SI22491A - Postopeki za pripravo amorfnih in kristalnih oblik kandesartan cileksetila - Google Patents

Abstract

Predloženi izum zagotavlja izboljšane postopke za pripravo kristalnih in amorfhih oblik kandesartan cileksetila. V prvi izvedbi kandesartan cileksetil, npr. iz reakcijske zmesi po končani sintezi kandesartan cileksetila, čistimo s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev. Frakcije, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, združimo in liofiliziramo (sušimo z zamrzovanjem), da dobimo čisti amorfen kandesartan cileksetil, ki ga po želji pretvorimo v oblike I in/ali II bodisi s kristalizacijo, obarjanjem ali suspendiranjem. V eni od izvedb amorfni kandesartan cileksetil termično pretvorimo v obliko II s segrevanjem suspenzije amorfnega kandesartan cileksetila v inertnem topilu ali topilnem sistemu.

Description

POSTOPKI ZA PRIPRAVO AMORFNIH IN KRISTALNIH OBLIK KANDESARTAN CILEKSETILA

Področje izuma

Predloženi izum se nanaša na izboljšane postopke za pripravo amorfnega in kristalnega kandesartan cileksetila.

Ozadje izuma

Kandesartan cileksetil s formulo (I) je kemično opisan kot (+/-)-1[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4il]metil]-17/-benzimidazol-7-karboksilat. Zaradi svoje sposobnosti, da inhibira encim, ki pretvori angiotenzin, se na široko uporablja za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj. Kot antagonist angiotenzin II receptorja se s kandesartan cileksetilom izognemo stranskim učinkom kalcijevih antagonistov in kaže visoko stabilnost in očitne zdravilne učinke. Trenutno se prodaja kot racemna zmes. Proizvajajo ga po objavljenih patentih, npr. EP 0 720 982 BI in EP 0 459 136.

Kot je navedeno tukaj spodaj, bi bilo zelo ugodno, da zagotovimo učinkovitejše in bolj ekonomične tehnološke postopke za pridobivanje čistega kandesartan cileksetila v amorfni in kristalni obliki.

V US 5,196,444 je opisana kristalna oblika C-tipa (oblika I) kandesartan cileksetila in postopki za njegovo pripravo ob kislih pogojih.

Nadalje sta v Chem. Pharm. Buli. 47(2), 182-186 (1999) opisani dve kristalni obliki (oblika I in II) skupaj z amorfno obliko in so označene s svojimi DSC termogrami, rentgenskimi difrakcijskimi vzorci in IR spektri.

V WO 04/085426 je opisan dioksan solvat kandesartan cileksetila skupaj z dvema dodatnimi kristalnima oblikama.

V WO 2005/077941 so opisani hidrati in solvati kandesartan cileksetila skupaj s postopki z njihovo pripravo.

V WO 2006/048237 je tudi opisana priprava novih polimorfnih oblik kandesartan cileksetila skupaj s postopki z njihovo pripravo, vključno priprava amorfnega kandesartan cileksetila s tem, da ga obarjajo s tekočim cikličnim ogljikovodikom iz raztopine kandesartan cileksetila v kloriranem topilu.

V WO 2005/123721 so opisani postopki za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila, ki zajemajo razpršilno sušenje in obarjanje.

Kratek opis risb

Sl. 1 in Sl. 2 prikazujeta fotografski posnetek delcev kandesartan cileksetila, oblika I.

Povzetek izuma

Pri predloženem izumu gre za izboljšane postopke za pripravo kristalnih in amorfnih oblik kandesartan cileksetila. Pri prvi izvedbi kandesartan cileksetil, npr. iz reakcijske zmesi po končani sintezi kandesartan cileksetila, čistimo s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev. Frakcije, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, združimo in liofiliziramo (sušimo z zamrzovanjem), da dobimo čisto amorfen kandesartan cileksetil, ki ga po želji pretvorimo v oblike I in/ali II, kot je karakterizirano v Chem. Pharm. Buli. 47(2), 182-186 (1999), bodisi s kristalizacijo, obarjanjem ali suspendiranjem. V eni od izvedb amorfni kandesartan cileksetil termično pretvorimo v obliko II s segrevanjem suspenzije amorfnega kandesartan cileksetila v inertnem topilu ali topilnem sistemu.

