KR20120037932A

KR20120037932A - 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20120037932A
Application number: KR1020127000421A
Authority: KR
Inventors: 청-쳉 후; 홍-청 황
Original assignee: 시노팜 타이완 리미티드
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2012-04-20
Also published as: JP2012533618A; AR077498A1; EP2456778A4; US20110021769A1; EP2456778A1; TW201103550A; WO2011010967A1; CN102858791A

Abstract

본 발명은, 카페시타빈(capecitabine)과 그 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은,
(a) 식(II)의 화합물을, 식(III){X-C(=O)-R₃}의 아실화제와, 유기 용매에서 반응시켜, 아실화 화합물을 제조하는 단계로서,

(II)
상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은 독립적으로 하이드록시 보호기를 나타내고, X는 아실 활성화기인, 상기 단계와,
(b) 상기 아실화 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 식(I)의 화합물을 얻는 단계와,
(c) 용매로 식(I)의 화합물을 정제하는 단계를
포함한다.

Description

플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법{PROCESS FOR PRODUCING FLUROCYTIDINE DERIVATIVES}

관련 출원

이 출원은 2009년 7월 23일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 61/227,971호로부터 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

본 출원은, 5'-디옥시-5-플루오로-N⁴-n-펜틸옥시카르보닐시티딘(카페시타빈)과 그 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

카페시타빈(Capecitabine)은 항종양 활성(antineoplastic activity)을 갖는 플루오로피리미딘 카바메이트(fluoropyrimidine carbamate)이고, 다음 화학 구조를 갖는 XELODA^？라는 상표명으로 상업적으로 구입이 가능하다.

카페시타빈의 합성은, 미국 특허 제 5,472,949호, 제 4,966,891호, 제 5,453,497호, 제 7,365,188호, 제 5,476,932호를 포함하는 여러 공개물에 기술되어 있다.

그러나, 카페시타빈과 그 유도체를 제조하는 개선 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

본 출원의 한 가지 양상은 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

I

상기 식에서, R₃는, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시이고, 바람직하게는 C₁ ~ C₁₂ 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시이며, 더 바람직하게는 C₁ ~ C₆ 알킬이다.

상기 방법은,

(a) 식(II)의 화합물을, 식(III){X-C(=O)-R₃}의 아실화제와, CH₂Cl₂, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에서 반응시켜, 식(IV)의 아실화 화합물을 제조하는 단계로서,

II

상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은 독립적으로 하이드록시 보호기를 나타내고, X는 아실 활성화기이며, R₃는 앞에서 정의된 바와 같고,

IV

상기 식에서, R₁, R₂, R₃는 앞에서 정의된 바와 같은, 상기 단계와,

(b) 식(IV)의 아실화 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 식(I)의 화합물을 얻는 단계와,

(c) 용매로 식(I)의 화합물을 정제하는 단계를

포함한다.

상기 하이드록시 보호기는 아세틸 또는 벤조일인 것이 바람직하다.

식(III)의 상기 아실화제에서 X는 할로센화물(halide)인 것이 바람직하고, 염화물(chloride)인 것이 더 바람직하다. 식(III)의 아실화제는 n-펜틸 클로로포메이트인 것이 바람직하다.

식(I)의 화합물은 카페시타빈인 것이 바람직하고, 즉 상기 식(I)에서 R₃는 펜틸기이다.

상기 방법에서 반응 단계(a)는 염기 존재하에 실행되는 것이 바람직하다. 염기는 식(II)의 화합물의 3.5 내지 5.0 몰 당량의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 약 4.0 몰 당량의 양으로 존재하는 것이 더 바람직하다. 염기는 피리딘(pyridine)인 것이 바람직하다.

상기 방법에서 탈보호 단계(b)는 염기의 존재하에 실행되는 것이 바람직하다. 염기는 수산화나트륨인 것이 바람직하다. 바람직한 실시예로, 탈보호 단계(b)는 약 0 내지 10℃, 보다 구체적으로는 약 0 내지 5℃의 온도에서 가수분해 반응에 의해 수행된다.

바람직한 실시예로, 반응 단계(a)와 탈보호 단계(b)는 동일한 반응기에서 연속적으로 실행된다. 즉, 본 출원의 방법은 하나의 용기(pot)에서 실행될 수 있다.

