CN112461972A - 一种福比他韦对照品及其检定方法 - Google Patents

一种福比他韦对照品及其检定方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种福比他韦对照品及其检定方法，福比他韦对照品的分子式为C43H53N7O7，分子量为779.92，名称为4‑{2‑（S）‑[N‑（（S）‑2‑甲氧羰基氨基‑3‑甲基丁酰基）吡咯烷‑2‑基]‑1H‑咪唑‑5‑基}‑4’‑{4‑[(S)‑N‑（(S)‑2‑甲氧羰基氨基‑3‑甲基丁酰基）吡咯烷‑2‑基]‑1H‑吡咯并[3，4‑c]四氢呋喃‑2‑基}‑1，1’‑联苯，其分子结构式如I所示，其粉末按无水物计算，含C43H53N7O7不得少于98.0%。

Description

一种福比他韦对照品及其检定方法
技术领域
本发明涉及福比他韦对照品的研究，特别是一种福比他韦对照品及其检定方法。
背景技术
福比他韦，是一种新型HCV NS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦对的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的Suzuki偶联反应制得。
设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦对照品及其检定方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的福比他韦对照品及其检定方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的福比他韦对照品，其分子式为C43H53N7O7，分子量为779.92，名称为4-{2-(S)-[N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-4’-{4-[(S)-N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-吡咯并[3,4-c]四氢呋喃-2-基}-1,1’-联苯，按无水物计算，含C43H53N7O7不得少于98.0％；
Figure BDA0002789605020000011
上述福比他韦对照品的官能团在红外吸收光谱中有特征吸收。
上述福比他韦对照品的检定方法，包括如下步骤：
A、对比旋度进行检定；
B、采用高效液相色谱法对杂质进行检定；
C、采用高效液相色谱法进行异构体检定；
D、对残留溶剂进行检定；
E、灼烧残渣和重金属检定；
F、钯检定；
G、按照电位滴定法对C43H53N7O7含量进行测定。
进一步，所述步骤A中，精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并制成每1mL中含5mg溶液，在20℃条件下依法测定比旋度并记录数值。
进一步，所述步骤B中，色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以10mmol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至3.0，摇匀)为流动相A，乙腈为流动相B，并进行线性梯度洗脱，柱温为40℃，流速为每分钟1mL，检测波长为210nm；精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中含0.6mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按福比他韦对照品主峰计不低于3000，拖尾因子不大于2.0。
进一步，所述步骤C中，色谱条件：以多糖衍生物为填充剂；以甲基叔丁基醚-甲醇-二乙胺(500:500:1)为流动相；柱温为40℃，流速为每分钟0.5mL，检测波长为340nm，取杂质E对照品、杂质F对照品、和福比他韦对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质E和杂质F各1μg，福比他韦0.2mg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与已知相邻峰之间的分离度应不小于1.5；精密称定福比他韦对照品，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算各杂质的含量，杂质E、F的峰面积均不得大于主峰面积的5倍(0.5％)。
进一步，所述步骤D中，残留溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯。
进一步，所述步骤D中，精密称定0.2g福比他韦对照品置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜2mL，密封顶空瓶，并放入热水中使顶空瓶中溶液至澄清透明液体，作为供试品溶液；精密称取甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯各适量，加二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈41μg、二氯甲烷60μg、正己烷29μg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃72μg、N,N-二甲基甲酰胺88μg与苯0.2μg的混合溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；按照残留溶剂测定法进行测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度50℃，保持12min，再以每分钟40℃的速率升温至120℃，需8分钟；进样口温度200℃；检测器温度250℃；顶空瓶平衡温度为110℃，平衡时间为30分钟；取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，乙腈和二氯甲烷的分离度应不小于1.5；取对照品溶液和供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乙醇、乙酸乙酯不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088％，四氢呋喃不得过0.072％，二氯甲烷不得过0.06％，乙腈不得过0.041％，正己烷不得过0.029％，苯不得过0.0002％。
进一步，所述步骤E中，取福比他韦对照品0.5g进行炽灼，记录遗留残渣数值，取炽灼残渣项下遗留的残渣进行依法检查，含重金属不得超过百万分之十。
进一步，所述步骤F中，取福比他韦对照品1.0g至坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全碳化，放冷；加入0.5-1.0mL硝酸使润湿，低温加热至硝酸蒸汽除尽后，在550-650℃炽灼使完全灰化，冷却后，加入定量的稀硝酸溶液微热溶解，取溶液测定Pd含量，含Pd不得超过百万分之十。