Kot se tukaj uporablja, se izraz sušenje na splošno nanaša na odstranjevanje topila, dokler kandesartan cileksetil ne vsebuje manj kot okoli 5000 ppm rezidualnih topil. Sušenje lahko dosežemo npr. z uporabo toplote, prednostno pa ga izvedemo pri normalnem ali zmanjšanem tlaku ali s kontaktiranjem kandesartan cileksetila z vlažnim zrakom v sušilniku s fluidizirano blazino, kjer je atmosfera v sušilniku s fluidizirano blazino z vsaj 15 % vlage.

Izraz zmanjšan tlak se nanaša na tlak pod en bar, bolj prednostno pod okoli 133 mbar.

Kot se tukaj uporablja, se izraz obarjanje nanaša na tvorbo suspenzije majhnih trdnih delcev v zmesi.

Kot se tukaj uporablja , se izraz kristalizacija nanaša na postopek za tvorbo kristalov iz tekočine ali plina.

Kot se tukaj uporablja, sta izraza sušenje z zamrzovanjem in liofilizacija zamenljiva.

Podroben opis izuma

Pri prvi izvedbi gre pri predloženem izumu za čiščenje kandesartan cileksetila s kolonsko kromatografijo ob uporabi normalnih ali obrnjenih kromatografskih pogojev.

Pomembno je, da kontroliramo velikost delcev kandesartan cileksetila med njegovo pripravo. Povprečna velikost delcev, uporabljenih pri našem delu, je 10 do 100 μιη, prednostno pod 50 μιη, ki jih običajno dobimo s kristalizacijo kandesartan cileksetila iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo ob mešanju. Če ni mešanja, lahko s kristalizacijo iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo tudi dobimo večje delce, npr. s povprečnim premerom nad 100 pm, ki jih je treba mleti ali predelati na kakršenkoli drug način, ki zmanjša velikost delcev, pred njihovo uporabo v farmacevtskih formulacijah. Pri mletju lahko proizvedemo delce s povprečnim premerom manj kot 3 pm. Za ta namen kot opremo za mletje običajno uporabljamo mline z zračnim curkom, kroglične mline ali mline kladivarje. Vendar ni dovolj kontrolirati le povprečne velikosti delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev.

Nepričakovano smo ugotovili, da s kontaktiranjem raztopine kandesartan cileksetila s trdno fazo dosežemo zmanjšanje števila nečistot na nivo, ki omogoča pripravo trdnih oralnih dozirnih oblik, pri katerih ni problemov s stabilnostjo, kar se tiče tvorbe nečistot pri skladiščenju. Ugotovili smo tudi, da ta postopek omogoča čiščenje raztopin z visoko koncentracijo kandesartan cileksetila, zaradi česar je postopek zelo privlačen tudi z ekonomskega stališča.

Ob normalnih kromatografskih pogojih prednostno uporabimo kot stacionarno fazo nemodificiran silicijev dioksid (5 - 63 pm), z amino modificiran silicijev dioksid (amino faza, 5-40 pm), s ciano modificiran silicijev dioksid (ciano faza, 5 - 40 pm), z diolom modificiran silicijev dioksid (diolna faza, 10 pm), ki so tržno dostopni z imeni Nucleosil, Nucleodur, Polygosil, Polygoprep, Chromolith prep.. Kot mobilno fazo lahko uporabimo EtOH, MeOH, 2-PrOH, TBME (terc.butil metil eter), THF, acetonitril, vodo, heksan, heptan, pentan, metilen diklorid, etil acetat, aceton, toluen, dioksan, kloroform, ocetno kislino (0,05 % - 0,2 % m/m) in trifluoroocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m) ali njihove zmesi. Elucijo vzorca lahko dosežemo z izokratično ali gradientno elucijo.

