CN106496294A - 一种制备微粉型卡培他滨的方法 - Google Patents

一种制备微粉型卡培他滨的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备微粉型卡培他滨的方法。它是将卡培他滨粗品加入到四氢呋喃中溶解，搅拌状态下加入醚类溶剂，保温析晶，然后经降温、抽滤和干燥得到微粉型卡培他滨，其粒径为d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。该方法操作简单、稳定性高，更利于工业模式化生产。

Description

一种制备微粉型卡培他滨的方法
技术领域
本发明涉及一种制备微粉型卡培他滨的方法，属于药物化学领域。
背景技术
卡培他滨，化学名为：1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯，其结构式如下：
卡培他滨由瑞士罗氏制药公司开发，是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。卡培他滨具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。卡培他滨的剂型为口服固体制剂，在制备卡培他滨口服固体制剂时，需要对卡培他滨原料粒度进行适当的处理。
US2010130734A1公开了卡培他滨原料经过粉碎后得到粒径分布d(0.1)为1.82μm，d(0.5)为5.53μm，d(0.9)为40.51μm的卡培他滨，同时也公开了通过微粉机进行研磨得到粒径分布为d(0.1)为1.08μm，d(0.5)为2.46μm，d(0.9)为4.785μm的卡培他滨。上述路线通过机械粉碎，在粉碎过程中产生大量静电，流动性差，给制粒造成困难，采用微粉机磨粉后卡培他滨晶型发生改变，静电抱团严重，也不利于药物生产与应用。
WO2010065586A2公开的微粉型卡培他滨的制备方法为：将卡培他滨原料溶解于二氯甲烷和甲苯混合液中，加入卡培他滨晶种，搅拌下再加入甲苯析晶，得到了粒度分布d(0.1)为4.785μm，d(0.5)为13.708μm，d(0.9)为49.466μm的卡培他滨。CN1023302466A公开的微粉型卡培他滨的制备方法为：将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，减压蒸馏至溶液稍变浑浊，加入正庚烷析晶，得到了平均粒径为100～200μm的卡培他滨。WO2011010967A1公开了d(0.1)为25～30μm，d(0.5)为120μm，d(0.9)为250～350μm的卡培他滨制备方法，结晶溶剂为正戊醇，正己烷洗涤。上述使用结晶方法得到的卡培他滨颗粒的粒径较大，不利于卡培他滨溶出。
CN103509072B通过将卡培他滨粗品溶解于乙酸乙酯中，降温至过饱和状态，加入卡培他滨晶种，保温析晶，降温，抽滤，干燥，得到d(0.1)≥1μm，d(0.9)≤30μm的微粉型卡培他滨。该方法得到的微粉型卡培他滨的粒径较小，但是在此过程需要检测过饱和度、溶解度曲线、加入特定粒径要求的晶种、严格控制降温条件等因素，不易人为控制，不利于工业化生产，且只能做到d(0.9)为18～30μm粒径，无法做到更小粒径。
术语说明：d(0.1)表示在累积粒度分布曲线中10％体积的颗粒的直径；d(0.5)表示在累积粒度分布曲线中50％体积的颗粒的直径；d(0.9)表示在累积粒度分布曲线中90％体积的颗粒的直径。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种制备微粉型卡培他滨的方法。该方法采用四氢呋喃作为卡培他滨粗品的良溶剂进行溶解，然后滴入醚类不良溶剂，促使卡培他滨快速结晶且粒度可控，从而得到粒径d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm的微粉型卡培他滨。该方法操作简单、稳定性高，更利于工业模式化生产。
本发明的技术方案是：一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，将卡培他滨粗品加入到四氢呋喃中，于20～35℃下溶解；搅拌状态下加入醚类溶剂，加毕停止搅拌保温析晶，然后降温至≤-10℃，抽滤，干燥得到微粉型卡培他滨，其粒度为d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。
其中，所述的卡培他滨粗品与四氢呋喃、醚类溶剂的质量体积比为1:1～3：2～6，优选1:2:4(即每1g卡培他滨粗品加入2ml四氢呋喃和4ml醚类溶剂)。
所述醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。
上述微粉型卡培他滨的晶型如图1所示，为单一晶型。
CN103509072B是本申请人的总公司研发的一项技术，本申请人在实际生产中发现，该技术由于需要“检测过饱和度、溶解度曲线、加入特定粒径要求的晶种、严格控制降温条件”等因素，操作人员不易控制，重复性不好，在实际生产中难以保证产品的稳定性。针对上述问题，申请人研发了本发明的技术，该技术对操作人员要求很低，重现性好，利于工业化生产，能保证产品的稳定性。