进一步，所述步骤G中，精密称定0.5g福比他韦对照品，加冰乙酸40mL，用浓度为0.1mol/L的高氯酸滴定液滴定至第一等当点，并将滴定的结果用空白试验校正，每1mL高氯酸滴定液相当于77.99mg的C43H53N7O7。
发明的技术效果：本发明的福比他韦对照品，相对于现有技术，福比他韦对照品残留溶剂测定方法是寅盛药业自主开发的，是通过气相色谱法进行的，进行方法验证是为福比他韦对照品残留溶剂的检测提供更为准确的依据；福比他韦对照品在生产过程中使用了甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和石油醚等溶剂，而所使用的甲醇和石油醚可能存在苯的残留，石油醚是沸点为60-90℃混合物，以正己烷为指标来控制，乙腈为起始原料(201401-02)合成所用溶剂，为了控制本品中残留的有机溶剂，照“残留溶剂测定法”(《中国药典》(2010年版)二部附录ⅧP)，正己烷为石油醚中可能的溶剂残留，由于该指标为补充指标，因此，在做对照品检测时对以上除了正己烷外的8种有机溶剂进行了检查。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本发明的一些实现方法。
实施例1
本发明提供的福比他韦对照品，
其分子式为C43H53N7O7，分子量为779.92，名称为4-{2-(S)-[N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-4’-{4-[(S)-N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-吡咯并[3,4-c]四氢呋喃-2-基}-1,1’-联苯，按无水物计算，含C43H53N7O7不得少于98.0％。
上述福比他韦对照品的官能团在红外吸收光谱中有特征吸收，其红外吸收特征峰如下：
表1福比他韦对照品各官能团的特征峰吸收表
Figure BDA0002789605020000041
Figure BDA0002789605020000051
实施例2
上述福比他韦对照品的检定方法，包括如下步骤：
A、对比旋度进行检定；
精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并制成每1mL中含5mg溶液，在20℃条件下按照中国药典二部附录ⅥE的规定测定比旋度并记录数值。
B、采用高效液相色谱法对杂质进行检定；
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以10mmol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至3.0，摇匀)为流动相A，乙腈为流动相B，并按照表2进行线性梯度洗脱，柱温为40℃，流速为每分钟1mL，检测波长为210nm；精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中含0.6mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按福比他韦对照品主峰计不低于3000，拖尾因子不大于2.0。
表2线性梯度洗脱表
Figure BDA0002789605020000052
C、采用高效液相色谱法进行异构体检定；
色谱条件：以多糖衍生物为填充剂；以甲基叔丁基醚-甲醇-二乙胺(500:500:1)为流动相；柱温为40℃，流速为每分钟0.5mL，检测波长为340nm，取杂质E对照品、杂质F对照品、和福比他韦对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质E和杂质F各1μg，福比他韦0.2mg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与已知相邻峰之间的分离度应不小于1.5；精密称定福比他韦对照品，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算各杂质的含量，杂质E、F的峰面积均不得大于主峰面积的5倍(0.5％)。
D、对残留溶剂进行检定；
残留溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯；精密称定0.2g福比他韦对照品置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜2mL，密封顶空瓶，并放入热水中使顶空瓶中溶液至澄清透明液体，作为供试品溶液；精密称取甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯各适量，加二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈41μg、二氯甲烷60μg、正己烷29μg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃72μg、N,N-二甲基甲酰胺88μg与苯0.2μg的混合溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；按照残留溶剂测定法进行测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度50℃，保持12min，再以每分钟40℃的速率升温至120℃，需8分钟；进样口温度200℃；检测器温度250℃；顶空瓶平衡温度为110℃，平衡时间为30分钟；取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，乙腈和二氯甲烷的分离度应不小于1.5；取对照品溶液和供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乙醇、乙酸乙酯不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088％，四氢呋喃不得过0.072％，二氯甲烷不得过0.06％，乙腈不得过0.041％，正己烷不得过0.029％，苯不得过0.0002％。
E、灼烧残渣和重金属检定；
取福比他韦对照品0.5g按照中国药典二部附录ⅧN的规定进行炽灼，记录遗留残渣数值，取炽灼残渣项下遗留的残渣按照中国药典二部附录ⅧH第二法进行检查，含重金属不得超过百万分之十。
F、钯检定；取福比他韦对照品1.0g至坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全碳化，放冷；加入0.5-1.0mL硝酸使润湿，低温加热至硝酸蒸汽除尽后，在550-650℃炽灼使完全灰化，冷却后，加入定量的稀硝酸溶液微热溶解，取溶液按照《感耦等离子体原子发射光谱分析方法通则》(JY/T 015-1996)测定Pd含量，含Pd不得超过百万分之十。
