CN103509072A

CN103509072A - 一种微粉型卡培他滨的制备方法

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Publication number: CN103509072A
Application number: CN201210204730.4A
Authority: CN
Inventors: 冷传新; 张明会; 倪刚; 范传文; 林栋�; 王会成
Original assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd.; Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-06-19
Filing date: 2012-06-19
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2032-06-19
Also published as: CN103509072B

Abstract

本发明涉及一种微粉型卡培他滨的制备方法，将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，加热溶解，降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入卡培他滨晶种，保温析晶，降温，抽滤，干燥，得微粉型卡培他滨。本发明得到的微粉型卡培他滨纯度高，粒度均一，不产生静电，粉末不团聚，流动性好，易于规模化生产，具有良好的保证制剂的质量均一性，临床用药更为安全。

Description

一种微粉型卡培他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及特定粒度的卡培他滨的制备方法，尤其涉及一种微粉型卡培他滨的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

卡培他滨，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，如结构式I所示：

卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。

卡培他滨的剂型为口服固体制剂，在制备卡培他滨口服固体制剂时，需要对卡培他滨原料粒度进行适当的处理。

US2010130734A1公开了卡培他滨通过过筛粉碎，得粒径分布D₁₀为1.82μm，D₅₀为5.53μm，D₉₀为40.51μm的卡培他滨，同时也公开了使用微粉磨机进行研磨，得粒径分布为：10%小于1.08

μm，50%小于2.46μm，90%小于5.04μm的卡培他滨，但该技术通过微粉磨机研磨后卡培他滨晶型将发生改变，不利于药物应用。

WO2010065586A2公开了粒径分布为D₁₀：4.785μm；D₅₀：13.708μm；D₉₀：49.466μm卡培他滨的制备方法，卡培他滨溶解于二氯甲烷和甲苯混合溶液中，35℃搅拌15min，过滤，60min内降温至10-15℃，加入纯的卡培他滨晶种，反应液保持2h，搅拌下加入甲苯，用时大于45min，继续搅拌20-30min，过滤，用冷的甲苯洗涤固体，40℃以下真空干燥4h，得特定粒度的卡培他滨。

CN102302466A公开了平均粒径为100～200μm卡培他滨的制备方法，将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；降温至0～5℃，离心分离,过滤,干燥,即得。

WO2011010967A1公开了平均粒径D₉₀为250～350μm，D₅₀为120μm，D₁₀为25～30μm卡培他滨的制备方法，使用结晶溶剂为正戊醇，正己烷洗涤。

以上方法制得的微粉化卡培他滨，通过机械粉碎，过筛得到的卡培他滨颗粒，在粉碎过程会产生大量的静电，流动性极差，给过筛及制粒造成困难；同时机械粉碎会使卡培他滨晶型发生改变。使用结晶方法得到的卡培他滨颗粒，其结晶溶剂是第二类溶剂，如二氯甲烷、甲苯、正己烷、甲醇等，具有一定的毒性，在药物生产中是限制使用的。现有结晶方法得到的卡培他滨颗粒粒径不容易控制，且粒径大不利于卡培他滨的溶出。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种微粉型卡培他滨的制备方法。

术语说明：

d（0.1）表示在累积粒度分布曲线中10%体积的颗粒的直径；

d（0.9）表示在累积粒度分布曲线中90%体积的颗粒的直径。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种微粉型卡培他滨的制备方法，包括如下步骤：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，加热溶解，降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入卡培他滨晶种，保温析晶，降温，抽滤，干燥，得微粉型卡培他滨。

其中，所述的卡培他滨粗品与所述的乙酸乙酯的质量体积比，也称作卡培他滨粗品的浓度为50～300g/L，优选100～200g/L。

所述的卡培他滨晶种的用量为所述的卡培他滨粗品的1/200～1/10质量比，优选1/50～1/10质量比。

所述的降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，是通过卡培他滨过饱和度-溶解度曲线对应的温度范围控制，即降温至卡培他滨粗品在乙酸乙酯中的浓度对应的过饱和度曲线和溶解度曲线之间的温度范围。例如：当卡培他滨粗品的浓度为50g/L时，降温至3～33℃；当卡培他滨粗品的浓度为100g/L时，降温至21～44℃；当卡培他滨粗品的浓度为200g/L时，降温至38～52℃；当卡培他滨粗品的浓度为300g/L时，降温至49～58℃。

