SI22340A - Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila - Google Patents
Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila Download PDFInfo
- Publication number
- SI22340A SI22340A SI200600176A SI200600176A SI22340A SI 22340 A SI22340 A SI 22340A SI 200600176 A SI200600176 A SI 200600176A SI 200600176 A SI200600176 A SI 200600176A SI 22340 A SI22340 A SI 22340A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- candesartan cilexetil
- solvent
- amorphous
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozeni izum zagotavlja izboljsane postopke zapripravo kristalnih in amorfnih oblik kandesartancileksetila. V prvi izvedbi kandesartan cileksetil, npr. iz reakcijske zmesi po koncani sintezi kandesartan cileksetila, cistimo s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev. Frakcije, ki vsebujejo kandesartancileksetil, zdruzimo in liofiliziramo (susimo z zamrzovanjem), da dobimo cisto amorfen kandesartan cileksetil, ki ga po zelji pretvorimo v oblike I in/ali II bodisi s kristalizacijo, obarjanjem ali suspendiranjem. V eni od izvedb amorfni kandesartancileksetil termicno pretvorimo v obliko II s segrevanjem suspenzije amorfnega kandesartan cileksetila v inertnem topilu ali topilnem sistemu.
Description
POSTOPKI ZA PRIPRAVO AMORFNIH IN KRISTALNIH OBLIK KANDESARTAN CILEKSETILA
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na izboljšane postopke za pripravo amorfnega in kristalnega kandesartan cileksetila.
Ozadje izuma
Kandesartan cileksetil s formulo (I) je kemično opisan kot (+/-)-1[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4il|metil]-17/-benzimidazol-7-karboksilat. Zaradi svoje sposobnosti, da inhibira encim, ki pretvori angiotenzin, se na široko uporablja za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj. Kot antagonist angiotenzin II receptorja se s kandesartan cileksetilom izognemo stranskim učinkom kalcijevih antagonistov in kaže visoko stabilnost in očitne zdravilne učinke. Trenutno se prodaja kot racemna zmes. Proizvajajo ga po objavljenih patentih, npr. EP 0 720 982 BI in EP 0 459 136.
Kot je navedeno tukaj spodaj, bi bilo zelo ugodno, da zagotovimo učinkovitejše in bolj ekonomične tehnološke postopke za pridobivanje čistega kandesartan cileksetila v amorfni in kristalni obliki.
V US 5,196,444 je opisana kristalna oblika C-tipa (oblika I) kandesartan cileksetila in postopki za njegovo pripravo ob kislih pogojih.
Nadalje sta v Chem. Pharm. Buli. 47(2), 182-186 (1999) opisani dve kristalni obliki (oblika I in II) skupaj z amorfno obliko in so označene s svojimi DSC termogrami, rentgenskimi diffakcijskimi vzorci in IR spektri.
V WO 04/085426 je opisan dioksan solvat kandesartan cileksetila skupaj z dvema dodatnimi kristalnima oblikama.
V WO 2005/077941 so opisani hidrati in solvati kandesartan cileksetila skupaj s postopki z njihovo pripravo.
V WO 2006/048237 je tudi opisana priprava novih polimorfnih oblik kandesartan cileksetila skupaj s postopki z njihovo pripravo, vključno priprava amorfnega kandesartan cileksetila s tem, da ga obarjajo s tekočim cikličnim ogljikovodikom iz raztopine kandesartan cileksetila v kloriranem topilu.
V WO 2005/123721 so opisani postopki za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila, ki zajemajo razpršilno sušenje in obarjanje.
Povzetek izuma
Pri predloženem izumu gre za izboljšane postopke za pripravo kristalnih in amorfnih oblik kandesartan cileksetila. Pri prvi izvedbi kandesartan cileksetil, npr. iz reakcijske zmesi po končani sintezi kandesartan cileksetila, čistimo s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev. Frakcije, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, združimo in liofiliziramo (sušimo z zamrzovanjem), da dobimo čisto amorfen kandesartan cileksetil, ki ga po želji pretvorimo v oblike I in/ali II, kot je karakterizirano v Chem. Pharm. Buli. 47(2), 182-186 (1999), bodisi s kristalizacijo, obarjanjem ali suspendiranjem. V eni od izvedb amorfni kandesartan cileksetil termično pretvorimo v obliko II s segrevanjem suspenzije amorfnega kandesartan cileksetila v inertnem topilu ali topilnem sistemu.
