CN106565668B - 一种高纯度泊马度胺的制备方法 - Google Patents

一种高纯度泊马度胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种制备高纯度泊马度胺的方法，包括如下步骤：(1)将3‑硝基‑N‑(2,6‑二氧‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及N‑甲基吡咯烷酮，加入到反应釜中，抽真空后通入氢气，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，搅拌，升温，抽滤；(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，搅拌，然后加入纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，干燥得高纯度泊马度胺产品。本发明提供的制备方法操作简单，工艺成熟稳定且能够显著提高泊马度胺的质量，所得产品的纯度大于99.5％，单杂均小于0.1％，符合药用要求。

Description

一种高纯度泊马度胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度泊马度胺的制备方法。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide)是由美国Celgene公司研发的，2013年2月获得FDA批准，2013年8月获得EMA批准。泊马度胺是继沙利度胺、来那度胺后的第三个新型免疫调节剂，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。泊马度胺临床上用于治疗其它药物(如来那度胺、硼替佐米)无效的多发性骨髓瘤，具有巨大的市场潜力。
泊马度胺化学名为3-氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，结构式如下：
关于泊马度胺的制备方法较多，但目前常用的制备方法是从3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(式I化合物)以钯炭为催化剂，还原得到泊马度胺，反应式如下：
专利CN10384350B报道了以钯炭为催化剂，有机溶剂为1,4-二氧六环，常压进行氢化反应，但泊马度胺在1,4-二氧六环中的溶解度较小，为防止反应后产品析出，需加大量的溶剂，而且原料I很难反应完全，不利于放大生产。
专利CN10364221A公开了用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、二甲亚砜或丙酮的一种或两种以上的混合物做溶剂，钯炭做催化剂进行还原，其缺点是泊马度胺产品在醇类，1，4-二氧六环、丙酮中的溶解度均较小，需使用大量溶剂，不利于放大生产；使用二甲亚砜做溶剂，大部分是反应中间态(杂质A，结构如下所示)，很难转化成产品，使用丙酮做溶剂，由于丙酮与还原所生成的胺基发生还原胺化反应(生成杂质B，结构如下所示)，且收率较低。
专利CN105348257A公开了用N,N-二甲基甲酰胺和水做溶剂，钯炭为催化剂，常压氢化还原得到泊马度胺，反应纯度有所提高，但含杂质C较多。
吴刚(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110)，报道了采用甲醇作溶剂，钯炭-甲酸铵体系还原得到泊马度胺，该方法的缺点是所需溶剂量较大，原料I很难反应完全，并且收率较低(文献报道68％)。
Figure BDA0001143164380000021
综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法十分必要。
发明内容
本发明人开发了一种高纯度泊马度胺的制备方法，该制备方法操作简单，工艺成熟稳定且能够显著提高泊马度胺的质量，所得产品的纯度大于99.5％，单杂均小于0.1％，符合药用要求。
本发明的目的是提供一种高纯度泊马度胺的制备方法。
具体的说，本发明提供了一种高纯度泊马度胺的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及N-甲基吡咯烷酮，加入到反应器中，抽真空后通入氢气，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，搅拌，升温，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，搅拌，加入纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，干燥得高纯度泊马度胺产品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度泊马度胺的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及N-甲基吡咯烷酮，加入到反应器中，抽真空后通入氢气，调节反应器内压力并控制温度，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，升温，搅拌，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，室温搅拌，缓慢滴加纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，室温搅拌，抽滤，洗涤，固体真空干燥得高纯度泊马度胺产品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的N-甲基吡咯烷酮与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比(单位为ml:g)为8:1～15:1，优选地为10:1～12:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.08:1～0.15:1，优选地为0.1:1～0.12:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯碳中钯的质量分数为5％～30％，优选地为10％。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的调节反应器内压力是指将反应器内压力调节为0.1Mpa～0.8Mpa，优选地为0.3Mpa～0.5Mpa。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的控制温度指将温度控制为40℃～75℃，优选地控制温度为45℃～55℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的药用炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.2:1～0.6:1，优选地为0.4:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的升温是指将滤液升温至50℃～100℃，优选地升温至70℃～80℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为1h～12h，优选地为3h～6h。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液是指碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的一种，优选地为碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液中的有效成分与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.03:1～0.12:1，优选地为0.04:1～0.08:1。其中碱水溶液的质量分数为5％～25％，优选地为10％～25％。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(2)所述的固体真空干燥是指将固体在50℃～85℃条件下干燥，优选地将固体在60℃～70℃条件下干燥。
本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种高纯度泊马度胺的制备方法，其中，步骤(1)所用的3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺是现有技术中已知的物质，可以采用文献(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110))中报道的方法进行制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的制备方法步骤(1)中采用N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂，原料转化率较高且溶剂使用量较少，提高了产能。
(2)本发明的制备方法所得的泊马度胺杂质较少(总杂不超过0.5％)，符合现行法规中原料药的要求，对杂质A和杂质C有良好的抑制效果。
(3)本发明的制备方法操作简单，工艺稳定，适合于工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备出的泊马度胺产品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。
实施例中采用的3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺按照文献(中国药物化学杂志，2013(2)，108-110))中报道的方法进行制备。
有关物质检查方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-C18 150×4.6mm，3.5μm或同等色谱柱)
检测波长：226nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液
流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液
按下表进行梯度洗脱：
时间 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
10 95 5
20 85 15
40 75 25
45 40 60
供试品溶液：取本品适量，精密称定，用二甲亚砜溶解后用乙腈稀释至刻度制成约1mg/ml的溶液。
稳定性试验：
包装：聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋
考察条件：40±2℃，RH75％±5％，分别在0月、1月、2月、3月、6月取样检测。
实施例1
(1)将100g 3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，10g钯炭及1000mlN-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.3Mpa，控制温度45℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌3小时，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钠的水溶液(2g碳酸钠溶于10ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体60℃真空干燥得黄色粉末状固体82g，收率91％。HPLC检测纯度为99.88％。
实施例2
(1)将100g 3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，10g钯炭及1200mlN-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.5Mpa，控制温度50℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌3小时，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钾的水溶液(3g碳酸钾溶于12ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体60℃真空干燥得黄色粉末状固体79g，收率88％。HPLC检测纯度为99.86％。
实施例3
(1)将100g 3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，12g钯炭及1200mlN-甲基吡咯烷酮，加入到2000ml氢化反应釜中，抽真空，氮气置换3次后通入氢气，调节釜内压力至0.5Mpa，控制温度50℃，反应完全后，抽滤，滤液加入30g药用炭，升温至70℃，搅拌6小时，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碳酸钠的水溶液(2g碳酸钠溶于12ml纯化水中制成)，室温搅拌0.5小时，然后缓慢滴加2000ml纯化水，降温至10℃析晶，抽滤，所得滤饼加入到500ml纯化水，室温搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，固体70℃真空干燥得黄色粉末状固体80g，收率89％。HPLC检测纯度为99.86％。
对比例1
参考专利CN10364221A实施例3的方法制备泊马度胺产品，检测结果如表1。
对比例2
参考专利CN105348257A实施例1的方法制备泊马度胺产品，检测结果如表1。
表1：实施例样品与对比例样品检测结果
Figure BDA0001143164380000071
表1说明，与其他专利方法相比，本发明的制备方法所得的泊马度胺产品，杂质明显较少，纯度较高，无大于0.1％杂质。对比例1中的原料很难转化完全，导致产品纯度较低。对比例2中反应中间态(杂质A)不能转化完全，影响产品的纯度。
稳定性试验：
考察条件：用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋包装，40±2℃，RH75％±5％，分别在0月、1月、2月、3月、6月取样检测。
表2：实施例1制备的产品的加速稳定性留样结果
Figure BDA0001143164380000081
表2说明本发明实施例1制备得到的产品在加速稳定性留样过程中，有关物质、干燥失重、含量等形状均未发生明显变化，从而说明本发明的方法制备的泊马度胺产品具有良好的稳定性。

