CN113045574A - 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品有用的二氮杂
Description
技术领域
背景技术
7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式I化合物)是一种GABAA受体部分激动变构调节剂,其选择性作用于苯二氮受体α1亚型,对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮类GABA受体完全激动剂类相比,式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。
文献CN101426771报道了式I化合物的制备方法,如下所示:
路线在制备过程中用到了氯乙酰氯、二甲胺刺激性、低沸点、易挥发的试剂,并且反应需要在氩气氛下进行,需要经过多步重结晶纯化,工艺操作繁琐,不适合工业化生产。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题,本发明提供了一种二氮杂衍生物新的合成方法,该合成方法路线操作简单,缩短了反应步骤和后处理方式,不仅收率高,避免了使用氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料,得到的产品纯度也较高,大大降低了生产成本,适用于工业化生产。
(1)在有机溶剂中,在缩合剂作用下,化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4;
(2)化合物4升温进行关环反应得到化合物1。
其中,步骤(1)中,所述有机溶剂可以为本领域内该类反应常规用的有机溶剂,所述的有机溶剂较佳的为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种,更佳的为1,4-二氧六环;所述有机溶剂的用量一般无特别限制,其与化合物2的体积质量比较佳的为5ml/g-50ml/g,更佳的为10ml/g-35ml/g。
其中,步骤(1)中,所述缩合反应的缩合剂可为本领域该类反应常规用的缩合剂,所述的缩合剂较佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基膦中的一种或多种,更佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三氟甲磺酸和三苯基膦中的一种或多种;所述的缩合剂与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-3:1,更佳的为1.3-2.5:1。
其中,步骤(1)的缩合反应可以在催化剂存在下进行,加入催化剂能缩短缩合反应时间,促进缩合反应的进行;所述的催化剂较佳的为4-二甲氨基吡啶或二苯基-(2-羟基苯基甲基膦氧化物,催化剂加入量为化合物2重量的1%-20%。
其中,步骤(1)中,所述缩合反应的化合物3与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-1.5:1,更佳的为1.2-1.3:1。
其中,步骤(1)中,所述缩合反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件,所述缩合反应的温度较佳的为10-50℃,更佳的为25-35℃。所述缩合反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测,一般以检测反应完全为止,缩合反应的时间较佳地为2~8小时,更佳的为5小时。
本发明中,所述的步骤(1)得到的反应液可不经后处理直接进行步骤(2)。
其中,步骤(2)中,所述关环反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件,所述关环反应的温度较佳的为80℃至溶剂回流温度,更佳的为溶剂回流温度。所述关环反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测,一般以检测反应完全为止,关环反应的时间较佳地为12-32小时。
进一步的,经上述步骤(2)反应得到的粗品可通过重结晶的方法进行纯化,按照本领域内常规的重结晶方法即可。重结晶溶剂可选常用的溶剂,具体为,加入乙酸异丙酯回流,活性炭脱色,降温,滴加甲基叔丁基醚,降温,过滤,烘干即可。
本发明还提供如下所示化合物4
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本路线操作简单,缩短了反应步骤和后处理方式,不仅收率高,避免了氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料的使用,得到的产品纯度也较高,大大降低了生产成本,适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中,HPLC的检测方法和条件如下:
液相方法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为150mm×4.6mm,粒度5μm或性能相当);以磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液,用磷酸调pH至6.0)-乙腈-水(10:10:80)为流动相A,磷酸盐缓冲液-乙腈-水(10:60:30)为流动相B,按下表进行梯度洗脱;流速为每分钟1.0ml;检测波长250nm;柱温为20℃。
按下表进行梯度洗脱
实施例1:
将5.0克化合物2加入到100ml二氧六环中,搅拌,再依次加入2.05克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、4.7克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.32克4-二甲氨基吡啶,25℃反应8小时。浓缩干溶剂,加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解,分层,水层用25ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,浓缩干溶剂得化合物4。再加入120ml二氧六环再升温回流反应12h,反应毕,浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解,分层,水层用25ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,母液浓缩干的得粗品。加入50ml乙酸异丙酯回流升温15分钟,溶清,活性炭脱色,降温到70℃,滴加20ml甲基叔丁基醚,加毕,降温至0℃,过滤,烘干得到化合物1白色固体4.33克(收率71.02%),HPLC纯度为99.6%。
化合物4的核磁数据如下:
