CN113045574A

CN113045574A - 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体

Info

Publication number: CN113045574A
Application number: CN201911361409.5A
Authority: CN
Inventors: 朱建荣; 林庆; 谢作念; 顾晋文; 唐飞宇
Original assignee: Shangyu Jingxinn Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shangyu Jingxinn Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2021-06-29
Anticipated expiration: 2039-12-26

Abstract

本发明涉及药品有用的二氮杂

Description

二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及二氮杂

衍生物的制备方法及其中间体。

背景技术

7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂

-6-酮(式I化合物)是一种GABAA受体部分激动变构调节剂，其选择性作用于苯二氮

受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮

类GABA受体完全激动剂类相比，式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。

文献CN101426771报道了式I化合物的制备方法，如下所示：

路线在制备过程中用到了氯乙酰氯、二甲胺刺激性、低沸点、易挥发的试剂，并且反应需要在氩气氛下进行，需要经过多步重结晶纯化，工艺操作繁琐，不适合工业化生产。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种二氮杂

衍生物新的合成方法，该合成方法路线操作简单，缩短了反应步骤和后处理方式，不仅收率高，避免了使用氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料，得到的产品纯度也较高，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。

本发明采用以下技术方案：二氮杂

衍生物的制备方法，包括下列步骤：

(1)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；

(2)化合物4升温进行关环反应得到化合物1。

其中，步骤(1)中，所述有机溶剂可以为本领域内该类反应常规用的有机溶剂，所述的有机溶剂较佳的为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种，更佳的为1,4-二氧六环；所述有机溶剂的用量一般无特别限制，其与化合物2的体积质量比较佳的为5ml/g-50ml/g，更佳的为10ml/g-35ml/g。

其中，步骤(1)中，所述缩合反应的缩合剂可为本领域该类反应常规用的缩合剂，所述的缩合剂较佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基膦中的一种或多种，更佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三氟甲磺酸和三苯基膦中的一种或多种；所述的缩合剂与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-3:1，更佳的为1.3-2.5:1。

其中，步骤(1)的缩合反应可以在催化剂存在下进行，加入催化剂能缩短缩合反应时间，促进缩合反应的进行；所述的催化剂较佳的为4-二甲氨基吡啶或二苯基-(2-羟基苯基甲基膦氧化物，催化剂加入量为化合物2重量的1％-20％。

其中，步骤(1)中，所述缩合反应的化合物3与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-1.5:1，更佳的为1.2-1.3:1。

其中，步骤(1)中，所述缩合反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件，所述缩合反应的温度较佳的为10-50℃，更佳的为25-35℃。所述缩合反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测，一般以检测反应完全为止，缩合反应的时间较佳地为2～8小时，更佳的为5小时。

本发明中，所述的步骤(1)得到的反应液可不经后处理直接进行步骤(2)。

其中，步骤(2)中，所述关环反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件，所述关环反应的温度较佳的为80℃至溶剂回流温度，更佳的为溶剂回流温度。所述关环反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测，一般以检测反应完全为止，关环反应的时间较佳地为12-32小时。

进一步的，经上述步骤(2)反应得到的粗品可通过重结晶的方法进行纯化，按照本领域内常规的重结晶方法即可。重结晶溶剂可选常用的溶剂，具体为，加入乙酸异丙酯回流，活性炭脱色，降温，滴加甲基叔丁基醚，降温，过滤，烘干即可。

本发明还提供如下所示化合物4

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本路线操作简单，缩短了反应步骤和后处理方式，不仅收率高，避免了氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料的使用，得到的产品纯度也较高，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：

液相方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为150mm×4.6mm，粒度5μm或性能相当)；以磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液，用磷酸调pH至6.0)-乙腈-水(10:10:80)为流动相A，磷酸盐缓冲液-乙腈-水(10:60:30)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长250nm；柱温为20℃。

按下表进行梯度洗脱

实施例1：

将5.0克化合物2加入到100ml二氧六环中，搅拌，再依次加入2.05克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、4.7克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.32克4-二甲氨基吡啶，25℃反应8小时。浓缩干溶剂，加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩干溶剂得化合物4。再加入120ml二氧六环再升温回流反应12h，反应毕，浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩干的得粗品。加入50ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加20ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物1白色固体4.33克(收率71.02％)，HPLC纯度为99.6％。