Ob obrnjenih kromatografskih pogojih uporabimo kot stacionarno fazo prednostno oktilno fazo (C8), dodecilno fazo (C 12) ali oktadecilno fazo (C 18), ki so tržno dostopne z imeni Synergy, Zorbax in Chromolith prep. RP. Kot mobilno fazo lahko uporabimo fosfatni pufer (0,05 - 0,2M), acetatni pufer (0,05 - 0,2M), trifluoroocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m), ocetno kislino (0,05 % - 2 % m/m), acetonitril, MeOH, EtOH, 2-PrOH, dioksan ali njihove zmesi. Elucijo vzorca lahko dosežemo z izokratično ali gradientno elucijo.

Izhodni material, ki je prednostno kandesartan cileksetil, lahko pripravimo, kot je opisano npr. v EP 0 459 136 BI, ali po katerikoli drugi znani procesni metodi, kot npr. WO 2005/051929, WO 2005/051928, WO 2005/021535, WO 2006/015134 ali WO 2006/063578. Lahko ga uporabimo kot izolirano spojino, ki jo spet raztopimo v primernem topilu ali topilnem sistemu, ali kot neizolirano reakcijsko zmes. Pri prednostni izvedbi uporabimo kandesartan cileksetil kot neizolirano reakcijsko zmes.

Kandesartan cileksetil (I) prednostno pripravimo iz tritil kandesartan cileksetila (II) z odščito tritilnega preostanka s ZnCl₂ v zmesi metilen klorida in metanola (Primer 13b).

Tritil kandesartan cileksetil (II) prednostno pripravimo iz tritil kandesartana (III) in 1kloroetil cikloheksil karbonata v dimetilacetamidu (DMA), v prisotnosti baze (Primer

13a).

Ph

Ph

Ph (HI)

Ph

Pri drugi izvedbi priloženega izuma gre za postopek za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila. Frakcije, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, združimo, dodamo vodo in zmes liofiliziramo (sušimo z zamrzovanjem). Po želji lahko topilni sistem po kromatografski eluciji spremenimo po običajnih metodah, npr. z destilacijo frakcij, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, in dodatkom drugega topilnega sistema.

Primerne raztopine kandesartan cileksetila za postopek sušenja z zamrzovanjem (liofilizacija) so tiste, ki vsebujejo so-topila, ki se mešajo z vodo, s primemo hlapnostjo pri nizkih temperaturah in z relativno visokim tališčem, npr. alkoholi, kot izopropanol, propanol, butanol, izobutanol, ketoni (npr. aceton), THF, dioksan, acetonitril. Vendar postopek ni omejen na topilne sisteme, ki vsebujejo vodo, če je zmrzišče topilnega sistema relativno visoko.

Po pripravi čisto amorfnega kandesartan cileksetila iz druge izvedbe predloženega izuma amorfni kandesartan cileksetil direktno pretvorimo v obliko I ali II bodisi s kristalizacijo, obarjanjem, suspendiranjem ali s termično pretvorbo v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu, v katerem je kandesartan cileksetil suspendiran.

Ena izvedba izuma je usmerjena na postopek za pripravo oblike I iz amorfnega kandesartan cileksetila, postopek pa obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, da dobimo raztopino, segrevanje raztopine pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, prednostno 40 do 80 °C, in obarjanje oblike I kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapavamo v proti-topilo ali proti-topilo dodamo k raztopini kandesartan cileksetila. Uporabljena topila so lahko alkoholi, halogenirani ogljikovodiki in/ali nitrili, proti-topilo pa so lahko estri in etri. Prednostna topila so etanol, izopropanol in metilen klorid in kot proti-topila prednostno uporabimo izopropil acetat in terc.butil metil eter.

