CN103554204A - 卡培他滨直压性结晶体及其制备方法和卡培他滨直压片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及卡培他滨直压性结晶体及其制备方法和卡培他滨直压片。一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法如下：1）将卡培他滨原料溶于二氯甲烷中，破坏原有晶型，旋干溶剂，加入纯化水饱和后的乙酸乙酯；2）完全溶解后调解搅拌桨位置和转数，使其溶液上层液面能够缓慢旋转，缓慢滴加正庚烷，使卡培他滨晶体缓慢析出慢慢沉淀；3）晶体析出后，用乙酸乙酯与正庚烷溶液洗涤，得卡培他滨晶体。本发明应用卡培他滨原料的可干法制粒性结晶的制备、通过主成份与辅料的分散、与其他原辅料混合、直接压片、包衣，与常规制剂处方工艺比，溶出度更快。该卡培他滨直压片在高温高湿下相对稳定，有效控制了有关物质、崩解速度快，在介质中较快地释放有效成份。

Description

卡培他滨直压性结晶体及其制备方法和卡培他滨直压片

技术领域

本发明涉及一种涉及具有抗代谢类肿瘤药物卡培他滨，尤其涉及卡培他滨直压性结晶体及其制备方法和卡培他滨直压片。

背景技术

卡培他滨为第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，药物进入人体内经脱氧胞嘧啶酶激活后，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢为5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-氟尿嘧啶作用于DNA合成期的肿瘤细胞，在一定条件下，可以阻止细胞组织分裂增生。目前，该药是用于治疗直肠癌、结肠癌、乳腺癌的新型靶向药物。

卡培他滨其化字名为5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷

结构式如下：

分子式：C₁₅H₂₂FN₃O₆分子量：359.35。

卡培他滨的主要物理性质和化学性质如下：

本品理化性质为白色或类白色粉末。熔点：110～121℃。卡培他滨易溶于甲醇，溶于乙醇和乙腈，略溶于水。比旋度：在25℃时，用无水甲醇溶液配制成含本品1ml含10mg的溶液的供试品溶液，测定本品的比旋度为+96.0°～+100.0°。本品国内外上市制剂有：片剂0.5g。

中国发明专利（专利申请号200980149768.2）公开了卡培他滨薄膜包衣药物组合物，崩解剂选自包含：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，低取代的羟丙纤维素等这些的任意组合，而形成一种快速崩解的片剂。

中国发明专利（201110189145.7）公开了一种卡培他滨片剂，所述片剂按重量份组成为：卡培他滨100-600，微晶纤维素10-80，无水乳糖10-70，交联羧甲基纤维素钠30-100，1％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液10-70，硬脂酸镁1-10，纯化水适量。

中国发明专利（201210538704.5）公开了一种卡培他滨片剂，所述片剂按重量份组成为：卡培他滨占70－80%，交联聚乙烯吡咯烷酮K30占30－70%，交联羧甲基纤维素钠占3－7%，微晶纤维素10－20%，纯化水适量配制成联聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制粒成片。

中国发明专利（201110267016.5）公开了本发明公开了一种粉末直压卡培他滨片剂，应用粒径为100-200μm的卡培他滨，卡培他滨占50－90%，赋形剂重量占50－10%，崩解剂占1－10%，混合后粉末直压成片。

由于本品结构中酯键及糖部份不稳定，遇水或碱性中易分解，弱酸中较稳定，目前公开的大部份发明专利的内容均应用了吸水性较强的粘合剂如交联聚乙烯吡咯烷酮K30等，并应用纯水等溶剂，本品有糖基，含水量高时长期存放更易粘结成块，溶出度下降，致产品的稳定性较差溶出度下降，长期保存时产品品质下降。一种可粉末直压片的专利应用粒径为100-200μm的卡培他滨加辅料粉末直压，存在流动性差、片重差异大、用一水乳糖作为辅料还是不避湿，存在稳定性隐患。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明的一个目的是提供一种卡培他滨直压性结晶体及其制备方法，该方法制备得到的卡培他滨直压性结晶体结晶粒径大于220μm，适用于干法制粒后直压压片。本发明的另外一个目的是提供采用上述的卡培他滨直压性结晶体制备的卡培他滨直压片及其制备方法。该卡培他滨直压片产品在高温高湿下相对稳定，有效控制了有关物质、崩解速度快，在介质中较快地释放有效成份。

