CN117229341A - 卡培他滨晶型i及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物晶型领域，具体涉及一种卡培他滨晶型I及其制备方法；所述卡培他滨晶型I的X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为15.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰；所述制备方法包括：（1）卡培他滨与溶剂A混合；（2）溶清后，与溶剂B混合，析晶，得到卡培他滨晶型I；所述卡培他滨晶型I具有很好的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性，且耐高温性、耐高湿性、耐光性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型领域，具体涉及一种卡培他滨晶型I及其制备方法。
背景技术
卡培他滨（Capecitabine），化学名为：5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，其结构式如（I）式所示。
（I）
卡培他滨是由罗氏研发的一种抗癌药物，商品名希罗达。卡培他滨适用于Dukes‘C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗，也可与其他抗癌药联用治疗结直肠癌、乳腺癌和胃癌。卡培他滨稳定性较差，光照条件下杂质增长非常快，根据中国药典2020年版记载，该品原料药需要避光保存。
专利CN103374052A、CN102516338A公开了卡培他滨的两种晶型。其中CN103374052A，其在强光照条件中纯度下降非常明显。专利CN102516338A所述晶型，该晶型的制备方法需要使用甲醇和乙腈，甲醇和乙腈均为第二类溶剂，不适宜工业化生产，且该晶型经光照后纯度也下降明显。
综合以上可知，本领域仍需提供一种光照稳定性好、便于储存的卡培他滨的新晶型及其制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明经过系统的筛选和研究，提供一种卡培他滨晶型I及其制备方法；所述卡培他滨晶型I光照稳定性好、生物利用度佳。
本发明第一方面提供了一种卡培他滨晶型I，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为15.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。
在一些实施方式中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2° ±0.2°、8.0° ±0.2°、9.3°±0.2° 、9.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。
在一些实施方式中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2° ±0.2°、8.0° ±0.2°、9.3°±0.2° 、9.6°±0.2°、10.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°处有特征峰；
在具体一些实施方式中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.22° ±0.2°、8.00 ±0.2°、9.28°±0.2° 、9.55±0.2°、10.06° ±0.2°、12.92° ±0.2°、 15.15°±0.2°、16.37°±0.2°、16.87°±0.2°、17.79°±0.2°、18.25°±0.2°、18.42°±0.2°、18.71°±0.2°、20.21°±0.2°、20.36°±0.2°、20.50°±0.2°、20.77°±0.2°、22.12°±0.2°、22.26°±0.2°、23.65°±0.2°、24.03±0.2°处有特征峰。
在一些具体实施方式中，所述的晶型的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明第二方面提供了一种第一方面所述的卡培他滨晶型I的制备方法，包括以下步骤：
（1）卡培他滨与溶剂A混合；
（2）溶清后，与溶剂B混合，析晶，得到卡培他滨晶型I。
在一些实施方式中，所述溶剂A为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；乙醇和乙酸乙酯体积比优选为5：（1-3），例如为5：1、5：2、5：3，优选为5：2。
在一些实施方式中，所述溶剂B为正庚烷。
在一些实施方式中，所述卡培他滨与所述溶剂A的质量体积比为1g：（6-8）mL，例如：1g：6mL、1g：7mL、1g：8mL，优选为1g：7mL。
在一些实施方式中，所述卡培他滨与所述溶剂B的质量体积比为1g：（6-8）mL，例如：1g：6mL、1g：8mL。
在一些具体实施方式中，所述溶剂A为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；乙醇和乙酸乙酯体积比为5：（1-3）；
所述溶剂B为正庚烷；
所述卡培他滨与所述溶剂A的质量体积比为1g：（6-8）mL；
所述卡培他滨与所述溶剂B的质量体积比为1g：（6-8）mL。
在一些具体实施方式中，所述溶剂A为将乙醇和乙酸乙酯在室温下搅拌混合得到。
在一些实施方式中，所述步骤（1）具体为卡培他滨加入所述溶剂A中；和/或
所述步骤（2）具体为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中，搅拌析晶，得到卡培他滨晶型I。
在一些实施方式中，所述制备方法具体包括以下步骤：
（1）卡培他滨加入所述溶剂A中；
（2）将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中，搅拌析晶，得到卡培他滨晶型I。在一些实施方式中，所述步骤（2）具体为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中，搅拌析晶，抽滤干燥，得到卡培他滨晶型I。