상술된 방법은, 식(II)의 화합물 또는 5-플루오로시토신 또는 그 유도체와 결합된 임의의 화합물을 5-디옥시 퓨라노사이드(5-deoxy furanoside) 또는 그 유도체로 실릴화하는 단계를 포함하지 않는다.

상기 방법의 정제 단계(c)는 60℃ 미만의 온도에서 실행되는 것이 바람직하다. 정제 단계에 사용된 용매는, 물, 케톤, 에스테르(에틸 아세테이트와 같은), 알코올, 에테르, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 용매는, 물, n-펜탄올, n-펜탄올과 n-헵탄의 혼합물, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물일 수 있다. 특히, 정제 단계는, 식(I)의 화합물을 n-펜탄올 단독으로부터 또는 하나 이상의 다른 용매를 함유한 n-펜탄올의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 다음의 평균 입자 크기 분포를 갖는 카페시타빈을 제공한다.

D₉₀: 250 내지 350 미크론, D₅₀: 100 내지 120 미크론, D₁₀: 25 내지 30 미크론.

본 출원의 또 다른 양상은 카페시타빈을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 식(IV)의 화합물을 효소로 탈보호하는 단계를 포함하고,

IV

상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은, 하이드록시 보호기를 독립적으로 나타내고, R₃는, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시이고, 바람직하게는 C₁ ~ C₁₂ 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시이며, 더 바람직하게는 C₁ ~ C₆ 알킬이다. R₁과 R₂ 모두는, 아세틸 및 벤조일과 같이 동일한 하이드록시 보호기를 나타내는 것이 바람직하다.

효소는 리파아제(lipase)인 것이 바람직하다. 반응 온도는 20 내지 60℃인 것이 바람직하다. 반응 pH 범위는 4 내지 9인 것이 바람직하고, R₃는 펜틸기인 것이 바람직하다.

효소는 높은 특이성(specificity)으로 2'와 3' 위치 보호기를 탈보호할 수 있다. 또한, 효소 가수분해는 부드러운 조건에서 실행될 수 있고, 효소는 반복적으로 사용될 수 있다.

본 출원의 다른 양상은 카페시타빈을 제공하는 것으로,

상기 카페시타빈은,

HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.3% 이하의 불순물 F와,

불순물 F

HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.2% 이하의 불순물 G와,

불순물 G

HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.3% 이하의 불순물 H와,

불순물 H

HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.1% 이하의 M2와,

M2

HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.10% 이하의 불순물 M을

불순물 M

포함한다.

따라서, 본 출원은, 식(I)의 화합물, 구체적으로 카페시타빈을, 고순도(>99.5%)이고 원하지 않는 알파형 불순물(alpha-form impurity)을 덜 함유하도록 산업 규모의 용이한 최종 정제를 위한 개선 방법을 제공한다.

본 발명의 특징을 나타내는 신규성의 여러 가지 특징은 본 명세서에 첨부되어 일부를 형성하는 청구항에서 구체적으로 지적된다. 본 발명, 본 발명의 작용 이점, 및 본 발명을 사용하여 얻어진 구체적인 목적을 더 잘 이해하기 위해, 본 발명의 바람직한 실시예가 예시 및 설명되어 있는 설명 내용을 참조해야 한다.

본 발명은, 5'-디옥시-5-플루오로-N⁴-n-펜틸옥시카르보닐시티딘(카페시타빈)과 그 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.

본 발명을 추가 예시하지만 제한하지 않는 다음의 바람직한 실시예가 제공된다.

본 출원의 일 실시예에 따라, 카페시타빈을 제조하는 방법은 다음의 도식으로 예시될 수 있다.

반응 완료 후, 정제되지 않은 카페시타빈(crude capacitabine)은 워터 시스템 하에서 정제될 수 있다. 카페시타빈의 순도는 99.4% 이상이고{HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준}, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이며, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다. 구체적으로 이와 다르게 명시되지 않으면, 본 출원에서 논의된 순도는 모두 HPLC 영역 퍼센트(A%)를 기준으로 한다.

