 (1H, q, J=5.9 Hz), 3.81
(2H, pi.s), 3.i	)7-3,92 (1H,	m), 4.04-4.09 (1H, ra), 5.05
(1H, d, ~J=5.9	Hz), 5.41	(1H, pi.d, J=5.3 Hz), · 5.67
(lH,dd, J=1.3, pi . s) .	3.6 Hz)* 8	.04 (1H, oi . s), 10.53 (O/IH, - * K

Pavyzdys 29

5'-dazoksi-N⁴-[ (3_f3-dimetilbutokąi)karbonil)5-fluorcitidino sintezė · , .

Junginys gautas tokiu pačiu būdu kaip ir Pvz._; 28, išskyrus tai, kad kaip acilinimo agentas į>uvo naudojamas ; 3,3-dimetilbutilo chlorformiatas. Gauti amorfiniai milteliai {išeiga - 71%); FAB-MS m/z 374 (MH⁺>; ¹H-BMR (dg-DMSO): 6 0.93 (9H, s), 1.31 (3H, d,

J-3 Hz), 1.5$ (2Η, t, J=7.3 Hz), 3.6.8 (IH, q, j-5*.9

Hz), 3.84-3.93 (IH, m), 4.03-4.09 (IH, m), 4,15 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.05 (IH, d, J=5.9 Hz) , 5.40 (IH, pi.d, J=5.3 Hz), 5.67 {IH, dd, J=1.3, 4.0 Hz), 8.00 {IH, pi.s), 10.53 { IH, pi.s).

Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra šio išradirrfo -junginiai.

Pavyzdys A:

o

Žinomu metodu gaminamos uždaromos želatinos -kapsulės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:

^;

N⁴-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi- 5-fluorcitidinas 100 mg

Kukurūzų krakmolas; 20 mg

Titano dioksidas 385 mg

Magnio stearatas 5 mg

Plėvelė 20 mg

PEG 6000 ' 3 mg

Talkas ____ 10 mg ·

543 mg

Pavyzdys B:

Žinomu metodu gaminamos tabletės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:

N⁴- (butoksikarbOnilj-S ’-dezoksi- 100 mg

5-fluorcitidinas

Laktozė 25 mg

Kukurūzų krakmolas ' 20.2 mg

Hidroksipropilmetilcėliuliozė 4 mg ’ Magnio stearatas 0.8 mg

Plėvelė 10 mg

PEG 6000 1.5 mg

Talkas 4.5 mg

6 mg

Pavyzdys C:

Žinomu metodu buvo pagamintos sausos parenteralinės 10 formos:

(1) N⁴-(butoksikarbonil)-5^T-dezoksi-5-fluorcitidinas (5 g) ištirpinamas 75 ml distiliuoto vandens, tirpalas steriliai filtruojamas ir aseptinėmis sąlygom išpilstomas i, 10 sterilių flakonų. Tirpalas ¹ liofilizuojamas ir gaunama 500 mg sterilios sausos medžiagos kiekviename flakone.

(2) Grynas N⁴-(butoksikarbonil)-5'-dezoksi-5-fluorciti20 dinas po 500 mg flakone -arba ampulėje hermetiškai uždaromas rezervuare ir sterilizuojamas kaitinant.

Aukščiau minėtos sausos dozavimo formos prieš vartojant parenteraliai skiedžiamos steriliu vandeniniu tirpikliu, pavyzdžiui, injekciniu vandeniu, izotoniniu natrio chloridu arba 5% dekstroze.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

I. ''Junginiai, turintys bendrą formulę (X),

'..i kuripjė R¹ yra sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio—radikalas i kai anglies atomų skaičius .ilgiausioje nešakotoje grandinėje siekia nuo 3 iki 7] ,

20 arba radikalas_fkurioformulė-(CH₂)_n-Y [ kur n yra 'Sveikas iškaičius' nuo 0 iki 4, kai :Y yra /prkldheksilo ° radikalas, arba n yra sveikas skaičius huo 2 iki 4, kai Y yra žemesnysis alkoksiradikaiaš,turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas] , ir R² yra

25 vandenilio / 5 atomas arba radikalas, lengvai .hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), v htidratai apba / .7 solvatai.. . -.7/ .7'

30 2.7'jung±niaį7pagal 1 punktą, b ė s i s k i r i ą; n t y s tuo, k?d kai R¹ yra atrinktas iš grupės*/ kurioje yra viena iš tokių grupių, kaip n-propilas,l-izopropil-2metilpropilas, 1, i,2-trimetilpropilas> n-butilas,₍ izobutilas, 2-etilbųtilas, 3,3-dimetilbutilas, n-pentilas,