G、按照电位滴定法对C43H53N7O7含量进行测定；精密称定0.5g福比他韦对照品，按照电位滴定法(中国药典二部附录ⅦA)测定，加冰乙酸40mL，用浓度为0.1mol/L的高氯酸滴定液滴定至第一等当点，并将滴定的结果用空白试验校正，每1mL高氯酸滴定液相当于77.99mg的C43H53N7O7。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种福比他韦对照品，其特征在于，其分子式为C43H53N7O7，分子量为779.92，名称为4-{2-(S)-[N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-4’-{4-[(S)-N-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基]-1H-吡咯并[3,4-c]四氢呋喃-2-基}-1,1’-联苯，按无水物计算，含C43H53N7O7不得少于98.0％；福比他韦对照品的官能团在红外吸收光谱中有特征吸收；
Figure FDA0002789605010000011
2.根据权利要求1所述的福比他韦对照品的检定方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、对比旋度进行检定；
B、采用高效液相色谱法对杂质进行检定；
C、采用高效液相色谱法进行异构体检定；
D、对残留溶剂进行检定；
E、灼烧残渣和重金属检定；
F、钯检定；
G、按照电位滴定法对C43H53N7O7含量进行测定。
3.根据权利要求2所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并制成每1mL中含5mg溶液，在20℃条件下依法测定比旋度并记录数值。
4.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以10mmol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至3.0，摇匀)为流动相A，乙腈为流动相B，并进行线性梯度洗脱，柱温为40℃，流速为每分钟1mL，检测波长为210nm；精密称定福比他韦对照品，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中含0.6mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按福比他韦对照品主峰计不低于3000，拖尾因子不大于2.0。
5.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，色谱条件：以多糖衍生物为填充剂；以甲基叔丁基醚-甲醇-二乙胺(500:500:1)为流动相；柱温为40℃，流速为每分钟0.5mL，检测波长为340nm，取杂质E对照品、杂质F对照品、和福比他韦对照品对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含杂质E和杂质F各1μg，福比他韦对照品0.2mg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰与已知相邻峰之间的分离度应不小于1.5；精密称定福比他韦对照品，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算各杂质的含量，杂质E、F的峰面积均不得大于主峰面积的5倍(0.5％)。
6.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤D中，残留溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯。
7.根据权利要求36所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤D中，精密称定0.2g福比他韦对照品置顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜2mL，密封顶空瓶，并放入热水中使顶空瓶中溶液至澄清透明液体，作为供试品溶液；精密称取甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺与苯各适量，加二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、乙腈41μg、二氯甲烷60μg、正己烷29μg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃72μg、N,N-二甲基甲酰胺88μg与苯0.2μg的混合溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；按照残留溶剂测定法进行测定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度50℃，保持12min，再以每分钟40℃的速率升温至120℃，需8分钟；进样口温度200℃；检测器温度250℃；顶空瓶平衡温度为110℃，平衡时间为30分钟；取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，乙腈和二氯甲烷的分离度应不小于1.5；取对照品溶液和供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乙醇、乙酸乙酯不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088％，四氢呋喃不得过0.072％，二氯甲烷不得过0.06％，乙腈不得过0.041％，正己烷不得过0.029％，苯不得过0.0002％。
8.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤E中，取福比他韦对照品0.5g进行炽灼，记录遗留残渣数值，取炽灼残渣项下遗留的残渣进行依法检查，含重金属不得超过百万分之十。
9.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤F中，取福比他韦对照品1.0g至坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全碳化，放冷；加入0.5-1.0mL硝酸使润湿，低温加热至硝酸蒸汽除尽后，在550-650℃炽灼使完全灰化，冷却后，加入定量的稀硝酸溶液微热溶解，取溶液测定Pd含量，含Pd不得超过百万分之十。
10.根据权利要求3所述的福比他韦对照品的制备方法，其特征在于，所述步骤G中，精密称定0.5g福比他韦对照品，加冰乙酸40mL，用浓度为0.1mol/L的高氯酸滴定液滴定至第一等当点，并将滴定的结果用空白试验校正，每1mL高氯酸滴定液相当于77.99mg的C43H53N7O7。
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