불순물 F

불순물 G

불순물 H

M2

불순물 M

반응 완료 후, 정제되지 않은 카페시타빈은 에틸 아세테이트 시스템 하에서 정제될 수 있다. 카페시타빈의 순도는 99.4% 이상, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이고, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 발명자는, 선택적으로 효소를 이용하여 카페시타빈의 보호기를 탈보호하는 신규한 방법을 개발했다. 효소 가수분해는 부드러운 조건에서 실행될 수 있고, 효소는 반복적으로 사용될 수 있다. 또한, 효소 가수분해 반응은 부생성물과 탈보호 단계 동안 생성된 다른 불순물을 방지할 수 있다.

효소 가수분해 반응은, 타페시타빈을 제조하도록 탄수화물 부분의 2'과 3' 위치를 선택적으로 탈아실화(deacylate)하기 위해 효소로 식(IV')의 화합물을 처리하는 단계를 포함한다.

상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은 독립적으로 하이드록시 보호기이다. R₁ = R₂ = 아세틸 또는 벤조일인 것이 바람직하다.

특정 실시예로, 상기 출원의 방법은 다음 도식으로 예시될 수 있다.

다음 예는 본 발명을 추가 예시하지만 결코 제한하지 않도록 제공된다.

예

예 1: 2',3'-디-O-아세틸-5'- 디옥시 -5- 플루오로시티딘(I)을 제조 및 정제하기 위한 방법

5-플루오로시토신(1.2kg, 9.30mol), 트리플릭산(triflic acid)(5.0g), 헥사메틸디실라잔(1.06kg, 6.57mol), 및 아세토니트릴(4.3kg)을 용기에 첨가한다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 약 2시간 동안 환류를 유지한다. 용액을 실온으로 냉각하고 β-아세틸퓨라노사이드(2.528kg, 9.71mol)와 트리플릭산(0.832kg, 5.54mol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 가열하고 약 45~55℃에서 약 20시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 용액을 20~30℃로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합한다. 염화메틸렌으로 상 분리 후, 유기 층을 수거하고, 이어서 이소프로판올(7.76kg)로 적절한 부피로 교환한다. 생성된 이소프로판올 용액을 가열하여 용해될 때까지 환류시킨다. 용액은 50~70℃에서 2',3'-디-O-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로시티딘으로 시딩(seeding)한 후 뿌옇다. 슬러리를 실온으로 냉각하고 0.5시간 동안 더 저어주면서 n-헵탄을 가한다. 용액을 10℃ 미만으로 냉각한다. 생성된 고체를 여과하고, 찬 이소프로판올로 세척하여 진공 하에서 건조시켜, 2',3'-디-O-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로시티딘을 생성한다. 순도는 99.5% 이상이고, 관련된 알파형 불순물은 0.2% 이하이다. 수득율: 80%. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.85(s, 1H), 7.84(b, NH), 7.09(b, NH), 5.87(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.17(m, 1H), 4.15(m, 1H), 2.07(s, 6H), 1.43(d, J = 6.4 Hz, 3H).

예 2: 2',3'-디-O-아세틸-5- 디옥시 -5- 플루오로 - N4 -( 펜틸 - 옥시카르보닐 ) 시티딘 ( II)을 제조 및 정제하기 위한 방법

2',3'-디-O-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로시티딘(0.2kg, 0.6mol), 염화메틸렌(1.59kg), 피리딘(190.0g, 2.4mol)을 20~30℃에서 용기에 첨가한다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각하고 이어서 n-펜틸클로로포메이트(137.2g, 0.9mol)를 10℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 10℃ 미만에서 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 상 분리를 위해 물(2kg)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 물(2kg)로 세 번 세척한다. 유기 층을 수거하고 60℃ 미만에서 진공 하에 톨루엔(0.4kg)으로 교환한다. 용매 교환 후, n-헵탄(0.3kg)을 40~50℃에서 운점(cloud point)에 첨가한다. 40~50℃에서 약 1시간 동안 저은 후, n-헵탄(0.4kg)을 첨가하고 슬러리를 10℃ 미만으로 냉각한다. 용액을 적어도 1시간 동안 계속해서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, 톨루엔/n-헵탄(1:9)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 2',3'-디-O-아세틸-5-디옥시-5-플루오로-N4-(펜틸-옥시카르보닐)시티딘을 생성한다. 순도는 99.5% 이상이고, 최대 불순물은 0.2% 이하이다. 수득율: 95%. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.05(d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.93(m, 1H), 5.52(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.15(m, 2H), 2.06(s, 6H), 1.68(m, 2H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38(m, 4H), 0.91(m, 3H).

