CN106957299B - 一种来那度胺制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域。具体涉及一种来那度胺中间体及来那度胺的制备方法，该化合物用于治疗多发性骨髓瘤药物。本发明以2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯和3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐作为反应底物，以无机碱作为缚酸剂，通过简单的后处理得到白色至类白色的来那度胺的关键中间体3‑（4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基）哌啶‑2,6‑二酮（I），然后以有机溶剂与水的混合溶剂作反应溶剂，在钯碳的存在下催化氢化制备来那度胺（II）。该工艺路线具有生产成本低，产品纯度高，对环境友好，有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种来那度胺制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗多发性骨髓瘤药物来那度胺的关键中间体3-（4-硝基-1-氧代异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮和化合物来那度胺的一种新型制备方法。
背景技术
来那度胺（lenalidomide）的化学名是3-（4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（II），是由美国细胞基因公司研发，于2006年1月获得美国FDA批准上市。该药用于治疗5q缺失（第5对染色体长臂的间隙基因缺失）的骨髓异常增生综合症（MDS）亚型及多发性骨髓瘤。来那度胺的结构式如下：
Figure 226724DEST_PATH_IMAGE001
3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（Ⅰ）是合成来那度胺（II）的重要中间体，结构式如下：
Figure 387710DEST_PATH_IMAGE002
方峰，许煦，冀亚飞（中国医药杂志，2008,39（12）：888-890）报道了以下来那度胺中间体Ⅰ的制备方法：
Figure 501159DEST_PATH_IMAGE003
该路线以N-（苄氧羰基）-L-谷氨酰胺经过酯化，脱苄基得到L-谷氨酰胺甲酯。另用2-甲基-3-硝基苯甲酸经过甲酯化、溴代得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）。然后L-谷氨酰胺甲酯与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）经过缩合得到中间体3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I），再经过钯碳催化氢化得到来那度胺（II）。该工艺存在合成路线长，收率低，对环境污染严重，工业化成本高等缺点。
专利CN103601717A公开了来那度胺的制备方法，包括：
Figure 364073DEST_PATH_IMAGE004
该路线以戊二酰胺经过溴代得到中间体3,4-硝基异吲哚啉-1-酮和中间体（3）缩合得到中间体3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I），再经过钯碳催化氢化得到3-（4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（II）。该工艺路线短，对环境友好，但合成中间体3时易生成二溴代物，从而降低收率，增加工业化成本。
专利WO2011027326和专利US5635517分别公开了一种制备来那度胺的方法，包括：
Figure 588381DEST_PATH_IMAGE005
专利US5635517以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐（IV）为起始物料，在三乙胺的存在下，在DMF中回流反应6小时，得到蓝黑色固体3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I），再经过钯碳催化氢化得到3-（4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（II）。改变反应溶剂如乙腈、丙酮或异丙醇都不能改变产品的颜色，而且收率较低；改变反应溶剂如乙醇、1,4-二氧六环等不仅反应时间延长，而且所需溶剂体积较大，对环境不够友好。
专利WO2011027326公开了来那度胺的制备方法，该路线以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐（IV）为起始物料，使用能与水互溶的有机溶剂，如：DMF、C1-4的脂肪醇、C3-6的酮或腈和/或几者的混合物，在50℃或以下制备3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I），权利要求书中没有提到缚酸剂，但实施例中公开的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾。化合物（I）在钯碳的存在下，经催化氢化得到来那度胺（II）,权利要求氢化反应使用的溶剂为DMF或DMF和甲醇的混合液，溶剂体积为2-50倍（化合物（I）重量计）。该路线制备的来那度胺（II）HPLC纯度较好，但是收率偏低，使用的溶剂（DMF）量较大，对环境严重污染，同时DMF易导致产品溶残不合格。
专利WO2013126394在实施例中提到以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐（IV）为起始物料，在碳酸氢钠存在下，在乙腈中58-62℃反应制备3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I），经过盐酸成盐等后处理，收率只有79.5%。US2012071509公开了以低级醇和低级腈的混合溶剂氢化3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I）制备来那度胺3-（4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（II），改路线所用溶剂量较大（70倍体积），收率较低（78%），不适合工业化生产。
WO2016024286中公开了来那度胺的制备方法，如下式所示：
Figure DEST_PATH_GDA0001291691570000031
我们按照该专利的合成方法制备来那度胺时发现，在DMSO和三乙胺存在下制备的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(I)同样呈现紫黑色并且收率较低；该专利在制备来那度胺时使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者氨气饱和的N-甲基吡咯烷酮 (NMP)作为氢化溶剂，使工艺成本升高，对环境污染较大。
