LT3115B - N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines - Google Patents
N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines Download PDFInfo
- Publication number
- LT3115B LT3115B LTIP1627A LTIP1627A LT3115B LT 3115 B LT3115 B LT 3115B LT IP1627 A LTIP1627 A LT IP1627A LT IP1627 A LTIP1627 A LT IP1627A LT 3115 B LT3115 B LT 3115B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- deoxy
- fluoro
- cytidine
- carbonyl
- radical
- Prior art date
Links
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 title abstract description 7
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 20
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NQJDADBILIAZPU-JLTWGVLTSA-N 2-phenylethyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)(C(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NQJDADBILIAZPU-JLTWGVLTSA-N 0.000 claims description 2
- WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(pentoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 WMJHGZFQHPCWQZ-GWBBYGMBSA-N 0.000 claims description 2
- KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-4-(3-methylbutoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N 0.000 claims description 2
- URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-benzoyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] benzoate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C)O1 URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- GUJMELSACJRCRS-INRGUWRVSA-N C1(CCCCC1)CCCOC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N Chemical compound C1(CCCCC1)CCCOC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N GUJMELSACJRCRS-INRGUWRVSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N cyclohexylmethyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1(CCCCC1)COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N FMPHIVCWEXSQON-PCLXQLDZSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 13
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 101710186969 Acylamidase Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N 0.000 description 2
- GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N butyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OCCCC)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VFRJKOSAZBWSKR-JKGQPHCRSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)COC(Cl)=O JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKOFILUUDJQYRV-BMLYNZSSSA-N 2-ethylbutyl 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C(C)C(COC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=C1F)=O)N)CC PKOFILUUDJQYRV-BMLYNZSSSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)CCOC(Cl)=O NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001630921 Chlorida Species 0.000 description 1
- HBQJTBXZMPSVBP-UHFFFAOYSA-N Cyanidine Natural products OC1=CC(=C2/Oc3cc(O)cc(O)c3C=C2O)C=CC1=O HBQJTBXZMPSVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710180260 Cytidine deaminase 5 Proteins 0.000 description 1
- 229940123974 Cytidine deaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054917 Pyrimidine Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102000001853 Pyrimidine Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N [(2r,3r,4r,5s)-4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003269 anti-cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGCGXABDWGNHA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromophenyl)methyl]-2-fluoroacetamide Chemical compound FCC(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 ZRGCGXABDWGNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Šiame išradime aprašomi N4-oksikarbonilpakeisti 5’dezoksi-5-fluorcitidino dariniai ir juos turinti farmacinė kompozicija, skirta auglių gydymui.
A
Kalbant detaliau, šiame išradime aprašomi . N4oksikarbonilpakeisti 5’-dezoksi-5-fluorcitidino dariniai, turintys bendrą formulę (I): ·
0 7 ' <
kurioje R1 yra .sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilių radikalas [ kai anglies atomų skaičius ilgiausioje nešakotoje grandinėje yra nuo 3 iki 7], arba radikalas, kurio formulė - (CH2)n-Y [ kurioje n yra ' sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cikloheksilo radikalas, arba nyra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai
- Y yra žemesnysis alkoksiradikalas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas], ir R2 yra vandenilio atomas arba radikalas, lengvai hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai ir juos turinti farmacinė kompozicija, pasižyminti puikiomis farmakokinetinėmis savybėmis, gydant auglius,. ir plačiomis saugaus vartojimo ribomis.
' ' .
Žinoma, kad daugelis 5-fluoruracilo (5-FU) pirmtakų yra vartojami kaip priešvėžiniai agentai, tačiau jų
.. 2 biokonversijos efektyvumas iš / esmes yra nepakankamas gydant auglius, šie preparatai/ yra toksiški žarnynui ir imunosupresyvinei funkcijai. Šie pagrindiniai toksiškumai riboja skiriamds^dozės/dydį.1' /5:////
JAV patente 4 966 891 aprašyti 5-FU pirmtakai, kurie pasižymi efektyvesne biokonversija ir yra mažiau toksiški. Veikiant acilamidazėmis, jie paverčiami 5’- , dezoksi-5-fluorcitidinu (5r-DFCR), po te - veikiant citidindeaminaze - 5*-dezoksi-5-fluoruridinu (5’-DFUR) ir 5 FUr veikiant pirimidino nukleotidfosforilazė in vivo, kuri daugiausia lokalizuota kepenyse, plonosiose žarnose ir auglių audiniuose. Išradėjai intensyviai tyrinėjo 5-FU pirmtakų, ypač N4-oksikarbonilpakeistų
5’-dezoksi-5-fluorcitidino darinių, farmakokinetines savybes ir nustatė, kad kai kurie specifiniai pirmtakai selektyviai paverčiami į 5f-DFCR, veikiant juos acilamidazės izozimu, kurio daugiausiai yra žmogaus kepenyse (lyginant su kitais organais). Šie pirmtakai pasižymėjo geresnėmis, negu kiti išbandyti junginiai, f armako'kinetinėmi s savybėmis. Tolesni tyrimai leido šio išradimo autoriams padaryti išvadą, kad specifiniai N4-oksikarbonilpakeistų 5’-dezoksi-5-. fluorcitidino dariniai {sutrumpintai: N4-oksikarbonilpakeisti 5’25 DFCR), turintys bendrą formulę I, žymiai pagerina farmakokinetines savybes {bandymai su beždžionėmis): 5T-DFUR maksimali koncentracija (Cmaks) kraujyje yra maždaug 4-7 kartus didesnė, o 5‘-DFUR plotas po kreive (AUC - area under the eurve) - maždaug 4 kartus didesnis, · lyginant su kitais junginiais, be to, pasižymi mažesniu toksiškumu virškinamajame trakte. Pastarieji tyrimai suteikia šiam išradimui galutini, pavidalą'.
Atitinkami radikalai, ’ pateikti bendroje formulėje (I) ir apibūdinti aukščiau/ toliausmulkiai paaiškinami.
R1 - sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angliavandenilio radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7), arba radikalas, turintis formulę - (CH2)n~Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cikloheksilo radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai Y · yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus arba fenilo radikalas).
' ιθ
Aukščiau pateikti terminai sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio radikalas (anglies atomų skaičius ilgiausioje tiesioje angliavandenilio radikalo grandinėje yra nuo 3 iki 7) paprastai žymi n-propilą,' l-izopropil-2-metilpropilą, 1,1,2-trimetilpropilą, nbutilą, izobutilą, 2-etilbutilą,3,3-dimetilbutilą, npentilą, izopentilą, neopentilą, 2-propilpentilą, . nheksilą, 2-etilheksilą, n-heptilą, aūlą, 2-buten-l. ilą, 3-buten-l-ilą, 3-penten-l-ilą, 4-penten-l-ilą, 320 heksen-l-ilą, 4-heksen-l-ilą, 5-heksen-l-ilą ir pan.
o Terminas radikalas, turintis formulę. --(CH2)n-Y (n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 4, kai Y yra cMloheksilp radikalas, arba n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 4, kai
Y yra žemesnysis alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies : atomus arba fenij.o radikalas)” paprastai reiškia cikloheksilą, cikloheksilmetilą, 2-cikloheksiletilą, 3cikloheksilpropilą, 4-ciKloheksilbutilą, 2-metoksietilą, 2-etoksietilą, 2-propoksietilą, 3-metoksipro30 pilą, 3-etoksipropilą, 4-metoksibutilą, 4-etoksibutilą, fenetilą, 3-fėnilpropilą, 4-fenilbutilą·ir pan.
Labiausiai tinkamų šio išradimo pavyzdžių formulėse R1 c ·/ reiškia n-propilą, n-butilą, n-pentilą, izoperftilą, neopentilą, 3,3-dimetilbutilą, n-heksilą, 2-etilbutilą, ’ feniletilą ir cikloheksilmetįlą. .
LT3115.B
R2 yra vandenilio atomas arba fiziologinėmis sąlygomis lengvai hidrolizuojamas radikalas.