在一些实施方式中，将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中的过程为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，滴加至溶剂B中。
在一些实施方式中，将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中的过程为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，在不超过60min内滴加至所述溶剂B中。
在一些具体实施方式中，将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中的过程为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，在20min-60min内滴加至所述溶剂B中，例如：在20min内、30min内、40min内、60min内滴加至所述溶剂B中，优选为在30min内滴加至所述溶剂B中。在一些实施方式中，所述加热溶清为加热至60℃以上溶清。
在一些实施方式中，所述溶剂B温度和所述搅拌析晶温度一致。
在一些具体实施方式中，所述溶剂B温度为5-15℃，例如：为5℃、10℃或15℃，优选为10℃。
在一些实施方式中，所述搅拌析晶的温度为不超过15℃。
在一些具体实施方式中，所述搅拌析晶的温度为5-15℃，例如：为5℃、10℃或15℃，优选为10℃。
在一些实施方式中，所述搅拌析晶的搅拌时间为12h。
在一些具体实施方式中，所述加热溶清为加热至60℃以上溶清；
所述溶剂B温度为5-15℃；
所述搅拌析晶的温度为5-15℃；
所述搅拌析晶的搅拌时间为12h。
在一些实施方式中，包括以下步骤：
（1）将卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
（2）加热至60℃以上溶清后，20min-60min内滴加至5-15℃的正庚烷中，保温搅拌析晶12h，抽滤干燥，得到卡培他滨晶型I。
在一些具体实施方式中，所述抽率干燥过程为抽滤，50℃真空干燥10h。
在一些具体实施方式中，所述制备方法具体包括以下步骤：
（a）将乙醇和乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀；乙醇和乙酸乙酯体积比为5：2；
（b）将卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；所述卡培他滨与乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂的质量体积比为1g：7mL；
（c）加热至60℃以上溶清后，在20min-60min内滴加至5-15℃的正庚烷中，卡培他滨和正庚烷的质量体积比为1g：（6-8）mL，5-15℃保温搅拌析晶12h，抽滤，50℃真空干燥10h，得到卡培他滨晶型I。
在一些具体实施方式中，所述制备方法具体为：
（a）将5L乙醇和2L乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀；
（b）将1kg卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
（c）加热至60℃以上溶清后，在30min内在30min内滴加至10℃的8L正庚烷中，10℃保温搅拌析晶12h，抽滤，50℃真空干燥10h，得到卡培他滨晶型I。
和现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的卡培他滨晶型I和/或本发明制备方法制备得到的晶型I有很好的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性，适合制备药物制剂。
2、本发明的卡培他滨晶型I和/或本发明制备方法制备得到的晶型I在放置高温、高湿、光照条件下能够保持晶型稳定。
3、本发明的卡培他滨晶型I和/或本发明制备方法制备得到的晶型I纯度高，尤其在强光照条件下也能保持稳定，不会出现明显的杂质增长。
4、本发明的卡培他滨晶型I的制备方法采用的溶剂均为第三类溶剂（乙醇、乙酸乙酯、正庚烷），收率高，工艺条件温和，操作简便，可稳定的进行大规模产业化生产。
附图说明
图1为实施例1卡培他滨晶型I的XRD图谱；
图2为实施例1卡培他滨晶型I影响因素稳定性考察30天晶型对比图谱；
图3为按专利CN103374052A公开方法制备得到的晶型A的XRD图谱；
图4为按专利CN102516338A公开方法制备得到的晶型 B的XRD图谱。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本申请，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。
本发明中所用到的术语的解释如下：
XRD：X射线粉末衍射
本发明所述的X-射线粉末衍射(XRD)的测定是采用马尔文-帕纳科Empyrean X射线粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：
表1
本文中，“X射线粉末衍射图谱基本如图1所示”，指X射线粉末衍射图谱和图1基本上相同，X射线粉末衍射图谱的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。
本文中，所述“室温”指温度为10～25℃。
本文中，晶型A为按CN103374052A公开方法制备得到的晶型，XRD谱图如图3所示。
本文中，晶型B为按CN102516338A公开方法制备得到的晶型，XRD谱图如图4所示。
本文中，涉及的百分比含量，如无特别说明，指质量百分比wt％。
实施例1：卡培他滨晶型I的制备