本发明的有益效果是：
(1)与CN103509072B相比，本发明无需使用特定粒径的卡培他滨晶种，无需测定过饱和度曲线以及与之相配合的严苛降温条件，该方法操作简单、稳定性高，纯度达到99.8％以上，收率90％以上，更利于工业模式化生产；
(2)本发明的方法制备得到的微粉型卡培他滨，具有粒度均一，无需粉碎，不产生静电与团聚现象，流动性好，便于制剂制粒等优点；
(3)本发明方法得到的微粉型卡培他滨的粒径为d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。其溶出度较CN103509072B有所提高，更有利于药物的释放和吸收。
附图说明
图1是本发明实施例1卡培他滨晶型X-射线粉末衍射图谱；
图2是本发明实施例1卡培他滨液相检测图谱；
图3是本发明实施例1卡培他滨粒度检测图谱；
图4是本发明实施例2卡培他滨粒度检测图谱；
图5是本发明实施例4卡培他滨粒度检测图谱；
图6是本发明实施例5卡培他滨粒度检测图谱；
图7是实施例1～2与CN103509072B所述的卡培他滨片剂在纯化水中的溶出曲线对比图；
图8是实施例1～2与CN103509072B所述的卡培他滨片剂在pH 1.2的溶出曲线对比图；
图9是实施例1～2与CN103509072B所述的卡培他滨片剂在pH 4.5的溶出曲线对比图；
图10是实施例1～2与CN103509072B所述的卡培他滨片剂在pH 6.8的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但是应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体说明之用，而不应该理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所用到的材料及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明所使用的许多材料和操作时本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域人员在下文中，如果未特殊说明，所用材料和操作方法是本领域公知的。本发明所用的检测粒径仪器：马尔文激光粒度分析仪，仪器型号：Mastersizer 2000。测试条件：干法检测。
实施例1：
向1000ml反应瓶中投入卡培他滨粗品150g，四氢呋喃300ml，在25℃溶解，搅拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加毕停止搅拌，析晶保温1.5小时，搅拌降温至-10℃，抽滤，鼓风干燥得到微粉型卡培他滨137g，收率91.4％，纯度99.89％，熔点117.5～119℃。
所得的微粉型卡培他滨经X-射线粉末衍射图谱测定，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9°±0.2°，10.3°±0.2°，11.7°±0.2°，15.0°±0.2°，17.0°±0.2°，17.6°±0.2°，18.6°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.8°±0.2°，20.2°±0.2°，20.5°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.7°±0.2°，23.9°±0.2°，25.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.2°±0.2°，27.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.5°±0.2°，30.8°±0.2°，31.5°±0.2°，31.9°±0.2°，32.8°±0.2°，33.1°±0.2°，33.7°±0.2°，34.3°±0.2°，32.5°±0.2°，35.9°±0.2°，36.3°±0.2°，38.7°±0.2°，40.0°±0.2°，44.4°±0.2°有特征峰，如图1所示。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰的位置和强度如表1所示。所得微粉型卡培他滨经液相检测纯度为99.89％，结果如图2所示。所得微粉型卡培他滨经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝1.467μm，d(0.5)＝4.725μm，d(0.9)＝9.988μm，结果如图3所示。
实施例2：
向1000ml反应瓶中投入卡培他滨粗品150g，四氢呋喃150ml，在25℃溶解，搅拌下滴加甲基叔丁基醚300ml，加毕停止搅拌，析晶保温1.5小时，搅拌降温至-10℃，抽滤，鼓风干燥得到微粉型卡培他滨138g，收率92.0％，纯度99.8％，熔点117～119℃。