Aukščiau minimas fiziologinėmis sąlygomis lengvai 5 . hidrolizuojamas radikalas paprastai yra acetilas, propionilas,.benzoilas, toluoilas, β-alanilas, valilas ir .pan. *
Šio išradimo labiau tinkami N4-{oksikarbcnilpakeisti)10 5’-DFCR yra tokie:
* -dezoksi-5-f luor-N4- (propoksikarbonil) citidinas,
N4-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi-5-fluorcitidinas, ' .7 / . .'7-' /
5’-dezoksi-5-fluor N4-(pentiloksikarbonil) citidinas,
51-dezoksi-5-fluor-N4-(heksiloksikarbonil)citi20 dinas,
5’-dezoksi-5-fluor-N4 (izopentiloksikarbonil)citidinas, '
5 ’-dezoksi-5-f luor-N4-(neopentiloksikarbonil) citidinas, ”
5'-dezoksi-5-f luor'-N4^ lrl,2-trimetiįpropoksi) karbonil)citidinas,
5'-dezoksi-N4-[ (3,3-dimetilbutoksi)karbonil)-5fluorcitidinas,
5*-dezoksi-5-fluor-N4-[ (l-izopropil-2-metilpro” pokši)karbonil)citidinas,
5’ -dezoksi-N4-[ (2-etilbutoksi)karbonil)-5-fluorcitidinas, . ' , . ·
N4-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5’-dėzdksi-5fluorcitidinas,
5’-dezoksi-5-fluor-N4-(2-feniletoksi)karbonil) citidinas,
2’ ,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5-fluor-N4-(propoksikarbonil)-citidinas, ’, 3' -di-G-acftil-N4- (butoksikarbonil) -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,
2’,3'-di-O-benzoil-N4-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi-5-fluorcitidinas,
2',3'-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(pentiloksikarbonil)-citidinas,
2’,3’-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(izopentiloksikarbonil)-citidinas,
2’,3’-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(heksiloksikarbonil)-citidinas, ’ , 3’ -di-O-acetil-5 '-dezoksi-N4-[ (2-etilbutil) oksikarbonil] -5-fluor-citidinas, ’, 3 ’ -di-O-acet il-N4-[ (cikloheksilmetoksi) karbonil] -5'-dexoksi-5-fluor-citidinas, 'v ’, 3' -di-O-acetil-5' -dezoksi-5-f luor-N4-[ (2feniletoksi)karbonil]-citidinas,
5*-dezoksi-5-fluor-N4-{izobutoksikarbonil) +cit-idxnas.,'··-+p/7 . '-..'S^^dezoksi^StfluortS^-d ;|2.^ropiįpentil)::oks.ikarbo-'.
5+ -\- ++/>+'' .-'nxl}..dxtxdxBastϊ.
':+.--.-5^^dezOk3,ip^-:f2^etiibefesi'li€>ksikarbGaa.il>P5+7;ll^rbitidinas» . S’-dezoksi-S-fluor-H^-fheptiloksikarbonil) eitiPP'7/7di»ss> P'-pp: .7 P+-+P·-··N4-( (2-^cikloheksiletoksi} karbonill.75 ’-dezoksi-S- '-/77- + fludrcitidinas, ;-/p + 7' -77-.'. + +p'7+7+-77./'+; +/..+'-' 7'-.-+
'.+++ ++--,.. '-+- N4-{ (3-cikloheksxlpropil)oksikarbonil3-5*-dezoksi“5- +' fluorgitidinas, -+.
-.. N4- .-(exklobėksiloksikarbonil)--^:5'^' -dežoks-i-Spfiuorci-. 20 -/-- + ++. tidinas, '-+'+' '/+-'+ 5 ’ -dezoksiTlTMubr+H^/.+O^fėni^^ '-'++7+'7' nil-)citį.dinaė»+-++
5 ’-dezoksi-S-fluor-N4-! (2-meto ksietoksi) karbo- + + -nil)ęltidi.naš-+bei:+-ių hidratai ar solvatai ir pan.
Tarp aukščiau paminėtų junginių ypač tinkami tokie šio išradimo N4-foksika-Ebaniipakėistii-5’'-DECR“ + ' / '7?7+''y +7'7V777;''7'''' +
5* -dezoksi-5-fluor-N4- (pi^pksikaibonil) citidinas,
5r-dezokši-5-fluor^H4= (izopeutiloksikarbonil) eii' ’ - ' . + + tidinas, ’- - - - ' p' .
5'-dezoksi-5-fluor-N4-(heks^loksikarbonil) citidinas,
5·-dezoksi-N4-[ (2-etilbutoksi)karbonil)-5-fluorcitidinas,
5’-dezoksi-5-fluor-N4-(neopentiloksikarbonil)ci5 tįdinas, * -dezoksi-N4-[ (3,3-dimetilbutoksi)karbonil]-5fluorcitidinas, ' J
5' -dezoksi-5-fluor-N4-(2-feniletoksi) karbonil) citidinas,
N4-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5'-dezoksi-5fluorcitidinas, 15 ' 5 o labiausiai tinkami yra
N4-(butoksikarbonil)—$’-dezoksi-5-fluorcitidinas,
5 ’-dezoksi-5-fluor-N4- (pentiloksikarbonil) citidinas, bei jų hidratai ar solvatai ir pan.
N4-(oksikarbonilpakeistus)-5'-DFCR junginius, turinčius formulę (I), bei jų hidratus arba solvatus galima susintetinti reaguojant junginiui, turinčiam bendrą f ormulę (II)
(II)
kurioje R yra hidroksigrupės apsauginis radikalas., pavyzdžiui, acetilas. benzoilas, trimetilsililas, tretbutilmetilsililas ir pan., su junginiu, turinčiu bendrą formulę (III) 5 · ' > ‘/'j''.· ' ' ‘ .
'' ^OCOCI 7 - - . (III), kurioje R reikšmės apibrėžtos aukščiau. Apsauginis radikalas, jeigu reikia, po to pašalinamas.
’Junginiai, kurie turi /aukščiau pateiktą formulę (II), gali būti susintetinti 2‘-,3*-di -O-acilinant arba sililinant 5 * -dezoksi-5~fluorcit.idiną f J. Med. Chem., 22, 1330 (1979) j kaip tai aprašyta JAV patente
4,966,891 arba tiesiogiai jungiant 5-fluorcitoziną su
15-7 1,2, 3“tri-O-acetil-5—dezoksirlbofuranoze pagal metodiką, analogišką aprašytai /literatūroje :! Synthesis, 748 (1981)1 . ..'/7.7Junginio, turinčio formulę (II)/reakciją su junginiu, turinčiu aukščiau pateiktą formulę (III), / galima atlikti tokiuose tirpikliuose· .kaip piridinas, dioksanas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas. Chloroformas, dichlormetanas, ir pan. dalyvaujant tokiems rūgščių surišę j ams, kaip trietilaminas, piridinas, pikolinas,
4-(N,N-dimetilaminJpiridinas, / lutidinas ir pan.
Reakcija atliekama 0-30°C temperatūroje.
Apsauginis radikalas, kai reikia, gali būti pašalintas naudojant žinomas specialistams procedūras { Protėctive
Groups in OrganicSynthesis, John Wiley and Sons, New York, Can. J. Chem., 43, 493 (1971) ir JAV patentas
4,966,891]» pavyzdžiui, bazinę arba rūgštinę hidrolizę.
i
Junginiai, turintys bendrą formulę . (I), gali būti solvatuoti arba nesolvatuoti, o taip pat hidratuoti. Hidratacija gali įvykti gamybos proceso metu arba palaipsniui dėl pradžioje bevandenio produkto higroskopinių savybių. Solvatus su farmaciniu požiūriu •tinkamais tirpikliais, pavyzdžiui, etanoliu, galima • gauti kristalizacijos metu.