Kot se tukaj uporablja, se izraz sušenje na splošno nanaša na odstranjevanje topila, dokler kandesartan cileksetil ne vsebuje manj kot okoli 5000 ppm rezidualnih topil. Sušenje lahko dosežemo npr. z uporabo toplote, prednostno pa ga izvedemo pri normalnem ali zmanjšanem tlaku ali s kontaktiranjem kandesartan cileksetila z vlažnim zrakom v sušilniku s fluidizirano blazino, kjer je atmosfera v sušilniku s fluidizirano blazino z vsaj 15 % vlage.
Izraz zmanjšan tlak se nanaša na tlak pod en bar, bolj prednostno pod okoli 133 mbar.
Kot se tukaj uporablja, se izraz obarjanje nanaša na tvorbo suspenzije majhnih trdnih delcev v zmesi.
Kot se tukaj uporablja , se izraz kristalizacija nanaša na postopek za tvorbo kristalov iz tekočine ali plina.
Kot se tukaj uporablja, sta izraza sušenje z zamrzovanjem in liofilizacija zamenljiva.
Podroben opis izuma
Pri prvi izvedbi gre pri predloženem izumu za čiščenje kandesartan cileksetila s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev.
Nepričakovano smo ugotovili, da s kontaktiranjem raztopine kandesartan cileksetila s trdno fazo dosežemo zmanjšanje števila nečistot na nivo, ki omogoča pripravo trdnih oralnih dozirnih oblik, pri katerih ni problemov s stabilnostjo, kar se tiče tvorbe nečistot pri skladiščenju. Ugotovili smo tudi, da ta postopek omogoča čiščenje raztopin z visoko koncentracijo kandesartan cileksetila, zaradi česar je postopek zelo privlačen tudi z ekonomskega stališča.
Ob normalnih kromatografskih pogojih prednostno uporabimo kot stacionarno fazo nemodificiran silicijev dioksid (5 - 63 pm), z amino modificiran silicijev dioksid (amino faza, 5-40 μιη), s ciano modificiran silicijev dioksid (ciano faza, 5-40 μιη), z diolom modificiran silicijev dioksid (diolna faza, 10 μιη), ki so tržno dostopni z imeni Nucleosil, Nucleodur, Polygosil, Polygoprep, Chromolith prep.. Kot mobilno fazo lahko uporabimo EtOH, MeOH, 2-PrOH, TBME (terc.butil metil eter), THF, acetonitril, vodo, heksan, heptan, pentan, metilen diklorid, etil acetat, aceton, toluen, dioksan, kloroform, ocetno kislino (0,05 % - 0,2 % m/m) in trifluoroocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m) ali njihove zmesi. Elucijo vzorca lahko dosežemo z izokratično ali gradientno elucijo.
Ob obrnjenih kromatografskih pogojih uporabimo kot stacionarno fazo prednostno oktilno fazo (C8), dodecilno fazo (C 12) ali oktadecilno fazo (C 18), ki so tržno dostopne z imeni Synergy, Zorbax in Chromolith prep. RP. Kot mobilno fazo lahko uporabimo fosfatni pufer (0,05 - 0,2M), acetatni pufer (0,05 - 0,2M), trifluoroocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m), ocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m), acetonitril, MeOH, EtOH, 2-PrOH, dioksan ali njihove zmesi. Elucijo vzorca lahko dosežemo z izokratično ali gradientno elucijo.
Izhodni material, ki je prednostno kandesartan cileksetil, lahko pripravimo, kot je opisano npr. v EP 0 459 136 BI, ali po katerikoli drugi znani procesni metodi, kot npr. WO 2005/051929, WO 2005/051928, WO 2005/021535, WO 2006/015134 ali WO 2006/063578. Lahko ga uporabimo kot izolirano spojino, ki jo spet raztopimo v primernem topilu ali topilnem sistemu, ali kot neizolirano reakcijsko zmes. Pri prednostni izvedbi uporabimo kandesartan cileksetil kot neizolirano reakcijsko zmes.
Pri drugi izvedbi priloženega izuma gre za postopek za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila. Frakcije, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, združimo, dodamo vodo in zmes liofiliziramo (sušimo z zamrzovanjem). Po želji lahko topilni sistem po kromatografski eluciji spremenimo po običajnih metodah, npr. z destilacijo frakcij, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, in dodatkom drugega topilnega sistema.