为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：

一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，该方法包括以下的步骤：

1）将卡培他滨原料溶于二氯甲烷中，待完全溶解后破坏原有晶型，旋干溶剂，向旋干后的不定型卡培他滨中加入纯化水饱和后的乙酸乙酯，机械搅拌完全溶解卡培他滨；

2）完全溶解后调解搅拌桨位置，使搅拌桨底部与反应釜底部具有一段距离用来使析出晶体能够不断的沉积到底部而不被打碎，调解搅拌桨的转数，使其溶液上层液面能够缓慢旋转，缓慢滴加正庚烷，使卡培他滨晶体缓慢析出慢慢沉淀；

3）晶体析出后，静止析晶，过滤晶体，用乙酸乙酯与正庚烷溶液洗涤，得白色针状堆积型卡培他滨晶体，减压烘干即得。

作为优选，所述的步骤1）中旋干溶剂的温度<40℃。

作为优选，所述的步骤2）中搅拌桨的转数为60～100r/min。

作为优选，所述的步骤2）中正庚烷采用乙酸乙酯与正庚烷复配的方式滴加，按体积比乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4。

作为优选，所述的步骤3）中析晶的温度为5～10℃，时间为6～10小时，洗涤的正庚烷采用乙酸乙酯与正庚烷复配的方式按体积比乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4。

本发明同时提供了采用上述的方法制备得到的卡培他滨直压性结晶体。

为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：

卡培他滨直压片，该卡培他滨直压片按质量分数计由以下的组分构成：

所述的卡培他滨直压性结晶体采用上述的方法制备得到的卡培他滨直压性结晶体。

作为优选，该卡培他滨直压片按质量分数计由以下的组分构成：

作为再优选，所述的干性粘合剂选用微晶纤维素，填充剂选用乳糖和可压性淀粉中的一种或两种混合，崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选用硬脂酸镁，分散剂选用二氧化硅。

本发明还公开了一种制备上述的卡培他滨直压片的制备方法，该方法包括以下的步骤：

1）原辅料准备：原辅料过80目筛，水份均控制在1%以下备用；

2）主药分散：分散剂与卡培他滨直压性结晶体进行分散性混合成混料A；

3）混料：混料A与处方量的填充剂、干性粘合剂、部分崩解剂、润滑剂搅拌均匀；

4）第一次直压制备中间体，混料上机直压成大片，再粉碎加另一部份崩解剂混合过30目筛；

5）中间体检验；

6）制备片芯，上机压片；

7）包衣。

本发明是依据本品原料的理化性质特性，设计处方工艺思路是处方工艺避水避湿。制备制剂为无水无溶剂工艺，由于卡培他滨原料结晶蓬松不应用湿性粘合剂湿法制粒而无法直压，原料进行重结晶，再用干法制粒后压片。本发明采用了上述技术方案，应用卡培他滨原料的可干法制粒性结晶的制备、通过主成份与辅料的分散、与其他原辅料混合、直接压片、包衣，与常规制剂处方工艺（应用交联聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂、纯水为粘合剂溶剂，湿法制粒）比，溶出度更快。并且该卡培他滨直压片产品在高温高湿下相对稳定，有效控制了有关物质、崩解速度快，在介质中较快地释放有效成份。

附图说明

图1为本发明的实施1与常规制剂比较溶出度。

具体实施方式

实施例1

一、卡培他滨直压性结晶体的制备。

1)卡培他滨片原料2000g，该原料应符合卡培他滨质量标准，将卡培他滨原料2000g溶于100mL二氯甲烷中，待完全溶解后破坏原有晶型，<40℃旋干溶剂，向旋干后的不定型卡培他滨中加入纯化水饱和后的乙酸乙酯4000mL，40℃机械搅拌完全溶解卡培他滨；

2)完全溶解后调解搅拌桨位置，使搅拌桨底部与反应釜底部具有一段距离用来使析出晶体能够不断的沉积到底部而不被打碎，调解搅拌桨的转数，使其溶液上层液面能够缓慢旋转（转数约为60～100r/min），缓慢滴加正庚烷5300mL（乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4），前2000mL的滴加速度为点线之间，随后的滴加速度要缓慢滴加，滴加到等体积时需要更加缓慢的速度，使卡培他滨晶体缓慢析出慢慢沉淀，当大量晶体析出后，停止加热继续搅拌1～2小时；