将50mL乙醇和20mL乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将10.0g卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清后，然后在30min内将溶清后的溶液滴加至10℃的80mL正庚烷中，10℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末9.33g，收率93.3%，纯度为99.96%，乙醇溶剂残留0.057%，乙酸乙酯溶剂残留0.036%。对所获得的固体使用Cu-ka射线进行X射线粉末衍射测定，所得XRD谱图如图1所示，相关的数据如表2所示：
表2
其中，2θ 衍射角的误差为±0.2°。
实施例2：卡培他滨晶型I的制备
将50mL乙醇和10mL乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将10.0g卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清后，然后在20min内将溶清后的溶液滴加至5℃的60mL正庚烷中，5℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末9.53g，收率95.3%，纯度为99.89%，乙醇溶剂残留0.051%，乙酸乙酯溶剂残留0.032%，其XRD数据与实施例1数据基本保持一致。
实施例3：卡培他滨晶型I的制备
将50mL乙醇和30mL乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将10.0g卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清后，然后在60min内将溶清后的溶液滴加至10℃的80mL正庚烷中，10℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末9.22g，收率92.2%，纯度为99.95%，乙醇溶剂残留0.056%，乙酸乙酯溶剂残留0.038%，其XRD数据与实施例1数据基本保持一致。
实施例4：卡培他滨晶型I的制备
将50mL乙醇和20mL乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将10.0g卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清后，然后在40min内将溶清后的溶液滴加至10℃的70mL正庚烷中，10℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末9.31g，收率93.1%，纯度为99.93%，乙醇溶剂残留0.055%，乙酸乙酯溶剂残留0.037%，其XRD数据与实施例1数据基本保持一致。
实施例5：卡培他滨晶型I的制备
将50mL乙醇和20mL乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将10.0g卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清后，然后在50min内将溶清后的溶液滴加至15℃的80mL正庚烷中，15℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末9.25g，收率92.5%，纯度为99.94%，乙醇溶剂残留0.054%，乙酸乙酯溶剂残留0.039%，其XRD数据与实施例1数据基本保持一致。
实施例6：卡培他滨晶型I的制备
将5L乙醇和2L乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀，然后将1kg卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至60℃以上溶清，然后在30min内将溶清后的溶液滴加至10℃的8L正庚烷中，10℃保温搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥10h得固体粉末936g，收率93.6%，纯度为99.97%，乙醇溶剂残留0.064%，乙酸乙酯溶剂残留0.042%，其XRD数据与实施例1数据基本保持一致。
试验例1：溶剂筛选实验
为了发现卡培他滨的新晶型，发明人对溶剂体系、析晶温度和滴加时间对晶型的影响进行了系统的考察，惊喜地发现，只有当溶剂体系、析晶温度（正庚烷温度与析晶温度一致）和滴加时间均满足特定的条件时才能得到一种新卡培他滨晶型，即本发明卡培他滨晶型I。
结果如下表3所示。
表3
由上表3可知，当使用单一溶剂或乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂时，所得产品为晶型A；当使用乙醇、乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂时，所得产品可能为混晶也可能为晶型I；只有当溶剂体系为乙醇、乙酸乙酯和正庚烷，且析晶温度不超过15℃滴加时间不超过60min，才能得到纯的晶型I。
试验例2：卡培他滨晶型I和晶型A、晶型B的稳定性试验
将实施例6制备的卡培他滨晶型I与按照专利方法制备的晶型A和晶型B样品分别放置于不同的储存条件下，考察样品的晶型和杂质稳定性，30天取样，采用HPLC检测纯度，结果如表4-6所示，XRD谱图如图2所示。
表4实施例6制备的卡培他滨晶型I的稳定性试验数据
表5按CN103374052A公开方法制备得到的卡培他滨晶型A的稳定性试验数据
表6按CN102516338A公开方法制备得到的卡培他滨晶型B的稳定性试验数据
在上述条件下，由图2（图2中，高温-30天对应高温60℃ 1个月；光照-30天对应光照1个月；高湿-30天对应25℃，相对湿度92.5% 1个月）可以看出，实施例6制备的卡培他滨晶型I，0天和30天XRD谱图基本一致，晶型未发生变化。由表4-6的数据可知，卡培他滨晶型I在高温60℃、高湿92.5%、以及光照4500lx±500lx条件下纯度几乎无变化，但是按CN103374052A公开方法制备得到的晶型A在光照4500lx±500lx条件下30天纯度下降和杂质增长非常明显，按CN102516338A公开方法制备得到的晶型B在光照4500lx±500lx条件下30天纯度下降和杂质增长比较明显。