Primerne raztopine kandesartan cileksetila za postopek sušenja z zamrzovanjem (liofilizacija) so tiste, ki vsebujejo so-topila, ki se mešajo z vodo, s primemo hlapnostjo pri nizkih temperaturah in z relativno visokim tališčem, npr. alkoholi, kot izopropanol, propanol, butanol, izobutanol, ketoni (npr. aceton), THF, dioksan, acetonitril. Vendar postopek ni omejen na topilne sisteme, ki vsebujejo vodo, če je zmrzišče topilnega sistema relativno visoko.
Po pripravi čisto amorfnega kandesartan cileksetila iz druge izvedbe predloženega izuma amorfni kandesartan cileksetil direktno pretvorimo v obliko I ali II bodisi s kristalizacijo, obarjanjem, suspendiranjem ali s termično pretvorbo v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu, v katerem je kandesartan cileksetil suspendiran.
Ena izvedba izuma je usmerjena na postopek za pripravo oblike I iz amorfnega kandesartan cileksetila, postopek pa obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, da dobimo raztopino, segrevanje raztopine pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, prednostno 40 do 80 °C, in obarjanje oblike I kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapavamo v proti-topilo ali proti-topilo dodamo k raztopini kandesartan cileksetila. Uporabljena topila so lahko alkoholi, halogenirani ogljikovodiki in/ali nitrili, proti-topilo pa so lahko estri in etri. Prednostna topila so etanol, izopropanol in merilen klorid in kot proti-topila prednostno uporabimo izopropil acetat in terc.butil metil eter.
Po želji raztopino kandesartan cileksetila delno uparjalno v vakumu, dokler v posodi ne ostane med 1/2 in 1/5 izhodnega volumna, in koncentratu dodamo proti-topilo ali pa obratno. Po združitvi raztopine kandesartan cileksetila in proti-topila zmes mešamo in hladimo pod 30 °C 0,5 do 24 ur. Postopek lahko nadalje obsega sušenje kandesartan cileksetila pri temperaturi od 20 do 60 °C.
Drug postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, segrevanje raztopine pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, prednostno pri temperaturi med 40 in 80 °C, da se tvori nasičena raztopina kandesartan cileksetila, in počasno hlajenje raztopine na temperaturo med 15 in 25 °C, prednostno na temperaturo med -10 in 5°C. Počasno hlajenje raztopine v tem primeru pomeni hlajenje raztopine, kjer je padec temperature okoli 10 do 23 °C v
I uri. Kot topila lahko uporabimo alkohole, prednostno C3 do C7 alkohole.
Druga izvedba izuma je usmerjena na postopek za pripravo oblike II iz amorfnega kandesartan cileksetila, postopek pa obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, da dobimo raztopino, segrevanje raztopine pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, prednostno pri temperaturi med 30 in 50 °C, in obarjanje oblike
II kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapavamo v proti-topilo ali proti-topilo dokapavamo v raztopino kandesartan cileksetila ter raztopino kandesartan cileksetila po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila. Kot primerna topila lahko uporabimo topila, kot ketone (npr. aceton), tetrahidrofuran, karbonate (npr. dimetil karbonat, dietil karbonat), butil klorid ali estre, in kot proti-topila lahko uporabimo topila, kot alkane (npr. cikloheksan, ciklopentan, metil cikloheksane), aromatske ogljikovodike (npr. toluen), estre (kot etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, etil propionat, propil propionat) in etre. Prednostno uporabimo kot topilo aceton in kot proti-topilo uporabimo cikloalkan, najbolj prednostno cikloheksan.
Po želji raztopino kandesartan cileksetila delno uparjamo v vakumu, dokler v posodi ne ostane med 1/2 in 1/5 začetnega volumna, in koncentratu dodamo proti-topilo. Po dodatku proti-topila zmes mešamo in hladimo pod 25 °C 0,5 do 24 ur. Postopek lahko nadalje obsega sušenje kandesartan cileksetila pri temperaturi med 25 in 50 °C.