N4-{oksikarbonilpakeisti)-S’-DFCR junginiai, turintys bendrą formulę (I), bei šių · junginių hidratai ir sdlvatai, susintetinti šiame išradime, aktyvūs prieš· žmogaus storosios žarnos vėžį CXF280 ir persodintą skrandžio vėžį G5CF97, pelės storosios žarnos karcinomą · 26, pelės plaučių Levis karcinomą bei kitus panašius pelių susirgimus, + vartojant juos - oraliniu ir . parenteraliniu būduplačiame koncentracijų diapazone ir yra naudingi priešvėžiniai preparatai. Acilamidazės izpzimas juos efektyviai paverčia 5'-DFCR, citidindeaminazė -+ 5'-DFUR ir /pagaliau// pirimidinnuklėozidfosforilązė - aktyviu metabolitu /5- ;
FU. ' +''/.? . ' \ y /1 <+. 1 ‘ . '7 +,- -///
Šis išradimas, be to, aprašo farmacinę kompoziciją, ypač tinkamą auglių gydymui, kurioje yra junginys, / ° turintis aukščiau minėtą bendrą formulę · (I). /
Šio išradimo junginiai - N4-{oksikarbonilpakeisti)-5'25 DFCR -7 gali 'būti skiriami žmonėms įvairiais /standartiniais metodais oraliniu įr+nėoralihiu būdu. Be to, R4-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR pagal šį išradimą naudojami vieni arba kartu su suderinamu farmaciniu nešėju. Šis nešėjas gali būti oraganinė arba neorganinė inertiška medžiaga, tinkama enteraiiniam, poodiniam arba parenteraliniam Vartojimui, pavyzdžiui, vanduo, želatina, gumiarabikas, laktozė, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, polialkilenglikoliai arba mineralinės alyvos žele. Farmacinė kompozicija gali būti kieto pavidalo (pavyzdžiui, tabletės, žirneliai, padengtos tabletės, granulės, žvakutės, kapsulės arba žarnynui skirtos kapsulės),
pusiau kieto (pvz., balzamai) arba skysto pavidalo (pvz., tirpalai, suspensijos arba emulsijos). Farmacinė kompozicija gali būti sterilizuota ir/arba turėti kitus užpildus, pavyzdžiui, konservuojančias, stabilizuo5 jančias, tankinančias arba emulguojančias medžiagas, skonį gerinančias medžiagas, druskas, koreguojančias osmotinį slėgimą arba medžiagas, kurios veikia kaip buferiai« Farmacinė kompozicija ruošiama ’ standartiniu būdu.
. . ' N4-(oksikarbonilpakeisti}-5’-DFCR pagal šį išradimą gali būti naudojami vieni arba kaip dviejų ar daugiau skirtingų N4-(oksikarbonilpakeistų)-5’-DFCR mišinys. N4(oksikarbonilpakeistų)-5’-DFCR kiekis farmacinėje . ’ kompozicijoje yra maždaug nuo 0.1 iki 99.5 svorio %, labiau tinka kiekis nuo 0.5 iki 95 svorio%.
Šio išradimo7 farmacinė kompozicija gali būti formuiuojama derinant su kitu žinomu priešvėžiniu agentu.
.
' Šio išradimo N4-(oksikarbonilpakeistų)~5’-DFCR jautrumas acilamidazei ir jų atitinkami farmakokinetiniai profiliai beždžionių organizme pateikti žemiau.
1. Jautrumas žmogaus ir beždžionės acilamidazėms
Šio išradimo N4-(oksikarbonilpakeisti)-5'-DFCR inkubuojami 60 minučių su žmogaus ir beždžionės kepenų grubiu ekstraktu, esant citidindeaminazės inhibitoriui tetrahidrouridinui (0.4 mM), 37°C temperatūroje. Po to produktas -DFCR - atskiriamas HPLC metodais ir pagal
- produkto t kiekį /^nustatomas j autrumas fermentui. Kaip parodyta lentelėje 1, šio išradimo junginiai' labai jautrūs žmogaus kepenų acilamidazei, todėl jie žmogaus organizme efektyviai biotransformuojami į 5’-DFCR.
I ii
Lentelė 1. Jautrumas žmogaus ir beždžionės acilamidazei
Junginys (Pvz.
Aci1amidazinis
| Nr.) | aktyvumas (nmol/mg baltymas/val) | |
| Beždžionės kepenys | Žmogaus kepenys | |
| 11 | 20 | 71 |
| 12 | 29 | 190 |
| 13 | 47 ·.. | 220 |
| 14 | 32 | 74 |
| 15 | 23 | .210 |
| 16 | 33 | 210 - |
| 17 | 22 | 160 |
| , 20 | 19 | 320 |
| 21 | -26 | 82 |
| 22 | -43 | 110 |
| 24 . | 18 | 64 |
| 25 | <13 | 160 |
| 26 | 20 | 560 |
| 27 | 59 | no |
| 2 8 | '. · 25 | 32 ·'· L* |
| 29 | 22 | 50 |
2. Farmakokinetinis profilis beždžionės organizme
Šio išradimo junginiai skiriami oraliniu būdu grŪpei 25 šunbeždžionių (3-4 kg) . Įvairiais laiko intervalais po skyrimo imama plazma, siekiant nustatyti pradinės medžiagos ir jos 'aktyvaus metabolito S’-DFUR koncentraci ją' kraujyje. .
Metabolitai, esantys plazmoje, atskiriami HPLC būdu ir apskaičiuojamos jų koncentracijos. Kaip parodyta lentelėje 2, šio išradimo junginiai pasižymi didelėmis aktyvaus metabolito 5'-DFUR CMks ir AUC reikšmėmis
plazmoje. Šie rezultatai rodo, kad išradimo junginius galima efektyviai panaudoti įvairių auglių' gydymui organizme. : .
| Lentelė 2. organizme - Junginys (Pvz. Nr. | Farmakokin • 5’ )7///7 CH | etiniai 1 . · -DFUR kon iax^g/ml) | profiliai beždžionės centracija plazmoje AUC(|tg.val/ml) |
| /. 10- | 1.4 ··/ | '2.03 | |
| ii 7 | 1.57' | 2.06 | |
| / 12 ' | ? / - | 2.10 | 2.90 |
| 13 | 1.50 | 1.96 | |
| 14 | 1.80 | . 7 ' 2.40 - . | |
| ··.,·: 15 | 2.60 | 2.89 / | |
| 16 | 1.40 | 2.52 | |
| - 17 | 1.65 | 7/·' 2.66 /· ·- | |
| 23 | 1.00 | 1.40 | |
| 29 | 2.00 | 2.09 | |
| 'Šio išradimo | junginių p | riešvėžin | i saktyvumas parodytas |
| žemiau: | |||
| 3. Priešvėži | nis aktyvumas ‘ prie | š implantuotą žmogaus | |
| storosios žarnos vėžio a | ūglį CXF2 | 80 | |
| CXF 280 auglį | is (maždaug | 2X2 mm ge | ibaliukas) nulinę dieną |
| implantuotas | po oda BAL | 3/c nu/nu | pelėms (21-22 g).... Kai |
14-ą dieną auglio tūris pasiekė 100 mm3, oraliniu būdu 3 savaitės buvo taikyti šio išradimo junginiai. Praėjus vienai dienai po paskutinio skyrimo, buvo/apskaičiuotas augliotūris.
Lentelė 3. Fluorinių plriinidinų priešvėžinis poveikis
| veikiant BALB/c nu/nu peles su storosios augliu CXF28© . | žarnos vėžio | ||
| Junginys | Dozė x 21 | Augimo | Fekalijų |
| (Pvz. Nr.) | (jranol/kg/dieną | inhibavimas, % | išvaizda* |
| Eksp. 1 | □ | ||
| Nešėjas | N | ||
| 12 | 0.13 | 68 | |
| 0.3 | 69 | ||
| 0.67 | 86 | ||
| 1.0 | 86 | ||
| 1.5 . | 98 | N | |
| 13 | 0.13 Λ Q | 59 | |
| 0.6Ί ' | 79 | ||
| 1.0 | 91 . | ||
| . 1.5 | 94 | N | |
| 7,24 | 0.13 . | 37 | |
| 0.3 | 64 | ||
| 0.67 | 75 | •u - | |
| 1.0 | 83 | ||
| Standartini | 1.5 s | 89 | N |
| junginys S~FD | 0.089 | 28 · | N |
| 0.13 | 59 , | N | |
| 0.2 | 79 | L |
LT 3115©
| Junginys | Dozė x 21 | Augimo | Fekalijų |
| (Pvz. Nr) | (irmol / kg/dieną 0 | inhibavii.as, | % išvaizda* |
| Eksp. 2 | |||
| Nešėjas | N | ||
| 10 | 0.13 | 39 | |
| 0.3 | 56 | ||
| 0.67 | 75 | ||
| 1.5 - | 86 | ||
| • - | 2.25 ' | 93 | N |
| 11 | 0.13 | 46 | |
| 0.3 | 72 | ||
| 0.67 | 84 | ||
| 1.5 | 95 | ||
| . 2.25 | 100 | N | |
| 14 | 0.13 . | ‘68 | |
| 0.3 | 68 | ||
| 0.67 | 85 | ||
| 1.5 | 94 | N | |
| 2.25 | 100 | N | |
| 27 | 0 .13 | 26 · | |
| 0.3 | 72 | ||
| 0.67 | 84 | ||
| 1.5 | 94 | N | |
| 2.25 | 103 | N | |
| Standartinis | |||
| junginys | |||
| 5-ru | 0,089 | NE | N |
| 0,13 | 20 | N | |
| 0.2 | 58 | L | |
| NE neefektyvu | |||
| * - Fekalijų | išvaizda (N | - normalios | fekalijos; L |
skystos fekalijos).