예 3: 워터 시스템 하에서 카페시타빈을 제조 및 정제하기 위한 방법

2',3'-디-O-아세틸-5-디옥시-5-플루오로-N4-(펜틸-옥시카르보닐)시티딘(20g, 45.1mmol), 염화메틸렌(160g), 메탄올(20㎖)을 5℃ 미만에서 용기에 첨가한다. 이어서, 25% NaOH(16g, 100mmol)를 5℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 5℃ 미만에서 유지하고 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 반응을 억제하고 상 분리를 수행하기 위해 시트르산(citric acid)(60g)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 수용액을 염화메틸렌(40㎖)으로 계속해서 세척한다. 상 분리 후, 염화메틸렌 층을 수거하고 이전의 유기 층과 혼합한다. 생성된 유기 층을 물(100g)로 세척하고 유기 층을 수거한다. 유기 층을 농축한 다음 60℃ 미만에서 진공 하에 물로 교환한다. 용매 교환 후, 생성된 용액을 40~50℃에서 가열하고 카페시타빈으로 시딩한다. 혼합물을 20~55℃에서 약 1시간 동안 유지하고 -5 내지 5℃로 냉각한다. 슬러리를 약 2시간 동안 -5 내지 5℃에서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, 냉각수로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 카페시타빈을 생성한다. 순도는 99.4% 이상이고, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이며, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다. 수득율: 47%.

예 4: 에틸 아세테이트 시스템 하에서 카페시타빈을 제조 및 정제하기 위한 방법

2',3'-디-O-아세틸-5-디옥시-5-플루오로-N4-(펜틸-옥시카르보닐)시티딘(20g, 45.1mmol), 염화메틸렌(160g), 메탄올(20㎖)을 5℃ 미만에서 용기에 첨가한다. 이어서, 25% NaOH(16g, 100mmol)를 5℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 5℃ 미만에서 유지하고 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 반응을 억제하고 상 분리를 수행하기 위해 시트르산(citric acid)(60g)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 수용액을 염화메틸렌(40㎖)으로 계속해서 세척한다. 상 분리 후, 염화메틸렌 층을 수거하고 이전의 유기 층과 혼합한다. 생성된 유기 층을 물(100g)로 세척하고 유기 층을 수거한다. 유기 층을 농축한 다음 60℃ 미만에서 진공 하에 에틸 아세테이트(60㎖)로 교환한다. 용매 교환 후, n-헵탄(20㎖)을 첨가하고 생성된 용액을 40~55℃에서 가열하고 카페시타빈으로 시딩한다. 혼합물을 40~55℃에서 약 1시간 동안 유지하고 -5 내지 5℃로 냉각한다. 슬러리를 약 2시간 동안 -5 내지 5℃에서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 카페시타빈을 생성한다. 순도는 99.5% 이상이고, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이며, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다. 수득율: 85%.

