CN110615791A - 一种11/2水氨茶碱化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种11/2水氨茶碱化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在10.8°，12.0°，12.7°，14.7°，23.1°，25.3°，26.1°处显示出特征衍射峰。本发明制备的11/2水氨茶碱化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

Description

一种11/2水氨茶碱化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种11/2水氨茶碱化合物及制法。
背景技术
氨茶碱，化学名：1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐二水合物或无水合物。n＝2时，分子式：C2H8N2(C7H8N4O2)2·2H2O，分子量为456.46，n＝0时，分子式：C2H8N2(C7H8N4O2)2，分子量为420.43，结构式如下所示，
氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合盐，属于黄嘌呤类药物，产生主要药理作用成分为茶碱，乙二胺增强水溶性，茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌最强的一种药物，在临床上其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛得到了认可，从发现至今己持续应用有60余年，在这过程中不断有新的平喘药物出现。但近期研究发现茶碱还具有抗炎、免疫调节等作用，而在小剂量、个体化用药原则、夜间所用、合理的联合用药，可以提高药物疗效，减少不良反应。
CN107537428A公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表面，然后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺不可能与茶碱完全络合，部分乙二胺是游离在产物中，这样会导致产物在储存过程中有乙二胺溢出，会对产物稳定性造成明显影响。
JP2788582A公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是将茶碱和乙二胺在特定溶剂的混合物中反应，制得氨茶碱。由于反应溶剂是水和有机溶剂的混合物，有机溶剂包括氯仿、苯等毒性较高的二类危险化学品，此法制得氨茶碱肯定会有残留溶剂，对产物安全性可能会有较大影响。
US919161公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液与茶碱混合反应，反应后的母液浓缩水后，析出氨茶碱，可见得到的是含水的氨茶碱。由于反应溶剂是水，所以浓缩时比较麻烦，高温浓缩会对产物质量造成影响，同时由于氨茶碱在水中的溶解度比较大，所以导致收率比较低。
US2629717公开了一种氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为蒸汽，然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50-68℃反应过夜，可见反应时间比较长，并不适合大工业生产。
US2481715公开了一种氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱包括吡啶，喹啉，甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤，滤饼用含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后再用乙醚洗涤去除残留的弱碱，收率88.3％。该方法用了毒性较大的弱碱作为溶剂反应，虽然进行了后处理，但是肯定会存在残留问题，这对产品本身存在安全隐患；在后处理时用的时加了乙二胺的乙醇溶液，再用乙醚洗涤，可见成本较高，同样也会存在乙醚的残留问题。
目前市场上的氨茶碱原料主要为二水合物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有氨茶碱粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含11/2水的氨茶碱化合物，并通过试验发现11/2水的氨茶碱化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种新的氨茶碱化合物产品，克服目前市场上氨茶碱原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种11/2水氨茶碱化合物。
本发明还提供了一种11/2水氨茶碱化合物及制法。
本发明还提供了一种含有11/2水氨茶碱化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种11/2水氨茶碱化合物，分子式为C2H8N2(C7H8N4O2)2·11/2H2O，分子量为447.45，结构式如下所示，
本发明所述的11/2水氨茶碱化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在10.8°，12.0°，12.7°，14.7°，23.1°，25.3°，26.1°处显示出特征衍射峰。
一种11/2水氨茶碱化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将茶碱、乙酸乙酯和甲醇混合液加入到反应瓶中，升温至80℃，待溶清后，降至45-55℃，滴加乙二胺，在45-55℃下搅拌20-40min，再降至5～10℃下搅拌2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两遍，干燥，得氨茶碱粗品。
(2)将氨茶碱粗品溶于水，控制水温为50℃以下，制成5～15％水溶液；
(3)加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，得粗品溶液；
(4)搅拌下，加入结晶溶剂乙醇，逐渐析出晶体，静置3～6小时，过滤，用乙醇洗涤；