所得微粉型卡培他滨经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝1.403μm，d(0.5)＝4.565μm，d(0.9)＝9.645μm，结果如图4所示。
将实施例1～2所制的卡培他滨，参照已上市的Xeloda处方制备卡培他滨片，体外溶出度试验方法：取本品按照中国药典2010年版二部附件XC第二法，以纯化水、pH 1.2盐酸液、pH 4.5醋酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，用0.6μm滤膜过滤，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml约含17μg卡培他滨的溶液，照紫外-可见分光光度计，在305nm的波长处测定吸光度。另取卡培他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml约含17μg卡培他滨的溶液，同法测定吸光度，计算每片的溶出量，与比较例1～2(专利CN103509072B)所述的溶出度进行比较(由于专利CN103509072B中已经与其他方法制得的卡培他滨溶出度进行比较，且优势明显，所以本发明选择该专利作为比较例)，结果见表2和图7-10所示；由表2可知，实施例1～2所制的卡培他滨片剂在纯化水、pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8四种介质中的溶出度略高于比较例1～2(专利CN103509072B)产品所制得的片剂，更有利于药物的释放和吸收。
实施例3：
向1000ml反应瓶中投入卡培他滨粗品150g，四氢呋喃300ml，在30℃溶解，搅拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加毕停止搅拌，析晶保温1.5小时，搅拌降温至-10℃，抽滤，鼓风干燥得到微粉型卡培他滨136.4g，收率90.9％，纯度99.87％，熔点118～119℃。
实施例4：
向1000ml反应瓶中投入卡培他滨粗品150g，四氢呋喃300ml，在35℃溶解，搅拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加毕停止搅拌，析晶保温1.5小时，搅拌降温至-10℃，抽滤，鼓风干燥得到微粉型卡培他滨136.6g，收率91.1％，纯度99.88％，熔点117～119℃。
所得微粉型卡培他滨经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝1.379μm，d(0.5)＝4.476μm，d(0.9)＝9.417μm，结果如图5所示。
实施例5：
向1000ml反应瓶中投入卡培他滨粗品150g，四氢呋喃300ml，在35℃溶解，搅拌下滴加乙醚600ml，加毕停止搅拌，析晶保温1.5小时，搅拌降温至-10℃，抽滤，干燥得到微粉型卡培他滨123g，收率82.0％，纯度99.83％，熔点117.5～119℃。
所得微粉型卡培他滨经激光粒度分析仪测定，其粒度为：d(0.1)＝1.399μm，d(0.5)＝4.533μm，d(0.9)＝9.533μm，结果如图6所示。
表1X-射线粉末衍射图谱中衍射峰的位置和强度
表2实施例1～2与比较例1～2(专利CN103509072B)所制片剂的体外累积溶出度(％)

Claims (5)

1.一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，将卡培他滨粗品加入到四氢呋喃中，于20～35℃下溶解；搅拌状态下加入醚类溶剂，加毕停止搅拌，保温析晶，然后降温至≤-10℃，抽滤，干燥得到微粉型卡培他滨，其粒度为d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。
2.如权利要求1所述的一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，所述的卡培他滨粗品与四氢呋喃、醚类溶剂的质量体积比为1:1～3：2～6。
3.如权利要求2所述的一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，所述的卡培他滨粗品与四氢呋喃、醚类溶剂的质量体积比为1:2:4。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，所述醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚。
5.如权利要求4所述的一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征是，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
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