Drug postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, segrevanje raztopine pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, prednostno pri temperaturi med 50 in 70 °C, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, ki jo po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila, in hlajenje raztopine na temperaturo med 40 in -10 °C, prednostno na temperaturo med 25 in -15 °C. Primerna topila za kristalizacijo oblike II kandesartan cileksetila so ketoni (npr. aceton, 4-metil-2-pentanon), etri (npr. ciklopentil metil eter), halogenirani ogljikovodiki ali halogenirani aromatski ogljikovodiki (npr. 1,2dikloroetan, buril klorid, alfa, alfa,alfa-trifluorotoluen), karbonati (npr. dietil karbonat, dimetil karbonat), dimetoksietan in njihove zmesi.
Obliko II kandesartan cileksetila lahko tudi pripravimo s suspendiranjem amorfnega kandesartan cileksetila pri temperaturi med 0 °C in 80 °C 0,5 - 48 ur v primernem topilnem sistemu, ki obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF in halogeniranih ogljikovodikov. Prednostno uporabimo zmes acetona in cikloheksana v razmerju v/v med 1:10 do 10:1.
Pri zadnji izvedbi priloženega izuma amorfni kandesartan cileksetil termično pretvorimo v obliko II kandesartan cileksetila z njegovim suspendiranjem v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu, kjer kandesartan cileksetil suspendiramo, in s počasnim segrevanjem suspenzije na temperaturo do 120 °C. Po končani termični pretvorbi obliko II kandesartan cileksetila filtriramo, po želji izperemo z uporabljenim inertnim topilom ali topilnim sistemom in sušimo pri temperaturi med 20 in 80 °C. Topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF ali halogeniranih ogljikovodikov.
Kristalne oblike produktov, dobljene z gornjimi postopki, so enake, kot je opisano v Chem. Pharm. Buli. 47(2) 182-186 (1999).
Med kristalizacijskim postopkom in med filtracijo se lahko tvorijo solvati kandesartan cileksetila.
Predloženi izum prikazujejo naslednji primeri, ne da bi bil nanje omejen.
Tališča smo posneli na Kofflerjevem aparatu za tališča, IR spektre pa smo posneli na Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR spektrometru.
Primeri v
A.) Čiščenje kandesartan cileksetila v
Primer 1: Čiščenje kandesartan cileksetila ob obrnjenih pogojih
Oprema:
HPLC: Preparativni Knauer HPLC sistem Ocenitev podatkov: Eurochrome
Kromatografski pogoji:
Kolona:
Mobilna faza:
Gradient: 0 min:
Synergy MAX_RP 250 X21,2 mm
0,01 M fosfatni pufer pH = 2,5: acetonitril vol.% NaH2PO4, 50 vol.% acetonitrila; 10-15 min: 20 % NaH2PO4, 80 % acetonitrila; 15,5 - 20 min 50 vol.% NaH2PO4, 50 vol.% acetonitrila Post run:
Temp. kolone: Pretočna hitrost: Detekcija: Injekcija:
min 25 °C 25 ml/min UV, 225 nm 1 ml
Primer 2; Čiščenje kandesartan cileksetila ob normalnih pogojih
Oprema:
Preparativni Knauer HPLC sistem
Ocenitev podatkov: Eurochrome
Kromatografski pogoji:
Kolona: Nucleosil - nemodificiran silicijev dioksid 250 X 16 mm
Mobilna faza: Temp. kolone: Pretočna hitrost: Detekcija: Injekcija:
heksan: EtOH = 40 : 60 °C ml/min
UV, 225 nm 1 ml izokratična elucija
B.) Priprava čisto amorfnega kandesartan cileksetila z liofilizacijo
Primer 3:
0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 3 ml THF pod refluksom (60 °C). K refluktirajoči suspenziji dokapamo 5 ml vode skupaj z dodatnimi 12 ml THF. Raztopino ohladimo na 25 °C, zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.
Primer 4:
0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 10 ml 2-propanola pod temperaturo refluksa zmesi (70 °C). K refluktirajoči raztopini dokapamo 5 ml vode. Vročo raztopino zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.
Primer 5:
0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 10 ml acetona pod temperaturo refluksa zmesi (60 °C). K refluktirajoči raztopini dokapamo 5 ml vode. Vročo raztopino zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.
C.) Priprava oblike I kandesartan cileksetila iz čisto amorfnega kandesartan cileksetila
Primer 6:
g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml amil alkohola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Oborino filtriramo in sušimo 1 uro v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 45 °C ter izoliramo 0,97 g oblike I kandesartan cileksetila.