Po želji raztopino kandesartan cileksetila delno uparjamo v vakumu, dokler v posodi ne ostane med 1/2 in 1/5 izhodnega volumna, in koncentratu dodamo proti-topilo ali pa obratno. Po združitvi raztopine kandesartan cileksetila in proti-topila zmes mešamo in hladimo pod 30 °C, prednostno na temperaturo med 15 in 25°C, najbolj prednostno med 18 in 22°C, 0,5 do 24 ur. Postopek lahko nadalje obsega sušenje kandesartan cileksetila pri temperaturi od 20 do 60 °C.

Drug postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, segrevanje raztopine pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, prednostno pri temperaturi med 40 in 80 °C, da se tvori nasičena raztopina kandesartan cileksetila, in počasno hlajenje raztopine na temperaturo med 15 in 25 °C, prednostno na temperaturo med 15 in 25°C, najbolj prednostno med 18 in 22°C. Počasno hlajenje raztopine v tem primeru pomeni hlajenje raztopine, kjer je padec temperature okoli 10 do 23 °C v 1 uri. Kot topila lahko uporabimo alkohole, prednostno C3 do C7 alkohole.

Druga izvedba izuma je usmerjena na postopek za pripravo oblike II iz amorfnega kandesartan cileksetila, postopek pa obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, da dobimo raztopino, segrevanje raztopine pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, prednostno pri temperaturi med 30 in 50 °C, in obarjanje oblike II kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapavamo v proti-topilo ali proti-topilo dokapavamo v raztopino kandesartan cileksetila ter raztopino kandesartan cileksetila po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila. Kot primerna topila lahko uporabimo topila, kot ketone (npr. aceton), tetrahidrofuran, karbonate (npr. dimetil karbonat, dietil karbonat), butil klorid ali estre, in kot proti-topila lahko uporabimo topila, kot alkane (npr. cikloheksan, ciklopentan, metil cikloheksane), aromatske ogljikovodike (npr. toluen), estre (kot etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, etil propionat, propil propionat) in etre. Prednostno uporabimo kot topilo aceton in kot proti-topilo uporabimo cikloalkan, najbolj prednostno cikloheksan.

Po želji raztopino kandesartan cileksetila delno uparjamo v vakumu, dokler v posodi ne ostane med 1/2 in 1/5 začetnega volumna, in koncentratu dodamo proti-topilo. Po dodatku proti-topila zmes mešamo in hladimo pod 25 °C 0,5 do 24 ur. Postopek lahko nadalje obsega sušenje kandesartan cileksetila pri temperaturi med 25 in 50 °C.

Drug postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila obsega raztapljanje kandesartan cileksetila v topilu, segrevanje raztopine pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, prednostno pri temperaturi med 50 in 70 °C, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, ki jo po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila, in hlajenje raztopine na temperaturo med 40 in -10 °C, prednostno na temperaturo med 25 in -15 °C. Primerna topila za kristalizacijo oblike II kandesartan cileksetila so ketoni (npr. aceton, 4-metil-2-pentanon), etri (npr. ciklopentil metil eter), halogenirani ogljikovodiki ali halogenirani aromatski ogljikovodiki (npr. 1,2dikloroetan, butil klorid, alfa,alfa,alfa-trifluorotoluen), karbonati (npr. dietil karbonat, dimetil karbonat), dimetoksietan in njihove zmesi.

Obliko II kandesartan cileksetila lahko tudi pripravimo s suspendiranjem amorfnega kandesartan cileksetila pri temperaturi med 0 °C in 80 °C 0,5 - 48 ur v primernem topilnem sistemu, ki obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF in halogeniranih ogljikovodikov. Prednostno uporabimo zmes acetona in cikloheksana v razmerju v/v med 1:10 do 10:1.

Pri zadnji izvedbi priloženega izuma amorfni kandesartan cileksetil termično pretvorimo v obliko II kandesartan cileksetila z njegovim suspendiranjem v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu, kjer kandesartan cileksetil suspendiramo, in s počasnim segrevanjem suspenzije na temperaturo do 120 °C. Po končani termični pretvorbi obliko II kandesartan cileksetila filtriramo, po želji izperemo z uporabljenim inertnim topilom ali topilnim sistemom in sušimo pri temperaturi med 20 in 80 °C.

Topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF ali halogeniranih ogljikovodikov.

Kristalne oblike produktov, dobljene z gornjimi postopki, so enake, kot je opisano v Chem. Pharm. Buli. 47(2) 182-186 (1999).

Med kristalizacijskim postopkom in med filtracijo se lahko tvorijo solvati kandesartan cileksetila.

Predloženi izum prikazujejo naslednji primeri, ne da bi bil nanje omejen.

Tališča smo posneli na Kofflerjevem aparatu za tališča, IR spektre pa smo posneli na Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR spektrometru.

Primeri v

A.) Čiščenje kandesartan cileksetila v

Primer 1: Čiščenje kandesartan cileksetila ob obrnjenih pogojih

Oprema:

HPLC: Preparativni Knauer HPLC sistem

Ocenitev podatkov: Eurochrome

Post run:

Temp. kolone: Pretočna hitrost Detekcija: Injekcija:

Kromatografski pogoji:

Kolona: Synergy MAX_RP 250 X21,2 mm

Mobilna faza: 0,01 M fosfatni pufer pH = 2,5: acetonitril

Gradient: 0 min: 50 vol.% NaH₂PO₄, 50 vol.% acetonitrila; 10-15 min: 20 % NaH₂PO₄,80 % acetonitrila; 15,5 - 20 min 50 vol.% NaH₂PO₄, 50 vol.% acetonitrila min 25 °C 25 ml/min UV, 225 nm 1 ml v

Primer 2: Čiščenje kandesartan cileksetila ob normalnih pogojih

Oprema:

Preparativni Knauer HPLC sistem Ocenitev podatkov: Eurochrome

Kromatografski pogoji:

Kolona: Nucleosil - nemodificiran silicijev dioksid 250 X 16 mm

Mobilna faza: Temp. kolone: Pretočna hitrost Detekcija: Injekcija:

heksan: EtOH = 40 : 60 °C ml/min

UV, 225 nm 1 ml izokratična elucija

B. ) Priprava čisto amorfnega kandesartan cileksetila z liofilizacijo

Primer 3:

0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 3 ml THF pod refluksom (60 °C). K refluktirajoči suspenziji dokapamo 5 ml vode skupaj z dodatnimi 12 ml THF. Raztopino ohladimo na 25 °C, zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.

Primer 4:

0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 10 ml 2-propanola pod temperaturo refluksa zmesi (70 °C). K refluktirajoči raztopini dokapamo 5 ml vode. Vročo raztopino zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.

Primer 5:

0,5 g kandesartan cileksetila suspendiramo v 10 ml acetona pod temperaturo refluksa zmesi (60 °C). K refluktirajoči raztopini dokapamo 5 ml vode. Vročo raztopino zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo na aparatu HETO HOLTEN ModelCD 52-1 pri tlaku 0,03 mbar.

C. ) Priprava oblike I kandesartan cileksetila iz čisto amorfnega kandesartan cileksetila

Primer 6:

g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml amil alkohola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Oborino filtriramo in sušimo 1 uro v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 45 °C ter izoliramo 0,97 g oblike I kandesartan cileksetila.

Primer 7:

g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 1,1 ml metilen diklorida pri zvišani temperaturi in počasi dodamo 11 ml izopropil acetata. Zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in 1 uro na kopeli ledu. Oborino filtriramo in sušimo 1 uro v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 45 °C ter izoliramo 0,57 g oblike I kandesartan cileksetila.

Primer 8:

0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml izobutanola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in 2 uri pri 0 °C. Oborino filtriramo in sušimo 17 ur v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 25 °C ter izoliramo 0,47 g oblike I kandesartan cileksetila.

Primer 9

0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 2 ml izoamil alkohola pri zvišani temperaturi, vroče filtriramo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in 2 uri pri 0 °C. Oborino filtriramo in sušimo 17 ur v vakuumskem sušilniku pri temperaturi 25 °C ter izoliramo 0,46 g oblike I kandesartan cileksetila.