综上所述，实施例6制备的卡培他滨晶型I在高温、高湿、光照条件下均能保持晶型和杂质稳定，有较好的耐高温性、耐高湿性、耐光性，无需避光保存。
试验例3：卡培他滨晶型I与晶型A、晶型B的溶解性考察试验
本发明通过外标法测试晶型I和晶型A、晶型B在37℃条件下pH=1.0介质、pH=4.5介质、pH=6.8介质、纯水的溶解度，结果如下表6所示。
表7 实施例6制备的卡培他滨晶型I与其他晶型的溶解度数据
溶解性试验结果表明，晶型I在纯水和各种介质中的溶解度均高于晶型A或晶型B，约为晶型A或晶型B的1.5倍，根据中国药典对溶解性的描述，晶型A或晶型B的溶解度均为略溶，而晶型I的溶解度为溶解，溶解度得到明显提高。
试验例4：卡培他滨晶型I与晶型A的动物药代动力学试验
12只恒河猴，6雌6雄，平均体重为4.5-5kg。试验前一天称重，按照体重随机分成3雌/3雄每组，为排除溶媒对晶型产生影响，受试药物用玉米油配制成均匀的混悬液，按给药体积5mL/kg分别灌胃给予54mg/kg的卡培他滨晶型I和晶型A，并按照给药前及给药0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h的采血点取前肢静脉血1.0mL于离心管中，4500rpm离心10min取血浆进行LC-MS/MS分析，用来评估卡培他滨晶型I和晶型A在猴中的药代动力学特征，结果如下表8所示。
表8 卡培他滨晶型I与晶型A的猴药代动力学参数
试验结果表明，无论雌性猴还是雄性猴，卡培他滨晶型I的Cmax (μg·mL-1)和AUClast (h·μg·mL-1)均约为晶型A的1.3倍，生物利用度得到了明显提高。
除非另外定义，否则本文使用的各技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本发明的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本领域技术人员将认识到，本发明的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本发明的精神的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种卡培他滨晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为15.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的卡培他滨晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2° ±0.2°、8.0° ±0.2°、9.3°±0.2° 、9.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的卡培他滨晶型I，其特征在于，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.2° ±0.2°、8.0° ±0.2°、9.3°±0.2° 、9.6°±0.2°、10.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.4°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的卡培他滨晶型I，其特征在于，所述的晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。
5.一种权利要求1-4任一项所述的卡培他滨晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）卡培他滨与溶剂A混合；
（2）溶清后，与溶剂B混合，析晶，得到卡培他滨晶型I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；乙醇和乙酸乙酯体积比为5：（1-3）；
所述溶剂B为正庚烷；
所述卡培他滨与所述溶剂A的质量体积比为1g：（6-8）mL；
所述卡培他滨与所述溶剂B的质量体积比为1g：（6-8）mL。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）卡培他滨加入所述溶剂A中；
（2）将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中，搅拌析晶，得到卡培他滨晶型I。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，加至所述溶剂B中的过程为将步骤（1）得到的溶液加热溶清后，在20min-60min内滴加至所述溶剂B中。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶清为加热至60℃以上溶清；
所述溶剂B温度为5-15℃；
所述搅拌析晶的温度为5-15℃；
所述搅拌析晶的搅拌时间为12h。
10.根据权利要求5或6任一项所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（a）将乙醇和乙酸乙酯在室温下搅拌混合均匀；乙醇和乙酸乙酯体积比为5：2；
（b）将卡培他滨加至乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；所述卡培他滨与乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂的质量体积比为1g：7mL；
（c）加热至60℃以上溶清后，在20min-60min内滴加至5-15℃的正庚烷中，卡培他滨和正庚烷的质量体积比为1g：（6-8）mL，5-15℃保温搅拌析晶12h，抽滤，50℃真空干燥10h，得到卡培他滨晶型I。
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