Claims (16)

1.一种高纯度泊马度胺的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，钯炭及N-甲基吡咯烷酮，加入到反应器中，抽真空后通入氢气，调节反应器内压力并控制温度，反应完全后，抽滤，向滤液中加入药用炭，升温，搅拌，抽滤；
(2)向步骤(1)最后所得滤液中加入碱水溶液，室温搅拌，滴加纯化水，降温析晶，抽滤，所得滤饼加入纯化水，室温搅拌，抽滤，洗涤，固体真空干燥得高纯度泊马度胺产品；
步骤(1)所述的调节反应器内压力是指将反应器内压力调节为0.1Mpa～0.8Mpa；
步骤(1)所述的控制温度指将温度控制为40℃～75℃；
步骤(1)所述的升温是指将滤液升温至50℃～100℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的N-甲基吡咯烷酮与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比，单位为ml:g，为8:1～15:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的N-甲基吡咯烷酮与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的体积质量比，单位为ml:g，为10:1～12:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.08:1～0.15:1；钯碳中钯的质量分数为5％～30％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的钯炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.1:1～0.12:1；钯碳中钯的质量分数为10％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的调节反应器内压力是指将反应器内压力调节为0.3Mpa～0.5Mpa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的控制温度指将温度控制为45℃～55℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的药用炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.2:1～0.6:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的药用炭与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.4:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的升温是指将滤液升温至70℃～80℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为1h～12h。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为3h～6h。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液是指碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的一种。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液为碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液中的有效成分与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.03:1～0.12:1；碱水溶液的质量分数为5％～25％。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，步骤(2)所述的碱水溶液中的有效成分与3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.04:1～0.08:1；碱水溶液的质量分数为10％～25％。
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