3)停止搅拌后降温至5～10℃静止析晶8小时以上，过滤晶体，用事前预冷的500mL乙酸乙酯：与正庚烷=1:2～3:4洗涤2次，抽滤得白色针状堆积型卡培他滨晶体，60℃减压烘干8小时以上及得白色针状晶体卡培他滨。结晶体减压烘干即得，用Malvern激光衍射法通过Mastersizer2000激光粒度仪测得平均粒径大于220μm，即为可干法制粒的结晶。

二、按常规辅料用量内容组合物合如下：

内容组合物(R1)

三、干法制粒工艺及包衣

工序a、原辅料准备：原辅料过80目筛，水份均控制在1%以下备用。

工序b、主药分散：二氧化硅与主原料进行分散性混合成混料A。

工序c、混料：混料A与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁搅拌均匀。

工序d、干法制粒制备中间体，混料上机直压成大片，再粉碎成粒加另一部份交联羧甲基纤维素钠混合过30目筛。

工序e、中间体检验。

工序f、制备片芯，上机压片。

工序g、制备薄膜衣片，开启薄膜包衣机进行包衣（温州小伦包衣技术有限公司提供的药用薄膜包衣预混辅料，配方编号：110114-1-8）制成薄膜衣片，初步评价如下，见表2

表2、R1的片评价

结果表明R1为可接受的内容组合物，但各项指标尚未达优，以下进行优良内容组合物研究工作。

本发明采用了上述技术方案，应用卡培他滨原料的可干法制粒性结晶的制备、通过主成份与辅料的分散、与其他原辅料混合、直接压片、包衣，与常规制剂处方工艺（应用交联聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂、纯水为粘合剂溶剂，湿法制粒）比，溶出度更快，见表1、图1。

表格1：两种卡培他滨片溶出度结果比较

组别	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							常规工艺片	25.4	46.9	58.6	95.0	98.1	99.6
干法制粒片	30.9	57.3	64.8	98.3	99.6	100.8

图1为本发明的实施1与常规制剂比较溶出度。

实施例2

按实施例1处方工艺，按实施例1相同步聚制备直压片，实施例2主要是内容组合物研究工作，对润滑剂用量进行优化，

优化润滑剂量及结果见表3、表4

表3、润滑剂用量的优选。

压片（采用15.875*8.382椭圆形冲）评价各种指标见表4

表4R2－R6各项指标评价

结果证明：润滑剂用量1.2g或以上时，片剂脱冲顺利。所以选择R5此用量的润滑剂作为润滑剂用量的优选用量。

实施例3

按实施例2成份及工艺，按实施例1相同步聚制备直压片,实施例3继续进行优良成份研究工作，对崩解剂的量进行优化选择，

本发明崩解剂是选择交联羧甲基纤维素钠，我们对交联羧甲基纤维素钠的加入量和加入方式进行优化，崩解剂用量及结果见表5、表6

表5、崩解剂用量的优选

优化结果见表6

表6、崩解剂用量的优选结果

处方	R7	R8	R9	R10	R11
						硬度(KG)	8	8	6	6	4
片剂外观	微黄	微黄	白色	白色	白色
						平均崩解时间	8	8	6	3	3

研究表明崩解剂适当增量可促进片剂的崩解，内外加可进一步促进片剂的崩解。结果表明处方R10的崩解剂用量适当，又内外加入方式可进一步加速崩解，故R10为最优崩解剂用量，为最优配比及用量的内容组合物。

实施例4

按实施例3优化成份用量工艺的结果，最优R10进行放大性生产。

1)卡培他滨片原料2000g，该原料应符合卡培他滨质量标准，将卡培他滨原料2000g溶于100mL二氯甲烷中，待完全溶解后破坏原有晶型，<40℃旋干溶剂，向旋干后的不定型卡培他滨中加入纯化水饱和后的乙酸乙酯4000mL，40℃机械搅拌完全溶解卡培他滨，完全溶解后调解搅拌桨位置，使搅拌桨底部与反应釜底部具有一段距离用来使析出晶体能够不断的沉积到底部而不被打碎，调解搅拌桨的转数，使其溶液上层液面能够缓慢旋转（转数约为60～100r/min），缓慢滴加正庚烷5300mL（乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4），前2000mL的滴加速度为点线之间，随后的滴加速度要缓慢滴加，滴加到等体积时需要更加缓慢的速度，使卡培他滨晶体缓慢析出慢慢沉淀，当大量晶体析出后，停止加热继续搅拌1～2小时，停止搅拌后降温至5～10℃静止析晶8小时以上，过滤晶体，用事前预冷的500mL乙酸乙酯：与正庚烷=1:2～3:4洗涤2次，抽滤得白色针状堆积型卡培他滨晶体，60℃减压烘干8小时以上及得白色针状晶体卡培他滨。为可直压结晶体，取500g用于制备制剂。