WO2015057043公开了一种来那度胺的制备方法，如下式所示。
Figure DEST_PATH_GDA0001291691570000041
该路线以N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴化试剂，偶氮二异丁腈（AIBN）为引发剂，在乙酸甲酯中回流反应，得到高收率、高纯度的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III），制备来那度胺（II）时采用铁粉/氯化铵在乙醇的水溶液中还原3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（I）的制备方法。该方法具有成本低，环境友好等优点，但还原产生的铁泥较难过滤，而且易引入铁离子进而污染产品。
发明内容
本发明公开了一种新型的来那度胺制备方法，以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（III）和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐（IV）为起始原料，该路线缩短了工艺步骤，提高产品收率，降低生产成本和周期，可以更好的实现工业化生产。本发明公开的来那度胺制备方法，包括：
Figure 533706DEST_PATH_IMAGE008
在制备3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（Ⅰ）时，缚酸剂是碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，当量为1.0～5.0（相对于3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐）。溶剂采用DMF、乙腈、丙酮、四氢呋喃或丁酮。
在催化氢化制备来那度胺（II）时，催化剂选用1～20%钯碳，优选5-10%钯碳。氢气压力选择0.1～1.0Mpa，优选0.3～0.8MPa。反应温度选择10～100℃，优选30～80℃。所选用的有机溶剂为能够与水互溶的DMF、DMSO、NMP等高沸点的溶剂以及低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等。有机溶剂/水体积比为0.1～10。本发明是来那度胺关键中间体的一种新型的制备工艺方法，具有收率高、产品质量好、后处理方便、低能耗、对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
下面通过实施事例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施事例方式
实施例一
3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（Ⅰ）的制备：
Figure 499388DEST_PATH_IMAGE009
向500ml四氢呋喃中加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯99.9g，3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐50.0g和碳酸钠96.6g，加热回流反应，HPLC检测3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐小于等于0.5%时停止反应，冷却反应液至室温，将反应液倾入2L纯化水中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼分散于1L乙醇和1L纯化水的混合液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼分散于1L乙醇中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用200ml乙醇洗涤一次，滤饼于50℃减压干燥10小时，得到类白色固体80.8g，收率92.0%。1HNMR（DMSO）δ11.03(S，1H)，8.46(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.82(t，1H)，5.17(dd，1H)，4.84(dd，2H)，2.94～2.85(m，1H)，2.61～2.46(m，2H)，2.03～1.98(m，1H)。
3-（4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（Ⅰ）的制备：
Figure 680971DEST_PATH_IMAGE010
用真空向2L氢化釜中加入3-（4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（Ⅰ）(60g)、10%钯炭(6g)、DMF (120ml)和纯化水（60ml）, 开搅拌，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，氢气压力保持在0.3～0.8Mpa，开启水浴加热，反应液保持温度在80℃搅拌反应，待氢气的压力不再下降后，趁热过滤，滤液减压蒸出DMF，剩余物加水搅拌，冷却至0～5℃，过滤，滤饼用甲醇漂洗，滤饼转移至真空干燥箱45～55℃干燥，得到淡黄色固体，53.8g，收率：80.4%。1HNMR（DMSO）δ10.99(S，1H)，7.20(t，1H) ，6.95(d，1H) ，6.89(dd，1H) ，5.41(s，2H) ，5.13(dd，1H) ，4.26～4.11(m，2H) ，2.99～2.87(m，1H)，2.66～2.50(m，1H)，2.37～2.24(m，1H)，2.06～2.02(m，1H)。

Claims (1)

1.一种3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，其特征在于：用真空向2L氢化釜中加入60g 3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、6g 10％钯炭、120ml DMF和60ml纯化水，开搅拌，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，氢气压力保持在0.3～0.8Mpa，开启水浴加热，反应液保持温度在80℃搅拌反应，待氢气的压力不再下降后，趁热过滤，滤液减压蒸出DMF，剩余物加水搅拌，冷却至0～5℃，过滤，滤饼用甲醇漂洗，滤饼转移至真空干燥箱45～55℃干燥，得到淡黄色固体，53.8g。
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