CN102858791A - 制备氟胞苷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备卡培他滨及其衍生物的方法，包括：(a)使式(II)化合物：其中R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基，与式(III)：X-C(＝O)-R3，其中X是酰基活化基团，的酰化剂在有机溶剂中反应，以制备酰化的化合物：(b)使所述酰化的化合物脱保护，以得到所述式(I)化合物；和(c)用溶剂纯化所述式(I)化合物。

Description

制备氟胞苷衍生物的方法
本申请要求2009年7月23日提交的美国临时专利申请序号61/227,971的优先权。本临时申请的全部内容并入此处以供参考。
背景技术
1.发明背景
本发明涉及5’-脱氧-5-氟-N4-正戊基氧基羰基胞苷(卡培他滨)及其衍生物的制备方法。
2.相关技术的描述
卡培他滨(capecitabine)是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯且是在
Figure BDA0000132142140000011
市场上以的商标名称可商购的，具有以下化学结构：
卡培他滨的合成描述于一些出版物中，包括美国专利号5,472,949；4,966,891；5,453,497；7,365,188；和5,476,932。
然而，仍然有对制备卡培他滨及其衍生物的改进的方法的需要。
发明内容
本申请的一个方面提供了一种制备纯化的式(I)化合物的方法：
Figure BDA0000132142140000021
其中，R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基，优选地，C1-C12烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基，且更优选地，C1-C6烷基。所述方法包括：
(a)使式(II)化合物：
其中R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基，与式(III)酰化剂：X-C(＝O)-R3，其中X是酰基活化基团且R3是如以上所定义的，的在有机溶剂，例如CH2Cl2、THF、乙腈、甲苯、或乙酸乙酯，中反应，以制备式(IV)酰化的化合物：
Figure BDA0000132142140000031
其中R1、R2、和R3中的每个是如以上所定义的；
(b)使所述式(IV)酰化的化合物脱保护，以得到所述式(I)化合物；和
(c)用溶剂纯化所述式(I)化合物。
优选地，所述羟基保护基是乙酰基或苯甲酰基。
在以上式(III)酰化剂中X优选地是卤化物，更优选地是氯化物。所述式(III)的酰化剂优选地是正戊基氯甲酸酯。
所述具有式(I)的化合物优选地是卡培他滨，即，在以上式(I)中R3是戊基。
在以上方法中所述反应步骤(a)在碱的存在下进行。所述碱优选地以所述式(II)化合物的3.5至5.0摩尔当量，更优选地，约4.0摩尔当量的量存在。
所述碱优选地是吡啶。
在以上方法中所述脱保护步骤(b)优选地在碱的存在下进行。所述碱优选地是氢氧化钠。作为优选的实施例，所述脱保护步骤(b)通过在0至10℃，更优选地，0至5℃，的温度下的水解反应实现。
作为优选的实施例，所述反应步骤(a)和脱保护步骤(b)在相同的反应器中顺次进行。换言之，本发明的方法可以在一锅中进行。
如以上所描述的方法不包括以下步骤：使所述式(II)化合物或者通过5-氟胞嘧啶及其衍生物与5-脱氧呋喃糖苷或其衍生物偶联的任何化合物硅烷化。
以上方法的纯化步骤c)优选地在小于60℃的温度下进行。在所述纯化步骤中使用的溶剂可以是水、酮、酯(例如乙酸乙酯)，醇、醚、及其组合。例如，所述溶剂可以是水、正戊醇、正戊醇和正庚烷的混合物、以及乙酸乙酯和正庚烷的混合物。特别地，所述纯化步骤包括使所述式(I)的化合物单独地从正戊醇或者从正戊醇与一种或多种其他溶剂的混合物结晶。
本申请的另一个方面提供了具有以下平均粒度分布的卡培他滨：
D90：250至350微米，D50：100至120微米，以及D10：25至30微米。
本申请的又一个方面提供了一种制备卡培他滨的方法。所述方法包括：用酶使式(IV)化合物脱保护
Figure BDA0000132142140000041
其中R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基，R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基，优选地，C1-C12烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基，更优选地，C1-C6烷基。优选地，R1和R2都代表相同的羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基。
