CN111362974A - 一种福比他韦杂质的制备方法 - Google Patents

一种福比他韦杂质的制备方法 Download PDF

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CN111362974A
CN111362974A CN202010168780.6A CN202010168780A CN111362974A CN 111362974 A CN111362974 A CN 111362974A CN 202010168780 A CN202010168780 A CN 202010168780A CN 111362974 A CN111362974 A CN 111362974A
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潘利俊
陶鑫
韩加齐
史鹤峰
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

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Abstract

本发明涉及一种福比他韦杂质的制备方法，将S‑S型有机硼酸酯化合物和S‑S型芳基卤素化合物在催化剂Pd（dppf）2Cl2的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦杂质，工艺路线简单，易于实现，成本低廉，选用1，4‑二氧六环作为溶剂，可有效对反应物和缚酸剂进行溶解，利于反应的发生；溶剂I的体积与S‑S型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值，控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少。

Description

一种福比他韦杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物的制备，特别是一种福比他韦杂质的制备方法。
背景技术
福比他韦，是一种新型HCV NS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的结构式如下：
Figure BDA0002409820910000011
在福比他韦的合成过程中，存在较多的杂质，其中一种杂质的结构式如下：
Figure BDA0002409820910000012
上述杂质在福比他韦中含量较多，需要对其进行细致研究；对福比他韦杂质的性质、功效等进行研究，首先需要批量获得相应福比他韦杂质，因此设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦杂质的制备方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低的福比他韦杂质的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至80℃-120℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000021
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦杂质粗品。
进一步，所述步骤b中，所述缚酸剂为乙酸钠。
进一步，所述步骤b中，所述催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
进一步，所述步骤b中，所述步骤b中，回流反应温度为95℃，即将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至95℃并回流，保持回流至少8小时。
进一步，所述步骤b中，加入溶剂中的如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂的体积V之比为1：10。
进一步，所述步骤b中，加入的乙酸钠与如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物的摩尔质量比为2.5：1。
进一步，所述步骤b中，加入的Pd(dppf)2Cl2占如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物的质量比为2.0％。
进一步，福比他韦杂质的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦杂质粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦杂质中间样品，将福比他韦杂质中间样品进行减压浓缩得到福比他韦杂质成品。
发明的技术效果：本发明的福比他韦杂质的制备方法，相对于现有技术，将S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物在催化剂Pd(dppf)2Cl2的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦杂质，工艺路线简单，易于实现，成本低廉，选用1，4-二氧六环作为溶剂，可有效对反应物和缚酸剂进行溶解，利于反应的发生；溶剂I的体积与S-S型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值，控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。
首先我们尝试了各种不同的有机溶剂和缚酸剂进行反应，具体包括：
实施例1
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000031
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为78％，具体检测结果参见表1。
实施例2
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000041
其中缚酸剂为碳酸钾，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为92％，具体检测结果参见表1。
实施例3
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000051
其中缚酸剂为乙酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为100％，具体检测结果参见表1。
实施例4
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入甲苯作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000052
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为2％，具体检测结果参见表1。
实施例5
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入甲苯作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000061
其中缚酸剂为碳酸钾，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为5％，具体检测结果参见表1。
实施例6
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入甲苯作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000062
其中缚酸剂为乙酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为14％，具体检测结果参见表1。
对比例1
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入四氢呋喃作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000071
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认无新物质生成，并未进行反应，具体检测结果参见表1。
对比例2
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入四氢呋喃作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000072
其中缚酸剂为碳酸钾，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认无新物质生成，并未进行反应，具体检测结果参见表1。
对比例3
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入四氢呋喃作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000081
其中缚酸剂为乙酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认无新物质生成，并未进行反应，具体检测结果参见表1。
表1不同溶剂和缚酸剂的对比试验数据
Figure BDA0002409820910000082
由表1中的试验数据可知，四氢呋喃做溶剂，HPLC检测不到新产品生成，完全不发生反应；甲苯做溶剂时，对于三种缚酸剂溶解性很差，HPLC检测发现，原料转化率最高仅14％，仅生成极少量新物质；1，4-二氧六环做溶剂时，对于三种缚酸剂溶解性也不好(乙酸钠溶解性稍好)，但是经过过夜反应，原料能完全转化为新产品，故溶剂选择1，4-二氧六环，缚酸剂选择乙酸钠。
实施例10
在确定了溶剂选用1，4-二氧六环、缚酸剂选用乙酸钠的基础上，还对催化剂的用量进行了研究；具体如下，一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至95℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000091
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的1.5％。
步骤c，对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为72％，具体检测结果参见表2。
实施例11
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％，保持回流时间为8小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为100％，具体检测结果参见表2。
实施例12
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.5％，保持回流时间为12小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为100％，具体检测结果参见表2。
实施例13