Auglio augimo inhibavimas procentais Lentelėje 3 apskaičiuotas pagal formulę:
Inhibavimo % = [ 1 - (T - Vo) / (C - Vej} x 100 5.
kai Vo - auglio tūris prieš pradedant gydymą, T auglių tūris iš gydomos grupės, C - auglių tūris iš
J kontrolinės grupės.
Kaip parodyta Lentelėje 3, junginiai, pateikti šiame išradime, nėra toksiški žarnynui ir žymiai efektyvesni lyginant su 5-FU.
4. Antivėžinis ir antikachektinis poveikis pelės storosios žarnos 26 karcinomai.
,30
Pasirinkto šio.išradimo junginio (Pvz. 13) antivėžinis aktyvumas buvo matuojamas - žemiau pateiktu būdu. Pelėms (CDFi) nulinę dieną po oda suleista'106 storosios žarnos karcinomos 26 ląstelių. Junginys buvo skiriamas kasdien po 7 kartus, pradedant 21-ąja diena, kai gyvūnai turėjo ryškius kacheksijos požymius. Kitą dieną po paskutinio skyrimo buvo išmatuotas auglio svoris, kūno svoris, riebalinio audinio svoris, gliukozės ir ūmios fazės imunosupresinio rūgštinio baltymo (IRB) koncentracijos serume. Kaip parodyta Lentelėje 4, pelės, kurioms buvo skiriamas užpildas, kacheksiją ' liudijančius parametrus; riebalinio audinio svoris, gliukozės serume ir IRB koncentracija, o pelių gydymas junginiu iš Pvz. 13 sustabdė auglio augimą ir pagerino kacheksijos gydymo rodiklius. · turi prastus, tai, pvz., koncentracija
Lentelė 4, Kacheksijos gydymo rodiklių pagerėjimas skiriant fluorintus pirimidinus pelėms su .storosios
| žarnos | karcinoma | 26. | ||||
| Jungi- | Dozė x 7 | Auglio | Kūno | Riebali | Gliukozė | IRB |
| nys | (rnmol/ | sv. po- | sv. po- | nio | serume | serume |
| (Pvz. | kg) | kytis | kytis | sluoks- | (ffig/dl) | |
| Nr ) | (pg/ml) | (g) | (g) | nio sv. | ||
| (g) | ||||||
| Užpildas | 1.65 | -1,5 ... / | 11 | - 91 | 1167 | |
| 13 | 0.125 | 1.24 | 1.6* . | 22* | 118* | 1195 |
| 0.25 | 0.91* | 3.4* | 42* | 120* | 1020 | |
| .. ū·5 | 0.79* | ',4,2* . ' | R 63* ' | 147* | 805* | |
| 1 | 0.006 | 5.6* | - 85*· | 127* | 795* |
' . i .
* P<0.05 atitinkamų užpildo grupės reikšmių atžvilgiu.
Reprezentatyvių šio .išradimo junginių (Pvz. 13, .. 14 ir 17) toksiškumas /-/ (LD50) . buvo tiriamas skiriant juos oraliniu būdu pelėms 21 dieną. Šiuose eksperimentuose gautos, reprezentatyvios LD50 reikšmės sudarė daugiau nei 500 atg/kg/dienųN4-(oksikarbonilpakeistų)-5 * -DECR dienos dozė pacientui gali kisti priklausomai/nug jo svorio ir: būklės, tačiau paprastai ji yra/nuo 0.5 iki 500 mg vienam kūno svorio kg, labiau tinka dozė nuo 2iki 200 mg. Pažymėtina, kad šio išradimo junginių aktyvumas žmonėms turėtų būti 3-5 kartus, didesnis lyginant su junginiais, aprašytais JAV patente 4,966,891, atsižvelgiant į 5’-DFUR oralinio taikymo beždžiomėms duomenis (Cmax ir AUC) . Dėl tos pačios priežasties šio išradimo junginiai, vartojami 35 kartus mažesnėmis dozėmis, turėtų būti pakankamai aktyvūs, lyginant su minėtame JAV patente ^aprašytais junginiais. Todėl šis išradimas gali pateikti ypač saugią farmacinę kompoziciją, skirtą auglių gydymui.
Toliau pateikti pavyzdžiai detalizuoja šį išradimą, tačiau jokiu būdu neapriboja jo taikymo sferos.
Referens-pavyzdys: Pradinės medžiagos sintezė . ' '
2’,3'-di-O-acetil-S’-dezoksi-5-fluorcitidinas, (a) Iš 5’“dezoksi-5-fluorcitidino·
5’-Dezoksi-5-fluorcitidinas {50 mg) tirpinamas sausame piridine (1.3 ml). į tirpalą pridedama acto rūgšties anhidrido (39 ml) ir maišoma esant O °C. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. esant . O°G. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana išpilama į etilo acetato ir ledinio vandens mišinį. Etilo acetato sluoksnis ’ džiovinamas virš magnio sulfato ir koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Liekana buvo gryninama koloninės? silikagelio chromatografijos būdu (eliuentas - dichlormetanas/metanolis = 9/1) ir po to kristalinama iš izopropanOlio. Gaunama 37 mg 2', 3’-diO-acetįl-5’ -dezoksi-5-fluorcitidino: 191,5-193°C, .FABB MS m/z 330 (MH+) .
U ' ' (b) Iš 5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri“O-acetil-5-dez0ksi25 β-D-ribofuranozės \
Natrio jodido (3.6 g) ir chlortrimetilsilano (794 ml) tirpalas sausame acetonitrile (15 ml) 5 minutes maišomas.Su molekuliniais sietais 4A (200 mg) esant 0°C (maišant nusėda bespalvis natrio chloridas). Po to pridedama '5-fluorcitozino ir 1,2,3-tri-O-acetil-5dezoksi-p-D-ribofuranozė (2.0 g) ir mišinys maišomas esant O°C 30 minučių. Po to esant O°C pridędamas šviežiai paruoštas iš 5-fluorcitozino / (1.12 g) trimetilsililintas . 5-fluorcitozino tirpalas, ištirpintas, sausame acetonitrile (5 ml) ir maišymas tęsiamas 3 vai. kambario temperatūroje. Mišinys filtruojamas, filtratas koncentruojamas vakuume, liekana sudedama į d?, chlormetano ir sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalo mišinį.
5- Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas metileno chloridu/metanoliu (10:1). Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir išgarinami esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama siiikagelio chromatografijos būdu, naudojant eliuentu metileno chloridą /metanolį (15:1). Perkristalinus iš izopropanolio, gaunama 1.24. g 2’,3'-di-O-acetil5*dezoksi-5-fluarcitidino. *
Pavyzdys 1
- 2 r, 3 * -di-O-acetil-5 *-de2oksi-5-fluor-N4- (propoksikarbonil) citidino sintezė.
į tirpalą, kuriame yra 2’,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-520 fluorcitidinas (2 g) , metileno chloridas (15 ml) ir ( sausaspiridinas (983 ml), maišant ir šaldant ledo vonioje sulašinamas n-propilchlorformiatas (957 ml) . Maišoma dar 30 minučių kambario temperatūroje, mišinys išgarinamas· iki sausumo esant sumažintam slėgiui.
Liekana tirpinama eterio ir sotaus natrio bikarbonato ;vandeniniame tirpale. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu druskos tirpalu, džiovinamas virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojamas.