本发明人经过大量创造性研究，确定出了卡培他滨在乙酸乙酯中的浓度与加入卡培他滨晶种的温度范围的关系，如图1所示。

其中图1中，两条曲线分别为卡培他滨-乙酸乙酯的过饱和度曲线和卡培他滨-乙酸乙酯的溶解度曲线，卡培他滨的每个浓度值都对应一个过饱和度曲线上的温度值和溶解度曲线上的温度值，在卡培他滨粗品的浓度确定的条件下，加入卡培他滨晶种的温度范围为该浓度对应的两个温度值的区间。

本发明人在研究过程中惊奇的发现，卡培他滨乙酸乙酯溶液在过饱和状态加入d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm范围的卡培他滨晶种析晶，可以得到d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm范围的微粉型卡培他滨。如果不加入卡培他滨晶种或加入卡培他滨晶种的时机不合适，则结晶过程中颗粒的大小是不受控制的。如果加入卡培他滨晶种时，溶液体系的温度大于过饱和度曲线上的温度值和溶解度曲线上的温度值区间，加入卡培他滨晶种后，晶种溶解，结晶体系不析出固体；而溶液体系的温度小于过饱和度曲线上的温度值和溶解度曲线上的温度值区间，不需要加入卡培他滨晶种，结晶体系就已经有固体析出，结晶颗粒的大小也无法控制。

所述的卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm，或者d（0.1）≥2μm，d（0.9）≤25μm，或者d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤20μm。

所述的微粉型卡培他滨粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm。

所述的保温析晶用时1～6h，卡培他滨几乎完全析出。

所述的微粉型卡培他滨是一种晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0°±0.2°，10.5°±0.2°，15.2°±0.2°，17.1°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°，19.3°±0.2°，20.0°±0.2°，20.3°±0.2°,21.2°±0.2°,21.9°±0.2°，28.4°±0.2°有特征峰。

所述的微粉型卡培他滨是一种晶型，X-射线粉末衍射图谱如图2所示。

根据本发明优选的，一种微粉型卡培他滨的制备方法，包括如下步骤：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，升温溶解，降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入粒度为d（0.1）≥2μm，d（0.9）≤25μm卡培他滨晶种，保温析晶2～4h，降温至5℃以下,抽滤，干燥，得粒度为d（0.1）≥1μm、d（0.9）≤30μm的微粉型卡培他滨。

所得微粉型卡培他滨晶型特征峰如前所述。

更优选的，一种微粉型卡培他滨的制备方法，步骤如下：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，升温至60℃溶解，溶清后降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤20μm卡培他滨晶种，保温析晶2h，降温至-5～5℃，离心，干燥，得粒度为d（0.1）≥1μm、d（0.9）≤30μm的微粉型卡培他滨。

所得的微粉型卡培他滨的晶型特征峰如前所述。

本发明得到的微粉型卡培他滨粒度均一，均在d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm的范围内，一般情况下，药物在压片之前，需要将粉末状药物加工制成颗粒，而本发明得到的微粉型卡培他滨在制备卡培他滨片时，不需要粉碎，产品不产生静电，粉末不团聚，流动性好。易于其他辅料混匀，且具有良好的保证制剂的质量均一性，使卡培他滨溶出度增大，稳定性提高，临床用药更为安全。本发明提供的卡培他滨含量高（纯度高），粒度均一，便于制剂制粒。

本发明人还发现本发明所述的微粉型卡培他滨具有良好的溶解速度和溶解度，在提高胃肠内给药制剂如片剂具有可制备性，方便工业化生产。

综上所述，本发明提供的卡培他滨的制备方法，得到的微粉型卡培他滨具有粒度均一，无需粉碎，不产生静电，不团聚，流动性好，易于混匀，便于制剂制粒的优点。且工艺操作简单，成本低廉，纯度高，达99%以上，收率90%以上，适合于工业规模化生产；具有良好的保证制剂的质量均一性，临床用药更为安全。