D.) Priprava oblike II kandesartan cileksetila iz čisto amorfnega kandesartan cileksetila

Primer 10:

0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 6 ml acetona pri temperaturi med 30 in 40 °C. Raztopini kandesartan cileksetila pri sobni temperaturi dokapamo 4 ml cikloheksana. Zmes mešamo preko noči in filtriramo po 24 urah. Izoliramo 0,43 g oblike II kandesartan cileksetila.

Primer 11:

0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila raztopimo v 6 ml acetona pri temperaturi okoli 35 °C. Raztopini kandesartan cileksetila dokapamo 4 ml cikloheksana. Zmes ohladimo na 25 °C, mešamo 20 ur in filtriramo. Izoliramo 0,41 g oblike II kandesartan cileksetila.

Primer 12:

0,5 g čisto amorfnega kandesartan cileksetila suspendiramo v 5 ml zmesi (cikloheksan/aceton (3:1, v/v)). Zmes suspendiramo pri 25 do 30 °C 0,5 ure, filtriramo in sušimo. Izoliramo 0,42 g oblike II kandesartan cileksetila.

£.) Priprava kandesartan cileksetila

Primer 13a:

Priprava tritil kandesartan cileksetila (II)

V bučko saržiramo 20,49 g (30 mmol) tritil kandesartana (III), 30 ml dimetilacetamida (DMA), 4,95 g (35,9 mmol) K₂CO₃ in 10,2 g (49,4 mmol) 1-kloroetil cikloheksil karbonata in segrevamo pri 60°C 4 ure. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in dodamo 240 ml izopropil acetata ter 240 ml vode, mešamo in fazi ločimo. Vodno fazo še enkrat ekstrahiramo z 240 ml izopropil acetata. Združeni organski fazi speremo še 2x s po 240 ml vode, filtriramo in uparimo do oljnega preostanka. Preostanku dodamo 150 ml terc-butil metil etra in zmes mešamo na sobni temperaturi najmanj 15 ur. Oborino filtriramo in jo sušimo 2 uri pri 40°C v vakuumskem sušilniku. Dobimo 25,09 g (98%) produkta (HPLC: nad 98%).

Primer 13a

Priprava kandesartan cileksetila (I)

V bučko saržiramo 17,06 g (20 mmol) tritil kandesartan cileksetila, 60 ml metanola, 240 ml metilen klorida in 2,39 g (17,5 mmol) ZnCl₂ in refluktiramo 4 h. Zmes ohladimo na približno 30 °C, dodamo 200 ml vode, fazi ločimo in organsko fazo speremo še 2x z 200 ml vode. Organsko fazo sušimo z Na₂SO4 (40 g) do vsebnosti vlage pod 0,3%, jo filtriramo in uparimo do 18 g oljnega preostanka. Oljni preostanek raztopimo v 60 ml izopropil acetata in zmes mešamo na sobni temperaturi (15°C do 25°C) 7 h. Izpadlo oborino odfiltriramo in jo sušimo 2 h pri 45°C. Dobimo 10,7 g delno osušenega produkta, ki ga suspendiramo lh v 107 ml ierc-butil metil etra pri sobni temperaturi. Produkt sušimo preko noči na sobni temperaturi.

Prekristalizacija kandesartan cileksetila (I), oblika I:

V bučko saržiramo 10,4 g kandesartan cileksetila, dodamo 52 ml izopropanola in zmes segrejemo, da se raztopi. Raztopino filtriramo, ohladimo na sobno temperaturo in mešamo pri tej temperaturi 15 do 25°C 12 ur. Oborino odfiltriramo, speremo in sušimo 2h v zračnem sušilniku pri 35 °C. Dobimo 9,3 g končnega produkta

Claims (18)