优选地，所述酶是脂肪酶。所述反应温度优选地是20℃至60℃。所述反应pH范围优选地为4至9。R3优选地是戊基。
所述酶可以高特异性地使2′和3’位保护基脱保护。另外，酶水解可以在温和条件下进行，且所述酶可以重复使用。
本申请的另一个方面提供了卡培他滨，含有：
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.3％的杂质F
Figure BDA0000132142140000051
杂质F；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.2％的杂质G，
Figure BDA0000132142140000052
杂质G；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.3％的杂质H，
Figure BDA0000132142140000053
杂质H；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.1％的杂质M2
Figure BDA0000132142140000054
M2；和
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.10％的杂质M
Figure BDA0000132142140000061
杂质M。
因此，本发明提供了用于工业规模的改进的方法以及所述式(I)化合物，尤其是卡培他滨，的容易的最终纯化，具有高纯度(＞99.5％)以及较少的不希望的阿尔法形的杂质。
指出了表征本发明的新颖性的各种特征，在权利要求中的特征附加到且形成本公开的一部分。为了更好地理解本发明、它的操作优点、以及通过它的使用获得的特殊的目的，应该参考描述性的内容，其中有本发明的说明和描述的优选实施例。
优选实施例的详细描述
提供以下优选实施例是为了进一步说明本发明，而不是为了限制本发明。
根据本发明的一个实施例，制备卡培他滨的方法可以通过以下方案说明：
Figure BDA0000132142140000071
在所述反应完成之后，可以在水体系下纯化所述粗卡培他滨。卡培他滨的纯度为≥99.4％(按照HPLC面积百分数(A％))，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。除非另外明确地说明，本申请中所讨论的纯度都是基于HPLC面积百分数(A％)的。
Figure BDA0000132142140000072
杂质F
Figure BDA0000132142140000081
杂质G
Figure BDA0000132142140000082
杂质H
Figure BDA0000132142140000083
M2
Figure BDA0000132142140000084
杂质M
在所述反应完成之后，可以在乙酸乙酯体系下纯化所述粗卡培他滨。卡培他滨的纯度为≥99.5％，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。
在另一个实施例中，本发明的发明人已经开发了用酶使卡培他滨的保护基选择性地脱保护的新方法。酶水解可以在温和条件下进行，且所述酶可以重复使用。另外，酶水解反应可以避免在所述脱保护步骤中产生的所述副产物和其他杂质。
所述酶水解反应包括用酶处理式(IV’)化合物，以选择性地脱去所述碳水化合物部分的2′位和3′位的酰基以制备卡培他滨。
Figure BDA0000132142140000091
其中，R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基。优选地，R1＝R2＝乙酰基或苯甲酰基。
作为具体实施例，本申请的方法可以通过以下方案说明：
Figure BDA0000132142140000101
提供以下示例是为了进一步说明本发明，而决不是为了限制本发明。
示例
示例1：制备和纯化2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(I)的方法