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.816(s,1H),9.292(s,1H),8.558(s,1H),7.752-7.707(m,3H),5.538(d,J=16.2Hz,1H),4.541(d,J=15.6Hz,1H),4.189-4.124(m,2H),3.322(s,3H),2.696(s,6H);
13C-NMR(151MHz,DMSO):δ178.88,163.69,162.48,137.24,134.95,134.01,133.50,132.79,130.73,130.46,128.49,122.72,61.81,45.89,43.75,34.69。
实施例2:
将3.06克化合物2加入到100ml二氧六环中,搅拌,再依次加入1.30克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、3.0克N,N’-二异丙基碳二亚胺、0.4克4-二甲氨基吡啶,25℃反应5小时。再升温回流反应32h,反应毕,浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解,分层,水层用25ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,浓缩干溶剂得粗品。加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟,溶清,活性炭脱色,降温到70℃,滴加12ml甲基叔丁基醚,加毕,降温至0℃,过滤,烘干得到化合物1白色固体2.66克(收率71.29%),HPLC纯度为99.7%。
实施例3:
将3.06克化合物2加入到100ml二氧六环中,搅拌,在依次加入1.30克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、3.50克三氟甲磺酸酐、0.5克二苯基-(2-羟基苯基甲基)膦氧化物,25℃反应5小时。再升温回流反应20h,反应毕,浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解,用液碱调pH到8以上,分层,水层用25ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩干溶剂得粗品。加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟,溶清,活性炭脱色,降温到70℃,滴加12ml甲基叔丁基醚,加毕,降温至0℃,过滤,烘干得到化合物1白色固体2.61克(收率70%),HPLC纯度为99.4%。
实施例4:
将50.0克化合物2加入到1500ml二氧六环中,搅拌,再依次加入20.5克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、47克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4.0克4-二甲氨基吡啶,升温到35℃反应5小时。再升温回流反应25h,反应毕,浓缩干溶剂。加入500ml二氯甲烷和200ml水搅拌溶解,分层,水层用250ml二氯甲烷萃取两次,合并有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,母液浓缩干得粗品。加入500ml乙酸异丙酯回流升温15分钟,溶清,活性炭脱色,降温到70℃,滴加200ml甲基叔丁基醚,加毕,降温至0℃,过滤,烘干得到化合物1白色固体42.7克(收率70.03%),HPLC纯度为99.8%。
对比实例1:
将4.0克化合物VIII和0.5克氧化镁加入的80ml二氧六环中,通氮气。加入1.4ml氯乙酰氯,在室温搅拌反应4小时,然后升温回流18小时。浓缩回收二氧六环,浓缩毕,降温的室温,加入80ml纯化水,搅拌6小时,过滤,干燥得到粗品4.23克。再将粗品加入80ml四氢呋喃中回流溶剂,加入活性炭脱色,浓缩干四氢呋喃,加入40ml乙醇中回流1小时,降温到室温搅拌5小时,降温0℃搅拌1小时,过滤,烘干得到化合物IX类白色固体3.46克。
将制备得到3.46克化合物IX加入的35ml二氧六环中,滴入10ml 33%二甲胺乙醇溶液,加毕在室温反应2小时,浓缩干溶剂;加入25ml二氯甲烷和10ml纯化水搅拌,过滤,母液分层,二氯甲烷层用纯化水洗涤两次。合并水层用15ml二氯甲烷萃取两次,合并二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩干二氯甲烷,得到3.63克淡黄色固体。
加入30ml乙酸异丙酯回流升温15分钟,溶清,活性炭脱色,降温到70℃,滴加12ml甲基叔丁基醚,加毕,降温至0℃,过滤,烘干得到化合物I白色固体2.67克(收率54.74%),HPLC纯度为99.5%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种;所述有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述缩合反应的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、三氟甲磺酸、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基膦中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述缩合反应在催化剂存在下进行;所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶或二苯基-(2-羟基苯基甲基)膦氧化物,催化剂加入量为化合物2重量的1%-20%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述缩合剂与化合物2的摩尔比为1.1-3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物3与化合物2的摩尔比为1.1-1.5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述缩合反应的反应温度为10-50℃;
和/或所述缩合反应的反应时间为2-8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的关环反应的温度为80℃至溶剂回流温度;
和/或所述关环反应的反应时间为12-32h。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)反应得到的粗品通过重结晶的方法进行纯化;所述的重结晶方法具体为加入乙酸异丙酯回流,活性炭脱色,降温,滴加甲基叔丁基醚,降温,过滤,烘干即可。
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