Primer 7:
g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 1,1 ml metilen diklorida pri zvišani temperaturi in počasi dodamo 11 ml izopropil acetata. Zmes mešamo 1 mo pri sobni temperaturi in 1 mo na kopeli ledu. Oborino filtriramo in sušimo 1 mo v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 45 °C ter izoliramo 0,57 g oblike I kandesartan cileksetila.
Primer 8:
0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml izobutanola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 mo pri sobni temperaturi in 2 uri pri 0 °C. Oborino filtriramo in sušimo 17 m v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 25 °C ter izoliramo 0,47 g oblike I kandesartan cileksetila.
Primer 9
0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml izoamil alkohola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in 2 uri pri 0 °C. Oborino filtriramo in sušimo 17 m v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 25 °C ter izoliramo 0,46 g oblike I kandesartan cileksetila.
D.) Priprava oblike II kandesartan cileksetila iz čisto amorfnega kandesartan cileksetila
Primer 10:
0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 6 ml acetona pri temperaturi med 30 in 40 °C. Raztopini kandesartan cileksetila pri sobni temperaturi dokapamo 4 ml cikloheksana. Zmes mešamo preko noči in filtriramo po 24 urah. Izoliramo 0,43 g oblike II kandesartan cileksetila.
Primer 11:
0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 6 ml acetona pri temperaturi okoli 35 °C. Raztopini kandesartan cileksetila dokapamo 4 ml cikloheksana. Zmes ohladimo na 25 °C, mešamo 20 ur in filtriramo. Izoliramo 0,41 g oblike II kandesartan cileksetila.
Primer 12:
0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila suspendiramo v 5 ml zmesi (cikloheksan/aceton (3 : 1, v/v)). Zmes suspendiramo pri 25 do 30 °C 0,5 ure, filtriramo in sušimo. Izoliramo 0,42 g oblike II kandesartan cileksetila.
Claims (18)
1. Postopek za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila z liofilizacijo.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pred liofilizacijo kandesartan cileksetil čistimo s kromatografskimi metodami.
3. Postopek po zahtevku 3, kjer topilni sistem po kromatografski eluciji spremenimo z destilacijo frakcij, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, in dodatkom drugega topilnega sistema.
4. Postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, da dobimo raztopino, segrevamo raztopino pri temperaturi 30 °C do temperature refluksa in obarjamo obliko I kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila lahko dokapamo k proti-topilu ali proti-topilo dodamo k raztopini kandesartan cileksetila.
5. Postopek po zahtevku 4, kjer kot topila uporabimo alkohole, halogenirane ogljikovodike in/ali nitrile ter kot proti-topila uporabimo estre in etre.
6. Postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, raztopino segrevamo pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, in raztopino počasi hladimo na temperaturo med -15 in 25 °C.
7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kot topila uporabimo alkohole, prednostno C3 do C7 alkohole.
8. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, da dobimo raztopino, raztopino segrevamo pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa in obarjamo obliko II kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapamo k proti-topilu ali proti-topilo dokapamo k raztopini kandesartan cileksetila, in raztopino kandesartan cileksetila po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila.
9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da kot topila uporabimo ketone (npr. aceton), tetrahidrofuran, karbonate (npr. dimetil karbonat, dietil karbonat), butil klorid ali estre in kot proti-topila uporabimo alkane (npr. cikloheksan, ciklopentan, metil cikloheksane), aromatske ogljikovodike (npr. toluen), estre (kot etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, etil propionat, propil propionat) in etre.
10. Postopek po zahtevkih 8 in 9, označen s tem, da kot topilo uporabimo aceton in kot proti-topilo uporabimo cikloalkan, najbolj prednostno cikloheksan.
11. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, raztopino segrejemo pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, ki jo po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila, in raztopino hladimo na temperaturo med 40 in -10 °C.
12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da kot topila uporabimo ketone (npr. aceton, 4-metil-2-pentanon), etre (npr. ciklopentil metil eter), halogenirane ogljikovodike ali halogenirane aromatske ogljikovodike (npr. 1,2-dikloroetan, butil klorid, alfa, alfa, alfa-trifluorotoluen), karbonate (npr. dietil karbonat, dimetil karbonat), dimetoksietan in njihove zmesi.
13. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil suspendiramo pri temperaturi med 0 °C in 80 “C 0,5 - 48 ur v primernem topilnem sistemu.
14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF in halogeniranih ogljikovodikov.