附图说明

图1是卡培他滨-乙酸乙酯的过饱和度-溶解度曲线。

图2是微粉型卡培他滨晶型X-射线粉末衍射图谱。

图3是实施例1卡培他滨粒度检测图谱。

图4是实施例2卡培他滨粒度检测图谱。

图5是比较例1卡培他滨粒度检测图谱。

图6是比较例2卡培他滨粒度检测图谱。

图7是实施例1～2与比较例1～2产品所制得的卡培他滨片剂在纯化水中的溶出曲线对比图。

图8是实施例1～2与比较例1～2产品所制得的卡培他滨片剂在pH1.2中的溶出曲线对比图。

图9是实施例1～2与比较例1～2产品所制得的卡培他滨片剂在pH4.5中的溶出曲线对比图。

图10是实施例1～2与比较例1～2产品所制得的卡培他滨片剂在pH6.8中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本发明所用的检测仪器：马尔文激光粒度分析仪,仪器型号：Mastersizer 2000。测试条件：干法检测。

实施例1

向200L反应釜中加入20kg卡培他滨粗品、100L乙酸乙酯，升温至70℃溶解；降温至50℃，加入2kg卡培他滨晶种（粒度d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm），保温搅拌2h，至析出大量晶体，降温至0℃，离心，干燥得微粉型卡培他滨20.4kg，收率92.7%，纯度99.92%，熔点为117～119℃。

所得的微粉型卡培他滨经X-射线粉末衍射图谱测定，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0°±0.2°，10.5°±0.2°，15.2°±0.2°，17.1°±0.2°,17.8°±0.2°，18.7°±0.2°，19.3°±0.2°，20.0°±0.2°,20.3°±0.2°,21.2°±0.2°，21.9°±0.2°，28.4°±0.2°有特征峰，如图2所示。

所得粉末经激光粒度仪测定，其粒度范围为d（0.1）：2.216μm，d（0.5）：6.341μm，d（0.9）：25.616μm，结果如图3所示。

所得的微粉型卡培他滨经X-射线粉末衍射图谱测定，结果如表1和图2所示。

表1.微粉型卡培他滨的X-射线粉末衍射图谱中衍射峰的位置和强度

实施例2

向3L烧瓶中加入200g卡培他滨粗品、2L乙酸乙酯，升温至60℃溶解；降温至40℃，加入4g卡培他滨晶种（粒度d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm），保温搅拌6h，至析出大量晶体，降温至-5℃，抽滤,干燥得微粉型卡培他滨185g,收率90.7%,纯度99.94%，熔点为118～120℃。

所得粉末经激光粒度仪测定，其粒度范围为d（0.1）：2.296μm，d（0.5）:5.859μm，d（0.9）：18.119μm，结果如图4所示。

比较例1：不加卡培他滨晶种

向2L烧瓶中加入200g卡培他滨粗品、1L乙酸乙酯，升温至70℃溶解；降温析晶，至析出大量晶体后，降温至0℃，抽滤，干燥得卡培他滨184g，收率92.0%，纯度99.91%，熔点为116～120℃。

所得粉末经激光粒度仪测定，其粒度范围为：d（0.1）：1.675μm，d（0.5）：33.506μm，d（0.9）：277.206μm，结果如图5所示。

比较例2：在卡培他滨非过饱和状态下加入卡培他滨晶种

向3L烧瓶中加入200g卡培他滨粗品、2L乙酸乙酯，升温至60℃溶解；降温至50℃，加入4g晶种（粒度d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm），晶种溶解，继续降温析晶，至析出大量晶体后，降温至-5℃，抽滤，干燥得卡培他滨183.6g，收率90.0%，纯度99.93%，熔点为117～120℃。