向容器中加入5-氟胞苷(1.2kg，9.30mol)、三氟甲磺酸(5.0g)、六甲基二硅氮烷(1.06kg，6.57mol)和乙腈(4.3kg)。将所述混合物加热到回流且保持回流约2小时。将所述溶液冷却到室温且向所述溶液中加入β-乙酰基呋喃糖苷(2.528kg，9.71mol)和三氟甲磺酸(0.832kg，5.54mol)。将生成物混合物加热到45-55℃且在45-55℃搅拌约20小时。在所述反应完成之后，将所述溶液冷却到20-30℃且用饱和碳酸氢钠溶液处理。在用二氯甲烷相分离之后，所述有机层被收集且随后用异丙醇(7.76kg)交换至适当的体积。所述产生的异丙醇溶液加热到回流直到溶解。在50-70℃下用2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷引晶之后，所述溶液是浑浊的。将所述浆料冷却到室温，且加入正庚烷再搅拌0.5小时。将所述溶液冷却到小于10℃。将所述产生的固体过滤，用冷异丙醇洗涤，且在真空下干燥，以提供2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。纯度≥99.5％，且相关的阿尔法形的杂质≤0.2％。产率：80％。1H NMR(CDCI3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.84(b，NH)，7.09(b，NH)，5.87(m，1H)，5.50(m，1H)，5.17(m，1H)，4.15(m，1H)，2.07(s，6H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)。
示例2：制备和纯化2’，3’-二-O-乙酰基-5-脱氧-5-氟-N4-(戊基-氧基羰基)胞苷(II)的方法
在20-30℃下，向容器中加入2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(0.2kg，0.6mol)、二氯甲烷(1.59Kg)和吡啶(190.0g，2.4mol)。将所述混合物冷却到5℃以下且随后在10℃以下向所述混合物中加入正戊基氯甲酸酯(137.2g，0.9mol)。所述产生的溶液在小于10℃下搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入水(2Kg)用于相分离。所述有机层被收集且用水(2kg)洗涤三次。然后，有机层被收集且在小于60℃下在真空下用甲苯(0.4Kg)交换。在溶剂交换之后，在40-50℃下加入正庚烷(0.3kg)至浊点。在40-50℃搅拌约1小时之后，加入正庚烷(0.4kg)，且将所述浆料冷却到小于10℃。所述溶液继续搅拌至少1小时。将所述产生的固体过滤，用甲苯/正庚烷(1∶9)洗涤，且在真空下干燥，以提供2’，3’-二-O-乙酰基-5-脱氧-5-氟-N4-(戊基-氧基羰基)胞苷。纯度≥99.5％，且最大杂质≤0.2％。产率：95％。1HNMR(CDCI3，400MHz)δ8.05(d，J＝6.4Hz，1H)，5.93(m，1H)，5.52(m，1H)，5.15(m，1H)，4.24(m，1H)，4.15(m，2H)，2.06(s，6H)，1.68(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(m，4H)，0.91(m，3H)。
示例3：在水体系下制备和纯化卡培他滨的方法
在5℃以下，向容器中加入2’，3’-二-O-乙酰基-5-脱氧-5-氟-N4-(戊基-氧基羰基)胞苷(20g，45.1mmol)、二氯甲烷(160g)和甲醇(20mL)。随后，在5℃以下加入25％NaOH(16g，100mmol)。所述产生的溶液保持在5℃以下且搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入柠檬酸(60g)用于淬灭所述反应且进行相分离。将所述有机层收集，且所述水层继续用二氯甲烷(40mL)洗涤。在相分离之后，将所述二氯甲烷层收集且与前面的有机层合并。所述产生的有机层用水(100g)洗涤，且将所述有机层收集。将所述有机层浓缩，然后在小于60℃下在真空下用水(100g)交换。在溶剂交换之后，将所述产生的溶液在40-55℃下加热且用卡培他滨引晶。将所述混合物在20-55℃下保持约1小时且冷却到-5℃至5℃。将所述浆料在-5℃至5℃下搅拌2小时。将所述产生的固体过滤，用冷水洗涤，且在真空下干燥，以提供卡培他滨。纯度为≥99.4％，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。产率：47％。
Figure BDA0000132142140000121
示例4：在乙酸乙酯体系下制备和纯化卡培他滨的方法
在5℃以下，向容器中加入2’，3’-二-O-乙酰基-5-脱氧-5-氟-N4-(戊基-氧基羰基)胞苷(20g，45.1mmol)、二氯甲烷(160g)和甲醇(20mL)。随后，在5℃以下加入25％NaOH(16g，100mmol)。所述产生的溶液保持在5℃以下且搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入柠檬酸(60g)用于淬灭所述反应且进行相分离。将所述有机层收集，且所述水层继续用二氯甲烷(40mL)洗涤。在相分离之后，将所述二氯甲烷层收集且与前面的有机层合并。所述产生的有机层用水(100g)洗涤，且将所述有机层收集。将所述有机层浓缩，然后在小于60℃下在真空下用乙酸乙酯(60mL)交换。在溶剂交换之后，加入正庚烷(20mL)，且将所述产生的溶液在40-55℃下加热且用卡培他滨引晶。将所述混合物在40-55℃下保持约1小时且冷却到-5℃至5℃。将所述浆料在-5℃至5℃下搅拌2小时。将所述产生的固体过滤，用正庚烷洗涤，且在真空下干燥，以提供卡培他滨。纯度为≥99.5％，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。产率：85％。