35 izopentilas, neopentilas, 2-propilpentilas, n-heksilas,
2-etilheksilas, n-heptilas, alilas, 2-buten-l-ilas, 3buten-l-ilas, 3-penten-l-ilas, 4-penten-l-ilas, 3- ' 28 .·· heksen-l-ilas, 4-heksen-l-ilas, 5-heksen-l-ilas, cikloheksilas, cikloheksiLnetilas, 2-cikloheksiletilas, 3cikloheksilpropilas, 4-cikloheksilbutilas, 2-metoksietilas, 2-etoksietllas, 3-metoksipropilas, 3-etoksi5 - propilas* 4-taet:oksibutiIas* 4-etofcsibutilas* fenetilas, 3-fenilpropilas* 4—fenilbutilas.
3. Junginiai pagal 1 punktą, pa rinkti· iš grupės, kurioje yra:

10 ' / j. '+'+/. I·/''· /'/+ · '/+ . ... , '

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴- {propoksikarbonil) citidinas, ? 5^r -de z o ks i - 5 - f luor-N⁴-{heksilo ks į karbonil) ei t i ~ / dinas*

15 . ; ' ' .' 7-4/ 7 7 ' '/ + 5 ' -dezoksi-5-fluor-N⁴-(izopentiloksikarbonil) citidinas, ·

5’ -dezoksi-5-f luor-N⁴- (neopentiloksikarbonil) citi20 ··, dinas,

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-[ (1,1,2-trimetilpropoksi) karbonil)citidinas,

25 5 *-dežoksi-N⁴-(7(3, 3-dimetIlbutokši) karbonil) -5fluorcitidinas,

5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-[ (l-izopropil-2-metilpropoksi)karbonil)citidinas,

30 / .77 \ / . ' ' '

5’-dezoksi-N⁴-[ (2-etilbutil)oksikarbonil)-5-fluorcitidinas,

N⁴-{ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5'-dezoksi-535 fluorcitidinas,

5' -dezoksi-5-f luor-N⁴- (2-feniletoksi) karbonil) citidinas,

2’ ,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5-fluor-N⁴-(propoksi5 karbonil)-citidinas,

2 ’, 3' -di-O-acetil-N⁴- (butoksikarbonil) -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,

10 2 ’ , 3 ' -di-O-benzoil-N⁴-(butoksikarbonil) -5’ -dezoksi-5-fluorcitidinas,

2’, 3' -di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(pentiloksikarbonil)-citidinas,

2', 3'-di-0-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(izopen-. tiloksikarbonil)-citidinas,

2', 3'-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N⁴-(heksil20 oksikarbonil)-citidinas,

2 ’, 3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-N⁴-[ (2-etilbutilj oksikarbonil] -5-fluor-citidinas, ^u

25 2*,3'-di-0-acetil-N⁴-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil] -5’ -dezoksi-5-fluor-citidinas, ··

2 *,3'-di-O-acetil-5⁵-dezoksi-5-fluor-N⁴-[ (2feniletoksi)karbonil]-citidinas,

30 · '

5 ’ -dezoksi-5-fluor-N⁴- (izobutoksikarbonil) citidinas,

5’ -dezoksi-5-fluor-N⁴-[ f2-propilpentil) oksi- 7

35- karbonil] citidinas, .30

5 *-dezoksi-N⁴-(2-etilheksil)oksikarbonil)-5fluorcitidinas_f . 5'-dezoksi-5-fluor-N⁴- (heptiloksikarbonil)citi 5 dinas,

N⁴-[ (2-cikloheksiletoksi)karbonil] -5*-dezoksi-5fluorcitidinas,h?.../ .R+?' +<'? 10 ' N⁴—[ (3-cikloheksilpropil) oksikarbonil] -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,

... HRiciklobeksilkarboniD-Sl-dezoksi-S-fluorcitidinas,

15/^; +.;//RRR.R; +.' +'RR' ' S’-dezoksi-S-fluor-NRt (3-fehilpropil):oksi- y karbonui] citidinas,

5 ’-dezoksi-5-f luor-N⁴-[ (2-metoksietoksi) karbonilj 20 citidinas,

O ypač

NRCbutoksikarbonill-S’-deZOksi-S-fluorcitidinas,

25 + R-'^: ' ’’ / 5 ’ -dezoksi-5-flUor~N⁴-(pentiloksikarbonil) citidinas.
4. Junginių, apibrėžtų 1-3 punktuose, panaudojimas kaip 30 terapiškai veiklių medžiagų,· ypač kaip priešvėžinių medžiagų.
5. Junginių, nurodytų 1-3 punktuose gavimo būdas,, b es i s k i r i a n t i s tuo, kad apima junginio,

35 turinčio bendrą formulę (II), (II),

R⁴Q ŪR⁴ kurioje R⁴ yra hidroksigrupės apsauginis radikalas, reakciją su junginiu, turinčiu bendrą formulę (III)

R OCOCl (III) •kurios R¹ reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir jei reikia, po to pašalina apsauginius radikalus.

²⁰ ' ^J
6. Farmacinė kompozicija, ypač tinkanti·auglių gydymui, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje kaip veikli medžiaga yra junginys, turintis bendrą formulę (I), kaip pateikta 1 punkte arba junginio, turinčio

25 bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai..
7. Junginių pagal 1-3 punkrus panaudojimas priešvėžinio agento gamybai.