Filtratas nugarinamas ir gaunamas 2 ' , 3'-di-O-acetil-5·’dezoksi-5-fluor-N4-(propoksikarbonil)citidinas (2.5 g) : EI-MS m/z 415 (M+) ; XH-BMR (d6-DMSO) β 0.92 (3H, t,
J=7.3 Hz), 1.37 (3H,d,J-6.3 Hz), 1.63 (2H, sexA J=7.3
Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 5.11 (lH,t,J=6.3 Hz), 5,47 (1H,
d.d.,J=4.6 & 6.3 Hz), 5.81 (lH,d,J=4.6 Hz),8.31 (1H, pi.s), 10.63 (1H, br.s).
Tuo pačiu būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai (R1 ir R reikšmės apibrėžtos bendra formule (I). Junginys iš Pvz. 9 susintetintas iš žinomo junginio - 2',3’-di0-benzoil-5’-dezoksi-5-fluorcitidino (JAV patentas -4
966 891) pagal metodiką, analogišką pateiktai Pavyzdyje 1. '
Pav.
Kr.
BMR (1 arba 2 tirpiklyje)
FTffi-MS (m/z) n~buti- aoetilas las n- aoetipenti- las ~l an' ' n- aoetihek3i- las las izcpen- acetitilas las
6(1): 0.87 (3H,t,J=7.3Hz),1.36 (5H, 430 (MHj m,),1.59 (2H,m), 2.05 (3H,s), 2.07 (3H,s),4.12(3H,m), 5.11(IH, pl.t),
5.47(ΙΗ,ρΙ.t),5.81(IH,d, J=4.3Hz),
8,34(ΙΗ,ρΙ.s),10.60 (lH,pl.s)
6(1): 0.88 (3H,t,J=7.3Hz),1.3I <5H, 444 (MH+)
m),1.36 (3H,d,J=6.3Hz),1.61 (lH,m),
2.06(3H,s),2.07(3H,s),4.07-4.14(3H,m) ,5.11 (IH,t,J=6.3Hz),5.47(lH,d.d,J=6.3 &4.6Hz), 5.80(IH,d,J-4.6Hz), 8.28 (IH, pi.s),10.63 (ΙΗ,ρΙ.s)
6(1):0.87 (3H,t,J=6.9Hz),1.30 (6H,m), 458(MH+)
1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.59 (2H,m),2.06 (3H,s),2.07 (3H, s),4.07-4.14 (3fl/m),
5.11 (IH,t,J=6.3Hz),5.45 (lH,d.d,
J=6.3S4.6Hz),5.80(IH,d,J=4.6Hz),8.28 (ΙΗ,ρΙ.s),10.63 (ΙΗ,ρΙ.s)'
6(1): 0.90 (6H,d,J=6.9Hz),1.36 (3H,d, 444 (MH+)
J=6.3Hz),1.51 (2H,q,J=6.9Hz),1.68 (lH,rt),2.06 (3H,s)f2.07 (3H,s),4.094.20 (3H,rt) f S,11 (IH,t,J-6.3Hz),B·46 (IH,d.d,J—6.3&4·3Hz)f S.80(lH,d, Js4«3Η z),8.28 (lH,pl.s),10,63(ΙΗ,ρΙ,s) .; 20 ' ' <
Pav. R1 R2 ',/1S.'® (1 arba 2 tirpiklyje) . ISB-i®
Nr. , - - y y - , .-‘k/,/- (ra/s)
2- aoeti“ S(l>: 0.87 (68,1,0=7.382),1.23-1,.45 etilbur las , ' . (ΤΒ,ϊα) ,1..51. (lH^a),2...® 13ffi,ė),2...O7 tilas k y <38,s),4.04.-, (2«,:br.d) ,<.12/..
<y 0^6.3^),5.11. ,(lH,fc,O=6.38:2):,'5.46
0M.6Sz),S..32 llS,pl,.s),3..6L y ,(18,.pl.s) ; .'..
ciklo- .'/aoefcir;' / ><I)t 1.00 ',(25^m>',l..llrl.«'29· M#, ' heteil--las 7 χ.36 <3K,<O=6.3S2),1.57&1.::77 ,(5Η,ϊη),
458«®!
47©$®!
rastilas fenetilas n-butilas ; 2.06 ia,<,.2..07y(3i^s),3.S2 128* . k pi.S),4,3 .(3,®),5.11,118,,t, .- ;
J=S .382).,5.46 13,1..(3,:0=6.-3^4.082)., : ·. 5.81 0=4 .OSz), 8.33' fI8,pl.,s),
.. 10.61' (IB,pl.s) k ·.' aoeti- D<1):.· 1.36 (38,-0,0=6..382), ,2006(38, 7 las s), 2.07 -(38,.3),2.-94 7(2¾t,0=6..Wz), . 4.12 (18,κ0,4.3^,12a,pl. t), 5.11. 118, .
' ' t,0^6.38z),5,46 (18,£ΐ.φ05=6..3&4.38ζ)., -. '. 5.81'118,<-0=4.3Β2,), 7.16—7.37 {58,.
... he),«.32.1WiM, 10.67 .(18,.pl..s) benzoi- 7 &(2)r 0.95 13S,t,OYY3Hz), 1.42 i (28,®) las 1.58 (38,d,:o=6..3'78z),1.68 <2Β,Μ,4-Ϊ6
478
554(1®!
•{2BrbE.s)-r-’-4.52 ..(l:8>d7q.O=5.8&6.38z).,
5.40 (1H,t,0=5^8S2):,5.65. .{1H, :
d. d,J=4.6&5.8Bz),€.16 (M d, 0=4. 6Bz),
7.3577.98 (118,®),11.9(18, pi. s)
BMR: 1 tirpiklis - dg-^DMSO, 2 tirpiklis - CDC13
Pavyzdys 10
5r-Dezoksi-5-fIuor-N4- (propoksikarbonil)citidino sintezė
Į tirpalą, kuriame yra 2',3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5fluor-N4-(propoksikarbonil) citidinas (2.5 g) ir metiieno chloridas (17 ml), maišant ir šaldant ledo vonioje, sulašinamas IN NaOH (17 ml) . Maišoma dar '1 valandą 0°C temperatūroje, po to į mišinį pridedama
MeOH (0.9 ml).Reakcijos mišinio pH koreguojamas iki 6 ... & .. pridedant koncentruotą HCl ir atskiriami sluoksniai.
Vandeninis sluoksnis kelis kartus (40 ml x 10) ekstrahuojamas tirpiklių mišiniu 0Κ20ΐ2/MeOH (95/5).
Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio natrio sulfato ir filtruojami,. Tirpalas išgarinamas. Liekana kristalinama iš etilo acetato ir . •..'gaunamaš:'v:3'5’*.*dezOksi-5-'flųor-iN4-<propoks'įkarbohi'l).'Gitidinas(bespalviaikristalai, 1.6 g,išeiga 79.8%), l.t.
/ .15-126. 5°C; ΈΙ-MSm/z 331
Tuo pačių būdu buvo gauti žemiau pateikti junginiai (R1 , ir R2 reikšmės apibrėžtos bendra formule (I)).
| Pvz. Nr. | R1 | R2 | l.t,(°C) | Kristai. tirpiklis | FAB-MS m/z |
| 11 | n-butil | H | 119-120 | AcOEt | 346 (MH+) |
| 12 | n-pentil | H | 110-121 | AcOEt | EI 359 (MH+) |
| 13 | n-heksil | H | 114-116 | AcOEt | EI 373 (MH+) |
| 14 | izopentil | H | 119-120 | AcOEt | 360 (MH+) |
| 15 | 2-etilbutil | H | amorf .* | 374 (MH+) | |
| 16 | cikloheksil-metil | H | 126-127 | AcOEt | 386 (MH+) |
| 17 | fenetil | H | ; 144-145 | AoOEt-MeOH | 394 (MH+) |
| 18 · | alil | H | 118.5- 120 | AcOEt | 330 (MH+) |
| * ^- | BMR (d6-DMSOj Pvz. | 15: | δ 0.87 | (6H, t,J=7Hz) | ,1.25-1.45 |
| <7H, | m,),1.53 (lH,m),3. | 68 | (IH, q, | J=6 Hz),3.89 | (IHipl.t, |
| J=6Hz),4.02 (2H, d, | J=Hz),4.10 | (lH,m),5.05 | • (IH, d, |
J=6Hz),5.4 (IH, d, J=6Hz),5.67 (IH, d, J=3Hz),8.00 (IH, 25 pi.s),10.55 & 11.60 (iš viso ĮH, kiekvienas pi.s).