示例5：在一锅法反应中从2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷制备和纯化卡培他滨的方法
在20-30℃下，向容器中加入2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(31.5kg，95.6mol)、二氯甲烷(230kg)和吡啶(30kg，379.3mol)。将所述混合物冷却到5℃以下且随后在10℃以下向所述混合物中加入正戊基氯甲酸酯(22kg，146.1mol)。所述产生的溶液在小于10℃下搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入水(500g)用于相分离。所述有机层被收集且用水(500g)洗涤大约三次。然后将有机层收集且转移到容器中。然后，在5℃以下加入甲醇(38.7g)。随后，在5℃以下加入25％NaOH(36g，0.22mol)。所述产生的溶液保持在5℃以下且搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入柠檬酸(135g)用于淬灭所述反应且进行相分离。将所述有机层收集，且所述水层继续用二氯甲烷(112g)洗涤。在相分离之后，将所述二氯甲烷层收集且与前面的有机层合并。所述产生的有机层用水(225g)洗涤，且将所述有机层收集。将所述有机层浓缩，然后在小于60℃下在真空下用正庚烷(225mL)交换。在溶剂交换之后，将所述产生的溶液在40-55℃下加热且用卡培他滨引晶。将所述混合物在40-55℃下保持约1小时且冷却到-5℃至5℃。将所述浆料在-5℃至5℃下搅拌2小时。将所述产生的固体过滤，用正庚烷洗涤，且在真空下干燥，以提供卡培他滨。纯度为≥99.5％，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。产率：77％。
*D90是90％小于；D50是50％小于；D10是10％小于。
示例6：在正戊醇和混合溶剂体系下制备和纯化卡培他滨的方法
在20-30℃下，向容器中加入2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(1.0kg，3.0mol)、二氯甲烷(7.0kg)和吡啶(0.96kg，19.5mol)。将所述混合物冷却到5℃以下且随后在10℃以下向所述混合物中加入正戊基氯甲酸酯(0.69kg，4.6mol)。所述产生的溶液在小于10℃下搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入水用于相分离。所述有机层被收集且用水洗涤大约三次。然后将有机层收集且转移到容器中。然后，在5℃以下加入甲醇(0.8kg)。随后，在0至10℃下加入25％NaOH(0.8kg)。所述产生的溶液保持在0至10℃下且搅拌至少0.5小时。在所述反应完成之后，加入柠檬酸(3kg)用于淬灭所述反应且进行相分离。将所述有机层收集，且所述水层继续用二氯甲烷洗涤。在相分离之后，将所述二氯甲烷层收集且与前面的有机层合并。所述产生的有机层用水洗涤，且将所述有机层收集。将所述有机层浓缩，然后在小于60℃下在真空下用正戊醇(3.3kg)交换。在溶剂交换之后，加入正庚烷(0.68kg)，且将所述产生的溶液在40-60℃下加热且用卡培他滨引晶。将所述混合物在40-60℃下保持约1小时且冷却到-5℃至5℃。将所述浆料在-5℃至5℃下搅拌2小时。将所述产生的固体过滤，用正庚烷洗涤，且在真空下干燥，以提供卡培他滨(0.9kg)，产率：大约80％。纯度为≥99.5％，杂质F≤0.3％，杂质G≤0.2％，杂质H≤0.3％，M2≤0.1％，杂质M≤0.10％，且最大单个杂质≤0.1％。
示例7：卡培他滨从结晶的母液中离析
将卡培他滨的结晶的母液(6L)加入容器。然后，将所述溶液在60℃以下在真空下浓缩，直到所述残余物的最终体积为大约1L。将所述反应冷却到40℃至50℃(目标45℃)且用卡培他滨引晶。将所述混合物在40-55℃下保持约1小时且冷却到-5℃至5℃。将所述浆料在-5℃至5℃下搅拌2小时。将所述产生的固体过滤，用正庚烷(0.5kg)洗涤，且在真空下干燥，以提供卡培他滨。纯度≥99.5％，最大单个杂质≤0.1％，含水量≤0.05％。产率：10％。
示例8：通过水解酶催化的方法合成卡培他滨