化合物4的核磁数据如下：

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)：δ9.816(s，1H)，9.292(s，1H)，8.558(s，1H)，7.752-7.707(m，3H)，5.538(d，J＝16.2Hz，1H)，4.541(d，J＝15.6Hz，1H)，4.189-4.124(m，2H)，3.322(s，3H)，2.696(s，6H)；

¹³C-NMR(151MHz，DMSO)：δ178.88，163.69，162.48，137.24，134.95，134.01，133.50，132.79，130.73，130.46，128.49，122.72，61.81，45.89，43.75，34.69。

实施例2：

将3.06克化合物2加入到100ml二氧六环中，搅拌，再依次加入1.30克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、3.0克N,N’-二异丙基碳二亚胺、0.4克4-二甲氨基吡啶，25℃反应5小时。再升温回流反应32h，反应毕，浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩干溶剂得粗品。加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加12ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物1白色固体2.66克(收率71.29％)，HPLC纯度为99.7％。

实施例3：

将3.06克化合物2加入到100ml二氧六环中，搅拌，在依次加入1.30克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、3.50克三氟甲磺酸酐、0.5克二苯基-(2-羟基苯基甲基)膦氧化物，25℃反应5小时。再升温回流反应20h，反应毕，浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，用液碱调pH到8以上，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩干溶剂得粗品。加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加12ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物1白色固体2.61克(收率70％)，HPLC纯度为99.4％。

实施例4：

将50.0克化合物2加入到1500ml二氧六环中，搅拌，再依次加入20.5克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、47克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4.0克4-二甲氨基吡啶，升温到35℃反应5小时。再升温回流反应25h，反应毕，浓缩干溶剂。加入500ml二氯甲烷和200ml水搅拌溶解，分层，水层用250ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩干得粗品。加入500ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加200ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物1白色固体42.7克(收率70.03％)，HPLC纯度为99.8％。

对比实例1：

将4.0克化合物VIII和0.5克氧化镁加入的80ml二氧六环中，通氮气。加入1.4ml氯乙酰氯，在室温搅拌反应4小时，然后升温回流18小时。浓缩回收二氧六环，浓缩毕，降温的室温，加入80ml纯化水，搅拌6小时，过滤，干燥得到粗品4.23克。再将粗品加入80ml四氢呋喃中回流溶剂，加入活性炭脱色，浓缩干四氢呋喃，加入40ml乙醇中回流1小时，降温到室温搅拌5小时，降温0℃搅拌1小时，过滤，烘干得到化合物IX类白色固体3.46克。

将制备得到3.46克化合物IX加入的35ml二氧六环中,滴入10ml 33％二甲胺乙醇溶液，加毕在室温反应2小时，浓缩干溶剂；加入25ml二氯甲烷和10ml纯化水搅拌，过滤，母液分层，二氯甲烷层用纯化水洗涤两次。合并水层用15ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干二氯甲烷，得到3.63克淡黄色固体。

加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加12ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物I白色固体2.67克(收率54.74％)，HPLC纯度为99.5％。

Claims

1.二氮杂

衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

(2)化合物4升温进行关环反应即可。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种；所述有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合反应的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、三氟甲磺酸、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基膦中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合反应在催化剂存在下进行；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶或二苯基-(2-羟基苯基甲基)膦氧化物，催化剂加入量为化合物2重量的1％-20％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合剂与化合物2的摩尔比为1.1-3:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物3与化合物2的摩尔比为1.1-1.5:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合反应的反应温度为10-50℃；

和/或所述缩合反应的反应时间为2-8h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的关环反应的温度为80℃至溶剂回流温度；

和/或所述关环反应的反应时间为12-32h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应得到的粗品通过重结晶的方法进行纯化；所述的重结晶方法具体为加入乙酸异丙酯回流，活性炭脱色，降温，滴加甲基叔丁基醚，降温，过滤，烘干即可。

10.一种如下所述的化合物4：