(5)将过滤得到的晶体减压干燥，得到氨茶碱化合物。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中乙酸乙酯与甲醇的体积比为9:1-11:1，滴加温度为45-55℃，反应温度45-55℃，反应时间20-40min。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中控制水温为40℃以下，制成35％水溶液。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中加入溶液总重量0.5％的活性炭，搅拌吸附10～30min。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(4)中搅拌速度为50～200r/min，乙醇与溶液总重的比为1.0～3.0。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(5)中减压干燥条件是50～70℃减压干燥60～120min。
一种药物组合物，其包含本发明所述的11/2水氨茶碱化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有乙二胺、苯甲醇、注射用水等。
本发明所述的药物组合物为氨茶碱和乙二胺、苯甲醇、注射用水制成的无菌注射液。规格包含2ml：0.25g和2ml：0.5g。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的氨茶碱化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。
2、本发明提供的氨茶碱化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有氨茶碱化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的氨茶碱化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 11/2水氨茶碱化合物的制备
(1)将茶碱100g、乙酸乙酯和甲醇混合液2000ml(体积比11:1)中，升温至80℃，逐渐溶清，降至55℃，滴加乙二胺50.5g，滴加完毕后，在55℃搅拌20分钟，再降至5～10℃下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两遍，所得固体于50℃下鼓风干燥，得氨茶碱106.3g，收率91.1％。
(2)将氨茶碱粗品60g溶于110g水中，水温为43℃，制成35％水溶液；
(3)加入3g活性炭，搅拌吸附20min，过滤脱炭，得粗品溶液；
(4)搅拌速度为80r/min，加入结晶溶剂乙醇350g，逐渐析出晶体，静置4小时，过滤，用乙醇洗涤；
(5)将过滤得到的晶体42℃减压干燥44min，得到氨茶碱化合物55.6g，收率92.6％。
实施例2 11/2水氨茶碱化合物的制备
1)将茶碱100g、乙酸乙酯和甲醇混合液2000ml(体积比9:1)中，升温至80℃，逐渐溶清，降至45℃，滴加乙二胺50.5g，滴加完毕后，在45℃搅拌40分钟，再降至5～10℃下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两遍，所得固体于50℃下鼓风干燥，得氨茶碱105.5g，收率90.4％。
(2)将氨茶碱粗品60g溶于120g水中，水温为40℃，制成33％水溶液；
(3)加入6g活性炭，搅拌吸附15min，过滤脱炭，得粗品溶液；
(4)搅拌速度为200r/min，加入结晶溶剂乙醇540g，逐渐析出晶体，静置6小时，过滤，用乙醇洗涤；
(5)将过滤得到的晶体35℃减压干燥50min，得到氨茶碱化合物55.5g，收率92.4％。
实施例3 11/2水氨茶碱化合物的制备
1)将茶碱100g、乙酸乙酯和甲醇混合液2000ml(体积比10:1)中，升温至80℃，逐渐溶清，降至50℃，滴加乙二胺50.5g，滴加完毕后，在50℃搅拌30分钟，再降至5～10℃下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两遍，所得固体于50℃下鼓风干燥，得氨茶碱107.1g，收率91.8％。
(2)将氨茶碱粗品60g溶于100水中，水温为40℃，制成37％水溶液；
(3)加入4g活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱炭，得粗品溶液；
(4)搅拌速度为120r/min，加入结晶溶剂乙醇160g，逐渐析出晶体，静置3小时，过滤，用乙醇洗涤；
(5)将过滤得到的晶体50℃减压干燥30min，得到氨茶碱化合物55.6g，收率92.7％。
实施例4氨茶碱药物组合物的制备
处方：
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，冷却至50～60℃，加入氨茶碱搅拌溶解，再加入乙二胺、苯甲醇，搅拌均匀。
(3)补加注射用水至全量，搅拌均匀，用乙二胺调节pH在9.1～9.4，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(5)灌装、封口并按要求检查装量。
(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(7)灯检、包装、检验、入库。
实施例5氨茶碱药物组合物的制备
处方：
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，冷却至50～60℃，加入氨茶碱搅拌溶解，再加入乙二胺、苯甲醇，搅拌均匀。
(3)补加注射用水至全量，搅拌均匀，用乙二胺调节pH在9.1～9.4，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(5)灌装、封口并按要求检查装量。
(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(7)灯检、包装、检验、入库。
对比例1氨茶碱化合物(2水)的制备
根据专利201710932209.5公开的氨茶碱的制备工艺，通过固气混合加成反应制得氨茶碱化合物。
对比例2氨茶碱药物组合物的制备
处方：
氨茶碱 500g
注射用水 加至2000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将氨茶碱加入注射用水中，搅拌溶解。用氢氧化钠溶液调节pH值，补加注射用水至全量并搅匀，充分搅拌至药液均匀，循环过滤15min。药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(5)灯检、包装、检验、入库。
试验例1纯度比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物进行了纯度检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
纯度(％) 99.3 99.5 99.7 96.8
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的氨茶碱化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高氨茶碱化合物纯度具有显著效果。
