CN103396407B - 一种坎地沙坦酯晶体的制备方法 - Google Patents

一种坎地沙坦酯晶体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种粒度小于20微米的坎地沙坦酯的制备方法。市售的坎地沙坦酯片剂使用的是坎地沙坦酯的C型晶体，规格为4mg或8mg，通常制粒的时候，C型坎地沙坦酯要求过100目筛。对直径超过100目的坎地沙坦酯采取粉碎的方式，但这种方式能破坏坎地沙坦酯的原有晶体结构，部分形成不稳定的无定型粉末，导致坎地沙坦酯片剂在储存过程中有关物质升高的趋势加快。通过对结晶温度的控制，获得了一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体，极大方便了口服固体制剂的制造。

Description

一种坎地沙坦酯晶体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种粒度小于20微米的坎地沙坦酯的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术：
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。由于有着良好的治疗效果，临床上坎地沙坦酯制剂被广泛应用。
专利号为96107765.4的中国专利公开了对热稳定的坎地沙坦酯C型晶体，记载了使用低级醇或酮制备C型晶体。析晶温度为-5℃～40℃。该专利还披露了坎地沙坦酯的非晶型对热不稳定。
专利号为200510020833.5的中国专利公开了坎地沙坦酯C型晶体的制备方法，记载了使用除C1～C3的低级醇或酮以外的溶剂制备C型晶体。析晶温度为0℃～50℃。
制药领域，固体口服制剂在制粒的时候，为控制活性物质在制剂中的均匀性，通常控制活性成分及辅料的粒度在80～120目之间，对粒度大的物料要进行粉碎。市售的坎地沙坦酯片剂使用的是坎地沙坦酯的C型晶体，规格为4mg或8mg，按常规做法，制粒的时候，C型晶体的坎地沙坦酯要求过100目筛，为保证主药含量均匀，通常还要用某辅料将主药进行预混，然后再与其他辅料混匀制粒。对直径超过100目的坎地沙坦酯C型晶体或采取粉碎的方式，但粉碎的过程能破坏坎地沙坦酯的原有晶体结构，部分形成不稳定的无定型粉末，如果用粉碎后的物料制备片剂，将导致坎地沙坦酯片剂在储存过程中有关物质升高的趋势加快；或者是对直径超过100目的坎地沙坦酯C型晶体返回重结晶。
发明内容：
本发明要解决的问题是制备一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体，方便口服固体制剂的制造。
本发明的技术方案是：
一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体的制备方法，包括下述制备步骤：
第一步将坎地沙坦酯粗品溶解在C1～C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至50℃左右，并搅拌至完全溶解；
第二步计时，在第0～0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至30～35℃，第0.6～1.5小时，继续搅拌降温至20～25℃，第1.6～2.5小时，继续搅拌降温至10～15℃，第2.6～3.5小时，继续搅拌降温至5～10℃，静置；
第三步离心分离。
本发明优选的技术方案是在C1～C3的低级醇与水的混合溶剂中，醇与水的体积比为3∶1～1∶1。
本发明优选的技术方案是是在C1～C3的低级醇与水的混合溶剂中，醇与水的体积比为2∶1～1∶1。
本发明的有益效果是：通过对结晶温度的控制，获得了一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体，有着很好的流动性，用于制备片剂，可以省略预混步骤；且不用过筛，直接制粒，极大的方便了口服固体制剂的制造。
实例1、将20克非晶型坎地沙坦酯溶解于50ml乙醇与水的混合溶剂(体积比1∶1)中，第一步微热至50℃左右，并搅拌至完全溶解；第二步在0～0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至35℃，0.6～1.5小时，继续搅拌降温至25℃，1.6～2.5小时，继续搅拌降温至15℃，2.6～3.5小时，继续搅拌降温至10℃，静置0.5小时。离心分离，真空干燥得到19.5克晶体，HPLC法测定含量为99.6％，熔点160℃～162℃。用力度分布仪测量粒度分布。其D1为6.68微米，D50为15.6微米，D100为19.68微米。
实例2、将20克非晶型坎地沙坦酯溶解于50ml异丙醇与水的混合溶剂(体积比3∶1)中，第一步微热至50℃左右，并搅拌至完全溶解；第二步在0～0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至30℃，0.6～1.5小时，继续搅拌降温至20℃，1.6～2.5小时，继续搅拌降温至10℃，2.6～3.5小时，继续搅拌降温至5℃，静置1小时。离心分离，真空干燥得到19.2克晶体，HPLC法测定含量为99.5％，熔点160℃～161.6℃。用力度分布仪测量粒度分布。其D1为3.68微米，D50为11.6微米，D100为15.53微米。
实例3、将20克非晶型坎地沙坦酯溶解于50ml乙醇与水的混合溶剂(体积比2∶1)中，第一步微热至50℃左右，并搅拌至完全溶解；第二步在0～0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至33℃，0.6～1.5小时，继续搅拌降温至22℃，1.6～2.5小时，继续搅拌降温至13℃，2.6～3.5小时，继续搅拌降温至7℃，静置1小时。离心分离，真空干燥得到19.7克晶体，HPLC法测定含量为99.8％，熔点160.3℃～162℃。用力度分布仪测量粒度分布。其D1为5.02微米，D50为13.6微米，D100为17.92微米。
对照例1、直径大于100目筛的坎地沙坦酯C型晶体，用晶体粉碎机粉碎至100目以下。
试验例1：将非晶型坎地沙坦酯、对照例1样品、实施例1～3样品在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行稳定性试验，测定有关物质含量的变化情况，相关数据记录于表1。
表1数据说明，本发明实施例样品有着优良的稳定性，热和湿度基本不影响其稳定性。而非晶体对热和湿度及其敏感，不适合制作制剂。

Claims (2)

1.一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体的制备方法，包括下述制备步骤： 
第一步将坎地沙坦酯粗品溶解在低级醇与水的混合溶剂中，微热至50℃左右，并搅拌至完全溶解；所述低级醇与水的混合溶剂是指醇与水的体积比为3:1～1:1，其中，所述低级醇为乙醇和异丙醇，坎地沙坦酯粗品与溶剂的质量体积比为20克:50ml； 
第二步计时，在第0～0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至30～35℃，第0.6～1.5小时，继续搅拌降温至20～25℃，第1.6～2.5小时，继续搅拌降温至10～15℃，第2.6～3.5小时，继续搅拌降温至5～10℃，静置； 
第三步离心分离。 
2.权利要求1所述坎地沙坦酯C型晶体的制备方法，其特征在于，所述低级醇与水的混合溶剂是指醇与水的体积比为2:1～1:1。 
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