예 5: 일 용기 반응에서 2',3'-디-O-아세틸-5'- 디옥시 -5- 플루오로시티딘으로부터 카페시타빈을 제조 및 정제하기 위한 방법

2',3'-디-O-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로시티딘(31.5kg, 95.6mol), 염화메틸렌(230kg), 피리딘(30kg, 379.3mol)을 20~30℃에서 용기에 첨가한다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각하고, 이어서 n-펜틸클로로포메이트(22kg, 146.1mol)를 10℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 10℃ 미만에서 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 상 분리를 위해 물(500g)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 물(500g)로 약 세 번 세척한다. 다음으로, 유기 층을 수거하고 용기로 운반한다. 다음에, 메탄올(38.7g)을 5℃ 미만에서 첨가한다. 이어서, 25% NaOH(36g, 0.22mol)를 5℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 5℃ 미만에서 유지하고 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 반응을 억제하고 상 분리를 수행하기 위해 시트르산(citric acid)(135g)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 수용액을 염화메틸렌(112g)으로 계속해서 세척한다. 상 분리 후, 염화메틸렌 층을 수거하고 이전의 유기 층과 혼합한다. 생성된 유기 층을 물(225g)로 세척하고 유기 층을 수거한다. 유기 층을 농축한 다음 60℃ 미만에서 진공 하에 n-펜탄올(225㎖)로 교환한다. 용매 교환 후, 생성된 용액을 40~55℃에서 가열하고 카페시타빈으로 시딩한다. 혼합물을 40~55℃에서 약 1시간 동안 유지하고 -5 내지 5℃로 냉각한다. 슬러리를 약 2시간 동안 -5 내지 5℃에서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 카페시타빈을 생성한다. 순도는 99.5% 이상이고, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이며, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다. 수득율: 77%.

^*D₉₀은 90% 미만, D₅₀은 50% 미만, D₁₀은 10% 미만임.

예 6: n-펜탄올과 혼합 용매 시스템 하에서 카페시타빈을 제조 및 정제하기 위한 방법

2',3'-디-O-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로시티딘(1.0kg, 3.0mol), 염화메틸렌(7.0kg), 피리딘(0.96kg, 19.5mol)을 20~30℃에서 용기에 첨가한다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각하고, 이어서 n-펜틸클로로포메이트(0.69kg, 4.6mol)를 10℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 용액을 10℃ 미만에서 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 상 분리를 위해 물을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 물로 약 세 번 세척한다. 다음으로, 유기 층을 수거하고 용기로 운반한다. 다음에, 메탄올(0.8kg)을 5℃ 미만에서 첨가한다. 이어서, 25% NaOH(0.8kg)를 0~10℃에서 첨가한다. 생성된 용액을 0 내지 10℃에서 유지하고 적어도 0.5시간 동안 젓는다. 반응 완료 후, 반응을 억제하고 상 분리를 수행하기 위해 시트르산(3kg)을 첨가한다. 유기 층을 수거하고, 수용액을 염화메틸렌으로 계속해서 세척한다. 상 분리 후, 염화메틸렌 층을 수거하고 이전의 유기 층과 혼합한다. 생성된 유기 층을 물로 세척하고 유기 층을 수거한다. 유기 층을 농축한 다음 60℃ 미만에서 진공 하에 n-펜탄올(3.3kg)로 교환한다. 용매 교환 후, n-헵탄(0.68kg)을 첨가하고 생성된 용액을 40~60℃에서 가열하고 카페시타빈으로 시딩한다. 혼합물을 40~60℃에서 약 1시간 동안 유지하고 -5 내지 5℃로 냉각한다. 슬러리를 약 2시간 동안 -5 내지 5℃에서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 카페시타빈(0.9kg)을 생성한다. 수득율: 약 80%. 순도는 99.5% 이상이고, 불순물 F ≤ 0.3%, 불순물 G ≤ 0.2%, 불순물 H ≤ 0.3%, M2 ≤ 0.1%, 불순물 M ≤ 0.10%이며, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이다.

예 7: 결정화의 모액(mother liquor)으로부터 카페시타빈 분리

카페시타빈의 결정화의 모액(6ℓ)을 용기에 첨가한다. 다음으로, 잔류물의 최종 부피가 약 1ℓ가 될 때까지 상기 용액을 60℃ 미만에서 진공 하에 농축한다. 반응을 40 내지 50℃(타깃 45℃)로 냉각하고 카페시타빈으로 시딩한다. 혼합물을 40 내지 55℃에서 1시간 동안 유지하고 -5 내지 5℃로 냉각한다. 슬러리를 약 2시간 동안 -5 내지 5℃에서 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, n-헵탄(0.5kg)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 카페시타빈을 생성한다. 순도는 99.5% 이상이고, 최대 개별 불순물은 0.1% 이하이며, 물 함량은 0.05% 이하이다. 수득율: 10%.