在室温下，向多质量(muti-mass)反应器的适当的反应器中加入混合物II(1.0g，1w/w)和含有19∶1的n-BuOH-PPW(20.0mL，20v/w)的共溶剂。在这个阶段，所述溶液显示出干净的，搅拌0.5小时。在另一个反应器中，制备包含脂肪酶(2.0g，2w/w)和硅藻土(2.0g，2w/w)或硅胶(2.0g，2w/w)的混合试剂。
随后，将所述混合的固体加入所述溶液中几次且在加入之后加热到45℃。所述产生的溶液看起来像浆料混合物。然后，通过将50uL溶液加入1mL CAN中进行IPC监测，过滤所述固体，且将所述滤液放入HPLC中。
在完成之后，将BuOH(10mL，10v/w)加入所述溶液，且将所述浆料用布氏漏斗过滤且在真空下干燥。
收集所述固体用于循环使用，且将所述滤液在真空下浓缩以得到所述粗API。
本发明不受以上所描述的实施例的限制，所述实施例仅仅作为例子介绍，但是可以在由所附的专利权利要求所限定的保护范围内以各种方式修改。

Claims (15)

1.一种制备纯化的式(I)化合物的方法：
Figure FDA0000132142130000011
其中R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基，包括：
(a)使式(II)化合物：
Figure FDA0000132142130000012
其中R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基，与式(III)酰化剂：X-C(＝O)-R3，其中X是酰基活化基团且R3是如以上所定义的，在有机溶剂中反应，以制备式(IV)的酰化的化合物：
Figure FDA0000132142130000013
其中R1、R2、和R3中的每个是如以上所定义的；
(b)使所述式(IV)的酰化的化合物脱保护，以得到所述式(I)化合物；和
(c)用溶剂纯化所述式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X是卤化物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R3是C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R3是戊基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应步骤(a)在以所述式(II)化合物的3.5至5.0摩尔当量的量存在的碱的存在下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱是以所述式(I)化合物的3.5至4.5摩尔当量的量存在的吡啶。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述脱保护步骤(b)是以在约0至10℃的温度下的水解反应实现。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是正戊醇。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述纯化步骤c)在小于60℃的温度下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应步骤(a)和脱保护步骤(b)在相同的反应器中顺次进行。
11.一种卡培他滨，其平均粒度D90是250至350微米、D50是100至120微米以及D10是25至30微米。
12.一种制备卡培他滨的方法，包括用酶使式(IV)化合物脱保护，
Figure FDA0000132142130000021
其中R1和R2中的每个独立地代表羟基保护基，R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、或烷氧基。
13.根据权利要求15所述的方法，其中所述酶是脂肪酶。
14.根据权利要求15所述的方法，其中R3是戊基。
15.一种卡培他滨，包括：
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.3％的杂质F
Figure FDA0000132142130000031
杂质F；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.2％的杂质G，
Figure FDA0000132142130000032
杂质G；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.3％的杂质H，
Figure FDA0000132142130000033
杂质H；
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.1％的杂质M2
M2；和
按照HPLC面积百分数(A％)至多0.10％的杂质M
杂质M。
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