试验例2热稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、无水茶碱含量、乙二胺含量。结果如下：
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的氨茶碱化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高氨茶碱化合物热稳定性具有显著效果。
试验例3吸湿性考察
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物置于开口洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入横式密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％和92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过水分检测试验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，结果如下：
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的氨茶碱化合物吸湿性明显小于对比例1制备的样品，基本不吸湿，说明了本发明技术方案对改善氨茶碱化合物吸湿性具有显著效果。
试验例4稳定性考察
本发明人将本发明实施例4～5和对比例2制备的氨茶碱化合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和有关物质。结果如下：
加速试验结果：
长期试验结果：
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的氨茶碱药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高氨茶碱药物组合物稳定性具有显著效果。
试验例5 11/2水氨茶碱化合物的确认
为了充分验证本发明氨茶碱化合物中的11/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的氨茶碱化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 6.04
实施例2 6.05
实施例3 6.03
对比例1 7.87
结果，实施例1～3制备的11/2水氨茶碱化合物失重与含有的1个水的结果(理论值6.03％)基本一致；对比例1制备的氨茶碱化合物失重与含有2个水的结果(理论值7.89％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的11/2水氨茶碱化合物和对比例1制备的氨茶碱化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 6.02 6.01
实施例2 6.07 6.06
实施例3 6.04 6.03
对比例1 7.90 7.89
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的11/2水氨茶碱化合物和对比例1制备的氨茶碱化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物所含水为结晶水。
3、冷冻真空干燥16小时
将本发明实施例1～3制备的11/2水氨茶碱化合物和对比例1制备的氨茶碱化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 16小时(％)
实施例1 6.02 6.02
实施例2 6.07 6.06
实施例3 6.04 6.03
对比例1 7.90 7.88
结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的11/2水氨茶碱化合物和对比例1制备的氨茶碱化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的氨茶碱化合物所含水为结晶水。

Claims (9)

1.一种氨茶碱化合物，其特征在于，所述的氨茶碱化合物分子式为C2H8N2(C7H8N4O2)2·11/2H2O，分子量为447.45，结构式如式(I)所示，
2.根据权利要求1所述的氨茶碱化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在10.8°，12.0°，12.7°，14.7°，23.1°，25.3°，26.1°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的氨茶碱化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)将茶碱、乙酸乙酯和甲醇混合液加入到反应瓶中，升温至80℃，待溶清后，降至45-55℃，滴加乙二胺，在45-55℃下搅拌20-40min，再降至5～10℃下搅拌2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两遍，干燥，得氨茶碱粗品；
(2)将氨茶碱粗品溶于水，控制水温为40℃以下，制成33～37％水溶液；
(3)加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，得粗品溶液；
(4)搅拌下，加入结晶溶剂乙醇，逐渐析出晶体，静置3～6小时，过滤，用乙醇洗涤；
(5)将过滤得到的晶体减压干燥，得到氨茶碱化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)乙酸乙酯与甲醇的体积比为9:1-11:1，滴加温度为45-55℃，反应温度45-55℃，反应时间20-40min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中控制水温为40℃以下，制成35％水溶液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中加入溶液总重量0.5％的活性炭，搅拌吸附10～30min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中搅拌速度为50～200r/min，乙醇与溶液总重的比为1.0～3.0。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中减压干燥条件是50～70℃减压干燥60～120min。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～3任一项所述的氨茶碱化合物和药学上可接受的赋形剂。
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