예 8: 가수분해 효소 촉매 방법에 의한 카페시타빈의 합성

화합물II(1.0g, 1 w/w)와, n-BuOH-PPW를 19:1로 함유하는 보조 용매(20.0㎖, 20v/w)를 실온에서 멀티 매스 반응기(multi-mass reactor)의 적절한 반응기에 넣는다. 이 단계에서 상기 용액은 0.5시간 젓기 위해 투명하게 보인다. 다른 반응기에서는, 리파아제(2.0g, 2 w/w)와 셀라이트(celite)(2.0g, 2 w/w) 또는 실리카겔(2.0g, 2 w/w)을 포함한 혼합 시약이 제조된다. 이어서, 혼합된 고체를 용액에 여러 번 넣고 첨가 후 45℃로 가열한다. 생성된 용액은 슬러리 혼합물처럼 보인다. 다음으로, 50㎕ 용액을 1㎖ ACN에 취하는 것을 통해 IPC 모니터링을 하고, 고체를 여과하며, 여과액(filtrate)을 HPLC에 넣는다.

반응 완료 후, BuOH(10㎖, 10 v/w)를 용액에 첨가하고 슬러리를 부흐너 깔때기(Buchner Funnel)로 여과하고 진공 하에서 건조한다. 재생 사용을 위해 고체를 수거하고 여과액을 진공 하에서 농축시켜 정제되지 않은 API를 얻는다.

본 발명은, 첨부된 특허 청구항에 의해 한정된 보호 범위 안에서 예로서 제시되지만 여러 가지 방법으로 변형될 수 있는 상술된 실시예에 의해 한정되지 않는다.

Claims

식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법으로서,

I
상기 식에서, R₃는, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
상기 방법은,
(a) 식(II)의 화합물을, 식(III){X-C(=O)-R₃}의 아실화제와, 유기 용매에서 반응시켜, 식(IV)의 아실화 화합물을 제조하는 단계로서,

II
상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은 독립적으로 하이드록시 보호기를 나타내고, X는 아실 활성화기이며, R₃는 앞에서 정의된 바와 같고,

IV
상기 식에서, R₁, R₂, R₃는 앞에서 정의된 바와 같은, 상기 단계와,
(b) 식(IV)의 아실화 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 식(I)의 화합물을 얻는 단계와,
(c) 용매로 식(I)의 화합물을 정제하는 단계를
포함하는, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, X는 할로센화물(halide)인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, R₃는 C₁ ~ C₆ 알킬인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, R₃는 펜틸기인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 반응 단계(a)는, 식(II)의 화합물의 3.5 내지 5.0 몰 당량의 양으로 존재하는 염기 존재하에 실행되는, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 5항에 있어서, 상기 염기는, 식(I)의 화합물의 3.5 내지 4.5 몰 당량의 양으로 존재하는 피리딘(pyridine)인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 탈보호(deprotecting) 단계(b)는, 약 0 내지 10℃의 온도에서 가수분해 반응에 의해 수행되는, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 용매는 n-펜탄올인, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 정제 단계(c)는, 60℃ 미만의 온도에서 실행되는, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 반응 단계(a)와 탈보호 단계(b)는 동일한 반응기에서 연속적으로 실행되는, 식(I)의 정제 화합물을 제조하는 방법.
카페시타빈(Capecitabine)에 있어서,
D₉₀는 250 내지 350 미크론이고, D₅₀은 100 내지 120 미크론이며, D₁₀은 25 내지 30 미크론인 평균 입자 크기를 갖는, 카페시타빈.
카페시타빈을 제조하는 방법에 있어서,
식(IV)의 화합물을 효소로 탈보호하는 단계를
포함하고,

IV
상기 식에서, R₁과 R₂ 각각은, 하이드록시 보호기를 독립적으로 나타내고, R₃는, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 또는 알콕시인, 카페시타빈을 제조하는 방법.
제 15항에 있어서, 상기 효소는 리파아제(lipase)인, 카페시타빈을 제조하는 방법.
제 15항에 있어서, R₃는 펜틸기인, 카페시타빈을 제조하는 방법.
카페시타빈에 있어서,
HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.3% 이하의 불순물 F와,

불순물 F
HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.2% 이하의 불순물 G와,

불순물 G
HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.3% 이하의 불순물 H와,

불순물 H
HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.1% 이하의 M2와,

M2
HPLC 영역 퍼센트(A%) 기준으로 0.10% 이하의 불순물 M을

불순물 M
포함하는, 카페시타빈.