1. Patentni zahtevki

   1. Postopek za pripravo amorfnega kandesartan cileksetila z liofilizacijo.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pred liofilizacijo kandesartan cileksetil čistimo s kromatografskimi metodami.
3. 3. Postopek po zahtevku 3, kjer topilni sistem po kromatografski eluciji spremenimo z destilacijo frakcij, ki vsebujejo kandesartan cileksetil, in dodatkom drugega topilnega sistema.
4. 4. Postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, da dobimo raztopino, segrevamo raztopino pri temperaturi 30 °C do temperature refluksa in obarjamo obliko I kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila lahko dokapamo k proti-topilu ali proti-topilo dodamo k raztopini kandesartan cileksetila.
5. 5. Postopek po zahtevku 4, kjer kot topila uporabimo alkohole, halogenirane ogljikovodike in/ali nitrile ter kot proti-topila uporabimo estre in etre.
6. 6. Postopek za pripravo oblike I kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, raztopino segrevamo pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, in raztopino počasi hladimo na temperaturo med -15 in 25 °C, prednostno med 15 in 25°C, najbolj prednostno med 18 in 22°C.
7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kot topila uporabimo alkohole, prednostno C3 do C7 alkohole.
8. 8. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, da dobimo raztopino, raztopino segrevamo pri temperaturi med 30 °C in temperaturo refluksa in obarjamo obliko II kandesartan cileksetila s proti-topilom, kjer lahko raztopino kandesartan cileksetila dokapamo k proti-topilu ali proti-topilo dokapamo k raztopini kandesartan cileksetila, in raztopino kandesartan cileksetila po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila.
9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da kot topila uporabimo ketone (npr. aceton), tetrahidrofuran, karbonate (npr. dimetil karbonat, dietil karbonat), butil klorid ali estre in kot proti-topila uporabimo alkane (npr. cikloheksan, ciklopentan, metil cikloheksane), aromatske ogljikovodike (npr. toluen), estre (kot etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, etil propionat, propil propionat) in etre.
10. 10. Postopek po zahtevkih 8 in 9, označen s tem, da kot topilo uporabimo aceton in kot proti-topilo uporabimo cikloalkan, najbolj prednostno cikloheksan.
11. 11. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil raztopimo v topilu, raztopino segrejemo pri temperaturi od 30 °C do temperature refluksa, da dobimo nasičeno raztopino kandesartan cileksetila, ki jo po želji cepimo s kristali oblike II kandesartan cileksetila, in raztopino hladimo na temperaturo med 40 in -10 °C.
12. 12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da kot topila uporabimo ketone (npr. aceton, 4-metil-2-pentanon), etre (npr. ciklopentil metil eter), halogenirane ogljikovodike ali halogenirane aromatske ogljikovodike (npr. 1,2-dikloroetan, butil klorid, alfa,alfa,alfa-trifluorotoluen), karbonate (npr. dietil karbonat, dimetil karbonat), dimetoksietan in njihove zmesi.
13. 13. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila, kjer amorfni kandesartan cileksetil suspendiramo pri temperaturi med 0 °C in 80 °C 0,5 - 48 ur v primernem topilnem sistemu.
14. 14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF in halogeniranih ogljikovodikov.
15. 15. Postopek po zahtevkih 13 in 14, označen s tem, da topilni sistem obsega aceton in cikloheksan v razmerju v/v med 1:10 do 10:1.
16. 16. Postopek za pripravo oblike II kandesartan cileksetila iz amorfnega kandesartan cileksetila s termično pretvorbo, kjer amorfni kandesartan cileksetil suspendiramo v primemo inertnem topilu ali topilnem sistemu in počasi segrevamo suspenzijo na temperaturo do 120 °C.
17. 17. Postopek po zahtevku 15, kjer topilni sistem obsega topilo iz skupine ogljikovodikov (npr. cikloheksan), etrov in vode ter topilo iz skupine acetona, THF ali halogeniranih ogljikovodikov.
18. 18. Uporaba oblike II kandesartan cileksetila za pripravo trdnih oralnih dozirnih oblik.