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的1.5％，保持回流时间为4小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为8％，具体检测结果参见表2。
实施例14
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.5％，保持回流时间为16小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为22％，具体检测结果参见表2。
实施例15
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的3.5％，保持回流时间为24小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为64％，具体检测结果参见表2。
实施例16
在实施例10的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
催化剂为Pd(PPh3)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的5.0％，保持回流时间为36小时。对回流后的液体取样进行HPLC检测，通过外标法确认反应的转化率为89％，具体检测结果参见表2。
表2不同催化剂的对比试验数据
序号 催化剂 催化剂重量 反应时间 反应结果
实施例10 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 1.5％wt 4h 转化率72％(外标法)
实施例11 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 2.0％wt 8h 完全转化
实施例12 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 2.5％wt 12h 完全转化
实施例13 Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 1.5％wt 4h 转化率8％(外标法)
实施例14 Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 2.5％wt 12h 转化率22％(外标法)
实施例15 Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 3.5％wt 24h 转化率64％(外标法)
实施例16 Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 5.0％wt 36h 转化率89％(外标法)
由表2可知，催化剂选用Pd(PPh3)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％。
实施例17
在确定了溶剂、缚酸剂、催化剂的基础上，还对过流反应温度进行了研究。
具体如下：
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至80-90℃并回流，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000111
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％，经观察，回流加热约14小时后，反应完全结束，结果参见表3。
实施例18
在实施例17的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90-100℃并回流，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000121
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％，经观察，回流加热约8小时后，反应完全结束，结果参见表3。
实施例19
在实施例17的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至100-110℃并回流，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000122
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％，经观察，回流加热约8小时后，反应完全结束，结果参见表3。
实施例20
在实施例17的基础上，本实施例的福比他韦杂质的制备方法存在如下变化：
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至110-120℃并回流，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000131
其中缚酸剂为碳酸钠，催化剂为Pd(dppf)2Cl2，Pd(dppf)2Cl2的加入量为的S-S型有机硼酸酯化合物重量的2.0％，经观察，回流加热约8小时后，反应完全结束，结果参见表3。
表3不同回流反应温度的对比试验结果
序号 反应溶剂 缚酸剂 催化剂 反应温度 反应结果
实施例17 1，4-二氧六环 乙酸钠 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 80-90℃ 14h反应完
实施例18 1，4-二氧六环 乙酸钠 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 90-100℃ 8h反应完
实施例19 1，4-二氧六环 乙酸钠 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 100-110℃ 8h反应完
实施例20 1，4-二氧六环 乙酸钠 Pd(dppf)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 110-120℃ 8h反应完
由表3可知，回流反应温度选择为95℃，反应时间为8小时。
实施例21
一种福比他韦杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，在250mL的圆底反应容器中加入100mL的1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将10g如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和9.6g如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入圆底反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入4.0g乙酸钠作为缚酸剂、0.25gPd(dppf)2Cl2作为催化剂，将圆底反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至95℃并回流，保持回流至少8小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure BDA0002409820910000141
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦杂质粗品；
福比他韦杂质的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦杂质粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦杂质中间样品，具体包括如下步骤：先将10g的100-200目的硅胶拌样，再将80g300-400目的硅胶加入层析柱，并使用石油醚充分润湿，将扮样所得样品倒入填充好的层析柱，然后使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱机冲洗层析柱，使用TLC进行过程控制，收集洗脱液并减压浓缩获得福比他韦杂质中间样品；将福比他韦杂质中间样品进行减压浓缩得到福比他韦杂质成品11.4g，呈黄色固体。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，在反应容器中加入1，4-二氧六环作为溶剂；
步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物与溶剂混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至80℃-120℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦杂质，反应式如下：
Figure FDA0002409820900000011
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和S-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦杂质粗品。
2.根据权利要求1所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述步骤b中，所述缚酸剂为乙酸钠。
3.根据权利要求2所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
4.根据权利要求3所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述步骤b中，回流反应温度为95℃，即将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至95℃并回流，保持回流至少8小时。
5.根据权利要求4所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，，所述步骤b中，加入溶剂中的如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂的体积V之比为1：10。
6.根据权利要求5所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，加入的乙酸钠与如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物的摩尔质量比为2.5：1。
7.根据权利要求6所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，加入的Pd(dppf)2Cl2占如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物的质量比为2.0％。
8.根据权利要求7所述的福比他韦杂质的制备方法，其特征在于，还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦杂质粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦杂质中间样品，将福比他韦杂质中间样品进行减压浓缩得到福比他韦杂质成品。
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