所得粉末经激光粒度仪测定，其粒度范围为：d（0.1）：2.094μm，d（0.5）：31.296μm，d（0.9）：199.065μm，结果如图6所示。

将实施例1～2和比较例1～2对比可知，在制备微粉型卡培他滨过程中，不加入卡培他滨晶种或加入卡培他滨晶种的时机不合适，结晶过程中颗粒的大小是不受控制的，所得的卡培他滨粒度大小不一、且不符合要求。

将实施例1～2和比较例1～2所制得的卡培他滨，参照已上市的

处方制备卡培他滨片。

实施例1～2所制得的卡培他滨在制备卡培他滨片时，无需粉碎、过筛，直接与辅料混合，不产生静电，不团聚，流动性好，混合均匀，易于制粒，压片。

比较例1～2所制得的卡培他滨在制备卡培他滨片时，需要粉碎、过筛，易产生静电、团聚，在与辅料混合时，流动性差，压片时粘冲。

分别测定实施例1～2和比较例1～2产品制得的卡培他滨片在纯化水中溶出度。

体外溶出度实验方法如下：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以纯化水、pH1.0盐酸液、pH4.5醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，用0.6μm滤膜滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml约含卡培他滨17μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在305nm的波长处测定吸光度。另取卡培他滨对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml约含17μg的溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量，见表2和图7所示。

表2.实施例1～2与比较例1～2产品所制得片剂的体外累积溶出度（%）

由表1可知，实施例1～2产品所制得的片剂在纯化水、pH1.2、pH4.5和pH6.8四种介质中的溶出度较比较例1～2产品所制得的片剂快，更有利于药物的释放和吸收。

实施例3

如实施例1所述，所不同的是卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤20μm；所得的微粉型卡培他滨粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm。所得的微粉型卡培他滨纯度99.93%，经X-射线粉末衍射图谱测定，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0°±0.2°，10.5°±0.2°，15.2°±0.2°，17.1°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°，19.3°±0.2°，20.0°±0.2°，20.3°±0.2°,21.2°±0.2°,21.9°±0.2°，28.4°±0.2°有特征峰。

实施例4

如实施例2所述，所不同的是卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥2μm，d（0.9）≤25μm；所得的微粉型卡培他滨粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm。所得的微粉型卡培他滨纯度99.95%，经X-射线粉末衍射图谱测定，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0°±0.2°，10.5°±0.2°，15.2°±0.2°，17.1°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°，19.3°±0.2°,20.0°±0.2°,20.3°±0.2°,21.2°±0.2°,21.9°±0.2°，28.4°±0.2°有特征峰。

Claims

1.一种微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述的卡培他滨粗品与所述的乙酸乙酯的质量体积比为50～300g/L。

3.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述的卡培他滨晶种的用量为所述的卡培他滨粗品的1/200～1/10质量比。

4.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述的卡培他滨粗品与所述的乙酸乙酯的质量体积比为100～200g/L；所述的卡培他滨晶种的用量为所述的卡培他滨粗品的1/50～1/10质量比。

5.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述的卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm；所得的微粉型卡培他滨粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm；其中，d（0.1）表示在累积粒度分布曲线中10%体积的颗粒的直径；d（0.9）表示在累积粒度分布曲线中90%体积的颗粒的直径。

6.如权利要求1或5所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述的卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥2μm，d（0.9）≤25μm，或者所述的卡培他滨晶种粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤20μm。

7.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法,其特征在于，所述的微粉型卡培他滨是一种晶型,使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.0°±0.2°,10.5°±0.2°，15.2°±0.2°，17.1°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°,19.3°±0.2°，20.0°±0.2°，20.3°±0.2°，21.2°±0.2°，21.9°±0.2°，28.4°±0.2°有特征峰。

8.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，升温溶解，降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入粒度为d（0.1）≥2μm，d（0.9）≤25μm卡培他滨晶种，保温析晶2～4h，降温至5℃以下，抽滤，干燥,得粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm的微粉型卡培他滨。

9.如权利要求1所述的微粉型卡培他滨的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，升温至60℃溶解，溶清后降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤20μm卡培他滨晶种，保温析晶2h，降温至-5～5℃，离心，干燥，得粒度为d（0.1）≥1μm，d（0.9）≤30μm的微粉型卡培他滨。