N - (crklobeksilofesikarbanil) -5 ’ -dezoksi-5-fluorcltidino sintezė -o i ' ' • 5 ’-IZtezetoį-S-'flnercitid,i.nas /,.., 7(2..57/ ,:g) ištirpinamas sausame ,piridise/ (20 ml) . Į mišinį - palaikant O°C temperatūrą./sulašinamas/:trimetllsili.io .chloridas (3.4 ml) ir / maišoma /- 30/ :;minučig,/.//'kambario -temperatūroje. Į reakcijos·', /mišinį, /^.viens,'//-kartu, . <00Č .: temperatūroje pridedama.-cikloheksilo chlorformiato (2.0 ml) » Maišoma 1. valandą kamb ar i© /temperatūroje, / pir i dinas / ..nugarinamas esant / sumažintam... slėgiui,2./ Liekana 'maišoma- ., su sotaus vandeninio/·/ ./.BaSOGy..'./-/ir.. ///eterio/ tirpalu.. .. Organinis sluoksnis;. plaunamas. .šoeįs /druskos/ tirpalu, džiovinamas virš /.'bevandeni© ’ 7:^SG4.7 /, ir '// . koncentruojamas.. ’ esant sumažintam.slėgiui .7 Į .///liekaną'/. 'pridedama, / . citrinos rūgšties <2.0/g) ir metanoli© (50 m l) . /Mišinys maišomas per /naktį /. /kambario' ./.temperatūroje 7 Pašai Inas tirpįkį į esant sumažintam slėgiui liekana tirpinama CH2Cl2/MeOH (95:5) --mišinyje'' . ir/p/neutralizuojama '/vandeniniu.. NaOfi. Organinis// sluoksnis / džiovinamas / virš/' bevandenio //Sa2S0^. ir .k©ncentro©jamas/7es3nt7/sumsžinta® 7 slėgiui., 7Liekana gryninama < chromatograf iniu -//,?/būdu/./, , per . silikągelį, , eliuentas'7“ .-.CHgCIį/HeCffi -//(20/.::1).,,/po., to/perkrištalinaBa iš etilo , acetato. Gaunamaė' -N^-icikloheksiloksikarbonil) 5i-dezoksi-5-auQreitįdinas/,(3/.4i/g.? 92% išeiga), l.t. 134-136°Č FAB-5© 7mi2 7372/ /i >
Toliau pateikti junginiai /gauti tuo pačiu būdu kaip nurodyta Pavyzdyje 19 (R1 ir R2 reikšmės; apibrėžtos bendra formule (I)).
Pvz. R1 R2 l.t. (°C) Kristai. FAB-MS
Nr. tirpiklis m/z
2-ciklohek- H 128-129.5 AcOEt 400 (MH+) siletil
| 21 | 3-ciklohek- ' silpropil | H | amorf.* | 414 (MH+) |
| 22 | 3-fenilpro- pil | H | 120-121 | AcOEt 408 (MH+) |
| 23 | 2-metoksi- etil | H | amorf.** | 348 (MH+) |
| 24 | izobutil | H | 132-134 | AcOEt 346 (MH+) |
| 25 | 2-propi1- etil | H | 116-118. | AcOEt 402 (MH+) |
| 26 | 2-etilhek- sil | H | amorf.*** | 402 (MH+) |
| 27 | n-heptil . | H | 115.5- 117.5 | . AcOEt 3f8 (MH+) |
| ♦hi-BMR (dg-DMSO) | Pvz | . 21: δ 0. | 78-9.93 (2H, m), 1.15- | |
| 1.27 | (6H, m,) , 1. | 31 (3H, d, J=7 | Hz), 1.59-1.75 (7H, m), | |
| '3.68 | (IH, q, J=6 | Hz) | , 3.89 (IH, | pi.t., J=6 Hz), 4.01- |
4.14 (3H, m) , 5.04 (IH, d,' J=6Hz) / 5.4 (IH, d, J=6 Hz)', ‘ ,5.67 (IH, d, J=2Hz), 8.00 (IH, pi.s),10.03 & 10.53 (iš viso IH, kiekvienas pi.s).
o **iH-BMR (dg-DMSO) Pvz. 23: δ 1.31 (3H; d, J-5.9 Hz), 10 3.28 (3H, s), 3.56 (2H, pi.t),3.69 (IH, t, J=5Hz), 3.89 (1Ή, m), 4.06 (IH, m), 4.22 (2H, pi. t), 5.05 (IH, d,
J=6Hz), 5.40 (IH, pi.s), 5.67 (IH, d, J=3 Hz), 8.06 (IH, pi.s), 10.65 (IH, pi.s). 15 *** ’h-BMR (dg-DMSO). Pvz. 26: δ 0.85-0.88 (6H, m), 1.271.38 (11H, m), 1.57 (IH, br.d, J=6Hz), 3.68 (IH, q,
J=6Hz), 3.89-4.02 (4H, m), 5.05 (IH, pi.s), 5.41 (IH, pi.s), 5.67 (1H, d, J=3Hz), 8.06 (IH, pi.s), 10.52 (IH, . pi.s.) . .
,.'·.·’''·'' · 7
Pavyzdys 28 .
* -dezoksi-5-fluor-N4- (neopentiloksikarbonil) -citidino sintezė
5’-dezoksi-2’,3’-di-O-acetil-5-fluorcitidinas (1.5 g) ir sausas piridinas r (0.74 ml) Ištirpinti sausame dichlormetane / (15 ml). Į šį mišinį sulašinamas neopentilo chlorformiato (3 ekv*) tirpalas toluole
- esant O°C temperatūrai ir maišoma kambario -’'/tei®>ėfatūroje 1 valandą* Tirpiklis pašMinsfflaas esant sumažintam slėgiui. Liekana maišoma su sotaus vandeninio Na2CO3 ir eterio-tirpalu- Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu druskos tirpalu* džiovinamas virš bevandenioir,/-.koncentruojamas esant /sumažintam slėgiui. Gaunama šviesiai geltona alyva - 2', 3’-di-O-acet-il-5 ’-dezoksi-5-fluor-N4(neopentiloksikarbonil)citidinas. Mėvalytas produktas tirpinamas etanolyje (15 ml) ir šaldomas/ vandens . vonioje. Po’ to, palaikant temperatūrą žemiau 15°C, sulašinamas IN vandeninis natrio;'./-'.šar».7//.;'fi.-rpal.as. Pridėjus visą šarmą, ręakcijos mišinys neutralizuojamas ' koncentruota druąkos rūgštimi palaikant O°C temperatūrą. Tirpalas koncentruojamas esant sumažintam slėgiui / ir koncentratas tirpinamas vandens ir CH2Cl2/MeOH (95:5) mišinyje. Vandeninis sluoksnis pakartotinai ekstrahuojamas 7CH2Gl2/MeOH (95:5) 10 kartų po 20 ml. Sujungti Organiniai sluoksniai džiovinami virš bevandenio Na2SO4 irkoncentruojami esant sumažintam slėgiui. Liekana grynihama chromatograf iniu būdu per silikagelį, eliuentas - CH2Cl2/MeOH (20 :1). Gaunamas 5 ' -dezoksi-5-flubr-N4-(neopentiloksikarbohil) -
| eitidinas (1.37 | g; išeiga · | - 8-4%), amorfiniai milteliai, |
| FAB-MSm/z 360 | (MH+); | R (d6-DMSO): 5 0.93 (9H, s), |
| 1.31 .(3H, d, J | =6.3 Hz),3 | .68 (1H, q, J=5.9 Hz), 3.81 |
| (2H, pi.s), 3.i | )7-3,92 (1H, | m), 4.04-4.09 (1H, ra), 5.05 |
| (1H, d, ~J=5.9 | Hz), 5.41 | (1H, pi.d, J=5.3 Hz), · 5.67 |
| (lH,dd, J=1.3, pi . s) . | 3.6 Hz)* 8 | .04 (1H, oi . s), 10.53 (O/IH, - * K |
Pavyzdys 29
5'-dazoksi-N4-[ (3f3-dimetilbutokąi)karbonil)5-fluorcitidino sintezė · , .
