CN109678840B - 泊马度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的化合物3‑氨基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，该化合物又名泊马度胺，是一种抗肿瘤药物。本发明提供的合成方法具有反应条件温和，反应过程操作简单，产率高，适宜工业化生产的优点。
Description
本申请是申请号为CN201410411832.2、申请日为2014年08月20日、发明名称为“泊马度胺的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及化合物3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide)是沙利度胺类似物，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，结构式由下式(I)所示，商品名为Pomalyst，是继沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)后的第三个度胺类药物。泊马度胺由美国Celgene制药公司开发，作为新型免疫调节剂，其具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。2013年2月，获得美国FDA批准该药用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。
在泊马度胺的制备方面，Warren，N.J.等(专利US5635517)报道了化合物(II)通过在50Psi下加氢、钯碳催化的条件下还原制得泊马度胺，反应式如下：
由于式(II)化合物在一般有机溶剂中溶解性差，该方法用到大量二氧六环溶剂(1g式(II)化合物需用200ml二氧六环)，而且反应压强为50psi的高压条件，对设备要求较高，收率较低。
唐玫等(唐玫，吴晗，张爱英，刘增路，毛振民，中国医药工业杂志，40(10)721-723；2009)报道了式(II)化合物在铁粉/浓盐酸的作用下制得泊马度胺，反应式如下：
该方法后处理需要用到大量的二氯甲烷进行萃取，所得式(I)化合物纯度不高，需要柱色谱提纯，收率较低，增加了制备成本，且不适于工业化生产。
吴刚等(吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23(2)，108-130，2013)在上述合成方法基础上做了改进，以甲酸铵为还原剂，在常温常压下用钯碳催化还原制得泊马度胺：
该方法不易使式(II)化合物氢化完全，收率较低，而且得到的泊马度胺品相不佳，为绿色固体(应为黄色固体)，纯度较低。
综上所述，现有泊马度胺合成方法存在技术缺陷，例如，采用高压加氢的方式对设备要求高，所用溶剂量大，不易工业化生产，产品纯度较低，达不到药用要求。基于泊马度胺的药学价值及市场前景，寻找一种成本较低、条件温和、设备要求低，操作简便、产品纯度高且易于工业化的泊马度胺生产方法十分必要。
发明内容
本发明的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种反应条件温和、设备要求低，操作简便，反应时间短、收率高、产品纯度高且易于工业化生产的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法。
为了达到发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括：
在特定的非质子性有机溶剂和可选的质子性溶剂的存在下，经催化剂作用，使式(II)所示的3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与氢气反应生成式(I)所示的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺
具体而言，本发明提供的制备方法包括以下步骤：
1)将特定的非质子性有机溶剂、3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺、可选的质子性溶剂和催化剂加入反应瓶中搅拌均匀；
2)将反应瓶抽真空，通入氢气，继续搅拌至反应完全；
3)过滤反应瓶中的反应液以除去催化剂，加入水，搅拌下析晶。
优选地，所述制备方法还可以包括以下步骤：
4)过滤得到的固体，用水和乙醇洗涤，然后用乙酸乙酯热打浆得到3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。
例如，本发明的制备方法可以如下进行：
1)将特定的非质子性溶剂与3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺依次加入到反应瓶中，搅拌得到澄清溶液，然后向反应瓶中加入催化剂和质子性溶剂；
2)将步骤1)所述的反应瓶抽真空，然后通入氢气(氢气置换3次)，继续搅拌至反应完全；
3)过滤反应液除去催化剂，将水加入至反应溶剂中搅拌下析晶；
4)过滤固体，分别用水和乙醇洗涤，用热的乙酸乙酯热打浆制得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。
在本发明的制备方法中，所述特定的非质子性有机溶剂为二甲基甲酰胺；所述催化剂选自钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，优选为钯碳和/或雷尼镍，更优选为10％的钯碳；所述质子性溶剂为水和/或乙酸，优选为水。
根据本发明的具体实施方式，所述非质子有机溶剂为DMF，所述催化剂为10％钯碳，所述质子性溶剂为水，反应式为：
优选地，所述反应中，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与非质子性溶剂的质量(g)体积(ml)比为为1∶5-20，优选为1∶10。
并且，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与催化剂的质量比为1∶0.02-0.3，更优选为1∶0.12。
另外，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与质子性溶剂的质量(g)体积(ml)比为1∶0.05-3，优选为1∶0.7-0.8。
在上述比率中，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量单位为克，所述质子性溶剂或非质子有机溶剂的体积单位为毫升。
在本发明的制备方法中，经催化剂作用下与氢气反应的温度为20-50℃，优选为30-40℃；所述反应的压力为常压；所述反应的时间为3-5小时。
根据本发明的具体实施方式，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺在DMF中，在10％的钯碳与水的双重催化作用下，与氢气反应生成3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，其中3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与DMF的质量(g)体积(ml)比为1∶10，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与催化剂的质量比为1∶0.12，3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与质子性溶剂的质量(g)体积(ml)比为1∶0.7；并且，经催化剂作用下与氢气反应在35℃下常压反应3小时。
本发明的有益效果为：
1)本发明的泊马度胺制备方法在溶剂选择上，选用DMF等作为反应溶剂，可以保证原料3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)在较少的溶剂中溶解澄清，使氢化反应更加完全而且降低了溶剂成本；
2)在氢气还原硝基的反应中，通常采用高压条件(30-50Psi)才能反应完全。本发明制备方法的反应压强选用常压条件就可以达到高压反应的效果，降低了对反应设备的要求；
3)在催化剂条件的选择上，优选采用催化剂和质子性溶剂的双重催化，使反应时间更短、原料残留和副产物更低，产物收率和纯度更高。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1合成的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的核磁共振检测图谱。
图2为实施例1合成的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的质谱图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例中使用的3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)可参考文献(吴刚，岑均达，中国药物化学杂志，23(2)，108-130，2013)，通过以下方法获得：
其中a)为乙酸酐，2～3h；b)为乙酸钠，冰醋酸，回流，6h。
实施例1 3-氨基-N-(2，6-二氧代3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(100.0g，0.33mol)、10％的钯碳12.0g、DMF 1000ml、水70ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应3h，TLC监测反应完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涤滤饼(2L*3次，30min/次)，用200ml乙醇洗涤滤饼，然后将固体转移至3L的单口瓶中加入2L的乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄色固体粉末84.1g，收率93.3％。HPLC纯度99.9％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6：11.10(s，1H)，7.45～7.49(m，1H)，7.01(t，2H)，6.53(s，2H)，5.03～5.07(dd，1H)，2.88～2.85(m，1H)，2.54～2.61(m，2H)，2.01～2.03(m，1H)。ESI-MS(m/z)：272.5[M-H]-