15. Postopek po zahtevkih 13 in 14, označen s tem, da topilni sistem obsega aceton in cikloheksan v razmerju v/v med 1:10 do 10:1.
16. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila s termično pretvorbo, kjer amorfni kandesartan cileksetil suspendiramo v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu in počasi segrevamo suspenzijo na temperaturo do 120 °C.
17. Postopek po zahtevku 15, kjer topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF ali halogeniranih ogljikovodikov.
18. Uporaba oblike II kandesartan cileksetila za pripravo trdnih oralnih dozirnih oblik.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200600176A SI22340A (sl) | 2006-07-28 | 2006-07-28 | Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila |
| EP07788017A EP2049510A1 (en) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | Process for the preparation of candesartan cilexetil form i |
| PCT/EP2007/057804 WO2008012372A1 (en) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | Process for the preparation of candesartan cilexetil form i |
| PCT/EP2007/057803 WO2008012371A1 (en) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography |
| EA200900068A EA200900068A1 (ru) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | Способ получения формы i кандесартана цилексетила |
| EP07788016A EP2066649A1 (en) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography |
| CNA2007800341466A CN101516864A (zh) | 2006-07-28 | 2007-07-27 | 坎地沙坦西来替昔酯晶型ⅰ的制备方法 |
| NO20090703A NO20090703L (no) | 2006-07-28 | 2009-02-13 | Fremgangsmate for fremstilling av amorfe eller krystallinske former av kandesartan cilexetil ved hjelp av kolonnekromatografi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200600176A SI22340A (sl) | 2006-07-28 | 2006-07-28 | Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22340A true SI22340A (sl) | 2008-02-29 |
Family
ID=39357032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200600176A SI22340A (sl) | 2006-07-28 | 2006-07-28 | Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101516864A (sl) |
| SI (1) | SI22340A (sl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103396407B (zh) * | 2013-08-07 | 2014-07-23 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种坎地沙坦酯晶体的制备方法 |
| CN106866633A (zh) * | 2017-02-20 | 2017-06-20 | 威海迪素制药有限公司 | 一种高纯度坎地沙坦酯晶型i的制备方法 |
| CN110501449B (zh) * | 2019-07-26 | 2021-08-13 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种坎地沙坦酯基因毒性杂质的检测方法 |
| CN111943937A (zh) * | 2020-09-26 | 2020-11-17 | 浙江金立源药业有限公司 | 三苯基坎地沙坦的合成方法 |
-
2006
- 2006-07-28 SI SI200600176A patent/SI22340A/sl not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-27 CN CNA2007800341466A patent/CN101516864A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101516864A (zh) | 2009-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| JP2009503120A (ja) | イマチニブの調製方法 | |
| WO2009089076A4 (en) | Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate | |
| CA3029960A1 (en) | Novel process for the preparation of 2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-n-(methylsulfonyl)acetamide and novel polymorphs thereof | |
| US5912349A (en) | Process for the preparation of roquinimex | |
| SI22340A (sl) | Postopki za pripravo amorfnih in kristalnih oblikkandesartan cileksetila | |
| CN112047888A (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
| CA2406963A1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
| Adamczyk et al. | Preparation and use ofN-hydroxysuccinimidyl active ester resins | |
| CN114736201B (zh) | 芜地溴铵中间体的制备方法 | |
| JP2019532075A (ja) | 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法 | |
| WO2008012371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography | |
| AU642182B2 (en) | 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutyl-carbamoyl)indole derivatives | |
| SI22491A (sl) | Postopeki za pripravo amorfnih in kristalnih oblik kandesartan cileksetila | |
| IE50176B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| SU847923A3 (ru) | Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй | |
| WO2014188445A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3β)-17-(3-PYRIDINYL)ANDROSTA-5,16-DIEN-3-YL ACETATE AND POLYMORPH THEREOF | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| ES2312162T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan. | |
| WO2007063556A2 (en) | An improved and industrial process for the preparation of alfuzosin hydrochloride and its novel polymorphs | |
| KR20160064139A (ko) | 소듐 하이오데옥시콜레이트 (NaHDC)의 다형 형태 및 그의 제조 방법 | |
| JP2001226372A (ja) | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 | |
| KR20190092429A (ko) | 다이아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| WO2002018303A2 (en) | Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem | |
| WO2017148416A1 (zh) | 一种美登素酯的制备方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20061116 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100308 |