Junginys gautas tokiu pačiu būdu kaip ir Pvz.; 28, išskyrus tai, kad kaip acilinimo agentas į>uvo naudojamas ; 3,3-dimetilbutilo chlorformiatas. Gauti amorfiniai milteliai {išeiga - 71%); FAB-MS m/z 374 (MH+>; 1H-BMR (dg-DMSO): 6 0.93 (9H, s), 1.31 (3H, d,
J-3 Hz), 1.5$ (2Η, t, J=7.3 Hz), 3.6.8 (IH, q, j-5*.9
Hz), 3.84-3.93 (IH, m), 4.03-4.09 (IH, m), 4,15 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.05 (IH, d, J=5.9 Hz) , 5.40 (IH, pi.d, J=5.3 Hz), 5.67 {IH, dd, J=1.3, 4.0 Hz), 8.00 {IH, pi.s), 10.53 { IH, pi.s).
Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra šio išradirrfo -junginiai.
Pavyzdys A:
o
Žinomu metodu gaminamos uždaromos želatinos -kapsulės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:
;
N4-(butoksikarbonil)-5’-dezoksi- 5-fluorcitidinas 100 mg
Kukurūzų krakmolas; 20 mg
Titano dioksidas 385 mg
Magnio stearatas 5 mg
Plėvelė 20 mg
PEG 6000 ' 3 mg
Talkas ____ 10 mg ·
543 mg
Pavyzdys B:
Žinomu metodu gaminamos tabletės, kurių sudėtyje yra tokie komponentai:
N4- (butoksikarbOnilj-S ’-dezoksi- 100 mg
5-fluorcitidinas
Laktozė 25 mg
Kukurūzų krakmolas ' 20.2 mg
Hidroksipropilmetilcėliuliozė 4 mg ’ Magnio stearatas 0.8 mg
Plėvelė 10 mg
PEG 6000 1.5 mg
Talkas 4.5 mg
6 mg
Pavyzdys C:
Žinomu metodu buvo pagamintos sausos parenteralinės 10 formos:
(1) N4-(butoksikarbonil)-5T-dezoksi-5-fluorcitidinas (5 g) ištirpinamas 75 ml distiliuoto vandens, tirpalas steriliai filtruojamas ir aseptinėmis sąlygom išpilstomas i, 10 sterilių flakonų. Tirpalas 1 liofilizuojamas ir gaunama 500 mg sterilios sausos medžiagos kiekviename flakone.
(2) Grynas N4-(butoksikarbonil)-5'-dezoksi-5-fluorciti20 dinas po 500 mg flakone -arba ampulėje hermetiškai uždaromas rezervuare ir sterilizuojamas kaitinant.
Aukščiau minėtos sausos dozavimo formos prieš vartojant parenteraliai skiedžiamos steriliu vandeniniu tirpikliu, pavyzdžiui, injekciniu vandeniu, izotoniniu natrio chloridu arba 5% dekstroze.
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTISI. ''Junginiai, turintys bendrą formulę (X),'..i kuripjė R1 yra sotus arba nesotus, tiesus arba šakotas angliavandenilio—radikalas i kai anglies atomų skaičius .ilgiausioje nešakotoje grandinėje siekia nuo 3 iki 7] ,20 arba radikalasfkurioformulė-(CH2)n-Y [ kur n yra 'Sveikas iškaičius' nuo 0 iki 4, kai :Y yra /prkldheksilo ° radikalas, arba n yra sveikas skaičius huo 2 iki 4, kai Y yra žemesnysis alkoksiradikaiaš,turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų arba fenilo radikalas] , ir R2 yra25 vandenilio / 5 atomas arba radikalas, lengvai .hidrolizuojamas esant fiziologinėms sąlygoms, taip pat junginių, turinčių bendrą formulę (I), v htidratai apba / .7 solvatai.. . -.7/ .7'30 2.7'jung±niaį7pagal 1 punktą, b ė s i s k i r i ą; n t y s tuo, k?d kai R1 yra atrinktas iš grupės*/ kurioje yra viena iš tokių grupių, kaip n-propilas,l-izopropil-2metilpropilas, 1, i,2-trimetilpropilas> n-butilas,( izobutilas, 2-etilbųtilas, 3,3-dimetilbutilas, n-pentilas,35 izopentilas, neopentilas, 2-propilpentilas, n-heksilas,
- 2-etilheksilas, n-heptilas, alilas, 2-buten-l-ilas, 3buten-l-ilas, 3-penten-l-ilas, 4-penten-l-ilas, 3- ' 28 .·· heksen-l-ilas, 4-heksen-l-ilas, 5-heksen-l-ilas, cikloheksilas, cikloheksiLnetilas, 2-cikloheksiletilas, 3cikloheksilpropilas, 4-cikloheksilbutilas, 2-metoksietilas, 2-etoksietllas, 3-metoksipropilas, 3-etoksi5 - propilas* 4-taet:oksibutiIas* 4-etofcsibutilas* fenetilas, 3-fenilpropilas* 4—fenilbutilas.
- 3. Junginiai pagal 1 punktą, pa rinkti· iš grupės, kurioje yra:10 ' / j. '+'+/. I·/''· /'/+ · '/+ . ... , '5’-dezoksi-5-fluor-N4- {propoksikarbonil) citidinas, ? 5r -de z o ks i - 5 - f luor-N4-{heksilo ks į karbonil) ei t i ~ / dinas*15 . ; ' ' .' 7-4/ 7 7 ' '/ + 5 ' -dezoksi-5-fluor-N4-(izopentiloksikarbonil) citidinas, ·5’ -dezoksi-5-f luor-N4- (neopentiloksikarbonil) citi20 ··, dinas,5’-dezoksi-5-fluor-N4-[ (1,1,2-trimetilpropoksi) karbonil)citidinas,25 5 *-dežoksi-N4-(7(3, 3-dimetIlbutokši) karbonil) -5fluorcitidinas,5’-dezoksi-5-fluor-N4-[ (l-izopropil-2-metilpropoksi)karbonil)citidinas,30 / .77 \ / . ' ' '5’-dezoksi-N4-[ (2-etilbutil)oksikarbonil)-5-fluorcitidinas,N4-{ (cikloheksilmetoksi)karbonil)-5'-dezoksi-535 fluorcitidinas,5' -dezoksi-5-f luor-N4- (2-feniletoksi) karbonil) citidinas,2’ ,3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-5-fluor-N4-(propoksi5 karbonil)-citidinas,2 ’, 3' -di-O-acetil-N4- (butoksikarbonil) -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,10 2 ’ , 3 ' -di-O-benzoil-N4-(butoksikarbonil) -5’ -dezoksi-5-fluorcitidinas,2’, 3' -di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(pentiloksikarbonil)-citidinas,2', 3'-di-0-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(izopen-. tiloksikarbonil)-citidinas,2', 3'-di-O-acetil-5'-dezoksi-5-fluor-N4-(heksil20 oksikarbonil)-citidinas,2 ’, 3’-di-O-acetil-5’-dezoksi-N4-[ (2-etilbutilj oksikarbonil] -5-fluor-citidinas, u25 2*,3'-di-0-acetil-N4-[ (cikloheksilmetoksi)karbonil] -5’ -dezoksi-5-fluor-citidinas, ··2 *,3'-di-O-acetil-55-dezoksi-5-fluor-N4-[ (2feniletoksi)karbonil]-citidinas,30 · '5 ’ -dezoksi-5-fluor-N4- (izobutoksikarbonil) citidinas,5’ -dezoksi-5-fluor-N4-[ f2-propilpentil) oksi- 735- karbonil] citidinas, .305 *-dezoksi-N4-(2-etilheksil)oksikarbonil)-5fluorcitidinasf . 5'-dezoksi-5-fluor-N4- (heptiloksikarbonil)citi 5 dinas,N4-[ (2-cikloheksiletoksi)karbonil] -5*-dezoksi-5fluorcitidinas,h?.../ .R+?' +<'? 10 ' N4—[ (3-cikloheksilpropil) oksikarbonil] -5 ’ -dezoksi5-fluorcitidinas,... HRiciklobeksilkarboniD-Sl-dezoksi-S-fluorcitidinas,15/; +.;//RRR.R; +.' +'RR' ' S’-dezoksi-S-fluor-NRt (3-fehilpropil):oksi- y karbonui] citidinas,5 ’-dezoksi-5-f luor-N4-[ (2-metoksietoksi) karbonilj 20 citidinas,O ypačNRCbutoksikarbonill-S’-deZOksi-S-fluorcitidinas,25 + R-': ' ’’ / 5 ’ -dezoksi-5-flUor~N4-(pentiloksikarbonil) citidinas.