2)成份及用量(R10-1)：

3）干法制粒工艺及包衣

工序a、原辅料准备：原辅料过80目筛，水份均控制在1%以下备用。

工序b、主药分散：二氧化硅与主原料进行分散性混合成混料A。

工序c、混料：混料A与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁搅拌均匀。

工序d、第一次直压制备中间体，混料上机直压成大片，再粉碎加另一部份交联羧甲基纤维素钠混合过30目筛。

工序e、中间体检验。

工序f、制备片芯，上机压片。

工序g、制备薄膜衣片，开启薄膜包衣机进行包衣（温州小伦包衣技术有限公司提供的药用薄膜包衣预混辅料，配方编号：110114-1-8）制成薄膜衣片。

4)表6、卡培他滨直压片与常规工艺制备片的各项质量指标比较

常规工艺粘合剂用聚乙烯吡咯烷酮K30,纯水制粒。

5)表7、卡培他滨直压片与常规工艺片的10天高温试验的有关物质比较

上述结果表明，本发明的产品稳定性及释放性优于常规湿法制粒的产品。

Claims (10)

1.一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：

1）将卡培他滨原料溶于二氯甲烷中，待完全溶解后破坏原有晶型，旋干溶剂，向旋干后的不定型卡培他滨中加入纯化水饱和后的乙酸乙酯，机械搅拌完全溶解卡培他滨；

2）完全溶解后调解搅拌桨位置，使搅拌桨底部与反应釜底部具有一段距离用来使析出晶体能够不断的沉积到底部而不被打碎，调解搅拌桨的转数，使其溶液上层液面能够缓慢旋转，缓慢滴加正庚烷，使卡培他滨晶体缓慢析出慢慢沉淀；

3）晶体析出后，静止析晶，过滤晶体，用乙酸乙酯与正庚烷溶液洗涤，得白色针状堆积型卡培他滨晶体，减压烘干即得。

2.根据权利要求1所述的一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，其特征在于：步骤1）中旋干溶剂的温度<40℃。

3.根据权利要求1所述的一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，其特征在于：步骤2）中搅拌桨的转数为60～100r/min。

4.根据权利要求1所述的一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，其特征在于：步骤2）中正庚烷采用乙酸乙酯与正庚烷复配的方式滴加，按体积比乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4。

5.根据权利要求1所述的一种卡培他滨直压性结晶体的制备方法，其特征在于：步骤3）中析晶的温度为5～10℃，时间为6～10小时，洗涤的正庚烷采用乙酸乙酯与正庚烷复配的方式按体积比乙酸乙酯：正庚烷=1:2～3:4。

6.权利要求1～5任意一项权利要求所述的方法制备得到的卡培他滨直压性结晶体。

7.卡培他滨直压片，其特征在于该卡培他滨直压片按质量分数计由以下的组分构成：

所述的卡培他滨直压性结晶体采用权利要求1～5任意一项权利要求所述的方法制备得到的卡培他滨直压性结晶体。

8.根据权利要求7所述的卡培他滨直压片，其特征在于该卡培他滨直压片按质量分数计由以下的组分构成：

9.根据权利要求7或8所述的卡培他滨直压片，其特征在于：干性粘合剂选用微晶纤维素，填充剂选用乳糖和可压性淀粉中的一种或两种混合，崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选用硬脂酸镁，分散剂选用二氧化硅。

10.一种制备权利要求7或8所述的卡培他滨直压片的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：

1）原辅料准备：原辅料过80目筛，水份均控制在1%以下备用；

2）主药分散：分散剂与卡培他滨直压性结晶体进行分散性混合成混料A；

3）混料：混料A与处方量的填充剂、干性粘合剂、部分崩解剂、润滑剂搅拌均匀；

4）第一次直压制备中间体，混料上机直压成大片，再粉碎加另一部份崩解剂混合过30目筛；

5）中间体检验；

6）制备片芯，上机压片；

7）包衣。

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