核磁共振检测图谱和质谱图分别见图1和图2。
实施例2 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(5.0g，16.5mmol)、10％的钯碳0.6g、DMF 50ml、冰醋酸1.5ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应3.5h，TLC监测反应完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涤滤饼(0.1L*2次，30min/次)，最后用10ml乙醇洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml的单口瓶中加入100ml的乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄色固体粉末3.7g，收率82.2％。HPLC纯度99.74％。
实施例3 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(0.5g，1.65mmol)、10％的钯碳0.06g、DMF 5ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应6h，TLC监测反应完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涤滤饼(10ml*3次，30min/次)，最后用1ml乙醇洗涤滤饼，然后将固体转移至100ml的单口瓶中加入10ml的乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄绿色固体粉末0.37g，收率83.0％。HPLC纯度94.5％。
实施例4 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(3.03g，10mmol)、雷尼镍0.36g、DMF 30ml、水2ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应4.5h，TLC监测反应完成，滤除雷尼镍，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涤滤饼(60ml*3次，30min/次)，最后用10ml乙醇洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml的单口瓶中加入60ml的乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄色固体粉末2.25g，收率83.5％。HPLC纯度99.6％。
实施例5 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(5.0g，16.5mmol)、10％的钯碳0.6g、DMF 50ml，抽真空，氢气置换3次，保持气压约40psi，反应温度20-35℃下反应3.5h，TLC监测反应完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水洗涤滤饼(0.1L*2次，30min/次)，最后用10ml乙醇洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml的单口瓶中加入100ml的乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄色固体粉末3.8g，收率84.4％。HPLC纯度99.6％。
实施例6 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(3.03g，10mmol)、10％的钯碳0.36g、DMF150ml、水60ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应8h，TLC监测反应基本完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水、乙醇依次洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml单口瓶中加入75ml乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄色固体粉末2.12g，收率77.8％。HPLC纯度95.2％。
实施例7 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(3.03g，10mmol)、10％的钯碳1.80g、DMF 15ml、水1.5ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，32℃下常压反应24h，TLC监测反应基本完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水、乙醇依次洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml单口瓶中加入80ml乙酸乙酯在75℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄绿色固体粉末2.37g，收率87.8％。HPLC纯度92.1％。
实施例8 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(3.03g，10mmol)、10％的钯碳0.36g、DMF 75ml、水30ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，35℃下常压反应8h，TLC监测反应基本完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水、乙醇依次洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml单口瓶中加入75ml乙酸乙酯在73℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄绿色固体粉末2.20g，收率80.6％。HPLC纯度92.7％。
实施例9 3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(I)的制备
向反应瓶中加入3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(II)(3.03g，10mmol)、10％的钯碳0.36g、DMF 30ml、水8ml，抽真空，通入氢气(置换3次)，40℃下常压反应12h，TLC监测反应基本完成，滤除钯碳，向DMF溶液中缓慢加入5倍量水，搅拌约30min，然后过滤固体，用适量水、乙醇依次洗涤滤饼，然后将固体转移至250ml单口瓶中加入70ml乙酸乙酯在70℃下搅拌0.5h，趁热过滤固体，45℃下干燥至恒重得黄绿色固体粉末2.3g，收率85.3％。HPLC纯度93.2％。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (7)
1.式(I)所示的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在二甲基甲酰胺溶剂的存在下，加入少量水，经催化剂作用，使式(II)所示的3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与氢气反应生成式(I)所示的3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺
其中，所述催化剂为钯碳，并且所述3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与二甲基甲酰胺的质量(g)体积(ml)比为1∶5-10，所述3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与水的质量(g)体积(ml)比为1∶0.7-0.8，所述3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与催化剂的质量比为1∶0.12。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)将二甲基甲酰胺、3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺、水、催化剂加入反应瓶中搅拌均匀；
2)将反应瓶抽真空，通入氢气，继续搅拌至反应完全；
3)过滤反应瓶中的反应液以除去催化剂，加入水，搅拌下析晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
4)过滤得到的固体，用水和乙醇洗涤，然后用乙酸乙酯热打浆得到3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂优选为10％的钯碳。
5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，所述3-硝基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺与二甲基甲酰胺的质量(g)体积(ml)比为1∶10。
6.根据权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，经催化剂作用下与氢气反应的温度为20-50℃；所述反应的压力为常压；所述反应的时间为3-5小时。
7.根据权利要求6中所述的制备方法，其特征在于，经催化剂作用下与氢气反应的温度为30-40℃。
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