- 4. Junginių, apibrėžtų 1-3 punktuose, panaudojimas kaip 30 terapiškai veiklių medžiagų,· ypač kaip priešvėžinių medžiagų.
- 5. Junginių, nurodytų 1-3 punktuose gavimo būdas,, b es i s k i r i a n t i s tuo, kad apima junginio,35 turinčio bendrą formulę (II), (II),R4Q ŪR4 kurioje R4 yra hidroksigrupės apsauginis radikalas, reakciją su junginiu, turinčiu bendrą formulę (III)R OCOCl (III) •kurios R1 reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir jei reikia, po to pašalina apsauginius radikalus.20 ' J
- 6. Farmacinė kompozicija, ypač tinkanti·auglių gydymui, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje kaip veikli medžiaga yra junginys, turintis bendrą formulę (I), kaip pateikta 1 punkte arba junginio, turinčio25 bendrą formulę (I), hidratai arba solvatai..
- 7. Junginių pagal 1-3 punkrus panaudojimas priešvėžinio agento gamybai.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1627A LTIP1627A (en) | 1994-07-15 |
| LT3115B true LT3115B (en) | 1994-12-27 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1627A LT3115B (en) | 1992-12-18 | 1993-12-17 | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (lt) |
| EP (1) | EP0602454B1 (lt) |
| JP (1) | JP2501297B2 (lt) |
| KR (1) | KR100347218B1 (lt) |
| CN (1) | CN1035617C (lt) |
| AT (1) | ATE137244T1 (lt) |
| AU (1) | AU671491B2 (lt) |
| BG (1) | BG61485B1 (lt) |
| BR (1) | BR9305089A (lt) |
| CA (1) | CA2103324C (lt) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (lt) |
| DE (1) | DE69302360T2 (lt) |
| DK (1) | DK0602454T3 (lt) |
| EE (1) | EE03086B1 (lt) |
| ES (1) | ES2086856T3 (lt) |
| FI (1) | FI112365B (lt) |
| GE (1) | GEP20074251B (lt) |
| GR (1) | GR3020286T3 (lt) |
| HR (1) | HRP931430B1 (lt) |
| HU (2) | HU218291B (lt) |
| IL (1) | IL108000A0 (lt) |
| IS (1) | IS4108A (lt) |
| LT (1) | LT3115B (lt) |
| LV (1) | LV10625B (lt) |
| MY (1) | MY109282A (lt) |
| NO (1) | NO300066B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ250414A (lt) |
| PH (1) | PH30168A (lt) |
| PL (1) | PL174100B1 (lt) |
| RO (1) | RO112619B1 (lt) |
| RU (2) | RU2493162C1 (lt) |
| SA (1) | SA93140409B1 (lt) |
| SI (1) | SI9300648B (lt) |
| SK (1) | SK281403B6 (lt) |
| SV (1) | SV1993000080A (lt) |
| TW (1) | TW372239B (lt) |
| UA (1) | UA39158C2 (lt) |
| UY (1) | UY23697A1 (lt) |
| YU (1) | YU49411B (lt) |
| ZA (1) | ZA939293B (lt) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| YU22401A (sh) * | 1998-09-25 | 2004-03-12 | Warner-Lambert Company | Kombinacija acetildinalina sa gemcitabinom, capecitabinom i cisplatinom |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| AU785467B2 (en) * | 2000-02-28 | 2007-07-26 | Pfizer Inc. | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| WO2001076581A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| TWI341728B (en) * | 2002-01-14 | 2011-05-11 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| WO2004045617A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Warner-Lambert Company Llc | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| EP1631278A4 (en) * | 2003-05-20 | 2006-09-20 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM |
| EP1689404B9 (en) * | 2003-11-13 | 2009-04-22 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer |
| JP5350591B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2013-11-27 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フルオロシチジン誘導体ための方法 |
| ZA200706804B (en) | 2005-02-03 | 2008-10-29 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| JP2008534548A (ja) * | 2005-04-01 | 2008-08-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カペシタビンの投与のための方法 |
| CA2615374A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Ernest Kun Kun | Treatment of cancer |
| EP2428213A1 (en) | 2005-07-21 | 2012-03-14 | Nuvo Research AG | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for use in cancer treatment |
| WO2007056118A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| HUE025173T2 (hu) | 2005-12-13 | 2016-01-28 | Incyte Corp | Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| MX2009011255A (es) * | 2007-04-20 | 2009-11-23 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso para preparar capecitabina. |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2225566A1 (en) * | 2008-01-03 | 2010-09-08 | Plus Chemicals S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| EP2915532B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-10-19 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| CN115990181A (zh) * | 2008-08-04 | 2023-04-21 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| CA2755789C (en) | 2009-04-06 | 2016-01-19 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| LT2432472T (lt) | 2009-05-22 | 2020-02-10 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai |
| CN102858791A (zh) * | 2009-07-23 | 2013-01-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备氟胞苷衍生物的方法 |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| CA2792508C (en) | 2010-03-10 | 2018-01-16 | Incyte Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| DK3117709T3 (en) | 2010-03-12 | 2018-11-26 | Genzyme Corp | COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF BREAST CANCER |
| TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Ｊａｋ抑制劑的局部製劑 |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| SG10202111768XA (en) | 2012-11-15 | 2021-11-29 | Incyte Holdings Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| PE20200298A1 (es) | 2013-03-06 | 2020-02-06 | Incyte Holdings Corp | Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak |
| CN114010611B (zh) | 2013-08-07 | 2023-11-28 | 因赛特控股公司 | Jak1抑制剂的持续释放剂型 |
| CA2921568A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| EP3151864B1 (en) | 2014-06-09 | 2020-08-05 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CN117402189A (zh) | 2018-01-10 | 2024-01-16 | 广东集宝医药技术有限公司 | 氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物 |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| RS63312B1 (sr) | 2018-01-30 | 2022-07-29 | Incyte Corp | Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on) |
| MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
| CA3126211A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| CA3143349A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic deoxyribonucleotide compounds |
| CN115605492B (zh) | 2020-04-21 | 2025-09-16 | 配体制药股份有限公司 | 核苷酸前药化合物 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CA3189501A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Emory University | 5'-substituted nucleoside monophosphates, prodrugs thereof, and uses related thereto |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093B1 (en) | 2022-12-05 | 2025-08-27 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966891A (en) | 1987-11-17 | 1990-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorocytidine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966891A (en) | 1987-11-17 | 1990-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorocytidine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3115B (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines | |
| CN105085592B (zh) | N-[(2`r)-2`-脱氧-2`-氟-2`-甲基-p-苯基-5`-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 | |
| TWI498117B (zh) | 核苷氨基磷酸酯 | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| JP2017197539A (ja) | ５−アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体 | |
| JP2016540829A (ja) | がん治療のための短鎖脂肪酸およびゼブラリンまたは１’−シアノ−シタラビンを含む相互プロドラッグ | |
| US9901641B2 (en) | Silyl etherified derivatives of 5-azacytidines in carbohydrate moiety | |
| KR101426101B1 (ko) | 3＇-에티닐시티딘 유도체 | |
| JP2002531573A (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| WO2018230479A1 (ja) | ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体 | |
| US8349834B2 (en) | Dioxolane derivates for the treatment of cancer | |
| KR0125779B1 (ko) | 뉴클레오시드 화합물 및 이의 제조방법 | |
| HK1005875B (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| KR20040008410A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 | |
| HK1169414B (en) | N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: CAPECITABINUM ((1-(5-DEOKSI-BETA-D-RIBOFURANOZIL)-5-FLUOR-1,2-DIHIDRO-2-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-KARBAMO RUGSTIES PENTILO ESTERIS); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/00/163/001, EU/1/00/163/002 20040202 Spc suppl protection certif: PA2004016 Filing date: 20041029 Expiry date: 20131217 |
|
| SPCR | Rejection of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: CAPECITABINUM ((1-(5-DEOKSI-BETA-D-RIBOFURANOZIL)-5-FLUOR-1,2-DIHIDRO-2-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-KARBAMO RUGSTIES PENTILO ESTERIS); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/00/163/001, EU/1/00/163/002 20040202 Spc suppl protection certif: PA2004016 Filing date: 20041029 Expiry date: 20131217 Effective date: 20051004 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20131217 |