CN115260210B - 千金藤素晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及千金藤素晶型A及其制备方法，本发明的千金藤素晶型A，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.8°±0.2°、11.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、23.6°±0.2°有特征峰，该晶型具有结晶度高、引湿性小、稳定性好等优良特性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的晶型及其制备方法，具体涉及千金藤素的一种晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
千金藤素(cepharanthine，CEP)是从防己科千金藤属植物中提取分离出来的生物碱之一，用于肿瘤病人放射治疗或因苯等有机溶剂引起的白细胞减少，已取得良好效果。
千金藤素的分子结构式如下：
CN104031058A公开了一种千金藤素的生产方法，包括如下步骤S1、取地不容根粉1kg，加入0.6L浓度5％的碳酸钠，放置2-3h；S2、加入1.5L苯浸泡70～72小时，过滤，再加入1.5L苯浸泡46～48小时；S3、收集苯液，加入10％盐酸萃取，加入碳酸钠液碱化，碱化液加入氯仿萃取。S4、加入无水硫酸钠干燥，回收氯仿，得到生物碱；S5、加入35mL丙酮，放置2h，加入10mL丙酮清洗；S6、丙酮液加入2.5mL苯，放置10-12小时，加入10mL丙酮清洗；S7、加入氯仿，通过氯化铝层析柱，洗脱、浓缩，得到千金藤素，为淡黄色泡沫状无定型粉末。
CN102146083A公开了一种千金藤素的分离提取方法：取干燥地不容块根，粉碎，每公斤粉碎物加入2-3L水和0.5-5ml混合生物酶液泡1小时后，加入9-11L的1-2％质量百分比HCl水溶液加热到90℃浸泡3小时；分离药液，药渣再次加入9-11L的1％-2％HCl水溶液煎煮3小时，过滤，合并2次滤液，采用阳离子交换柱或者阳离子纤维素柱吸附，富集千金藤素，用添加氢氧化钠到60-90％乙醇水溶液中至饱和状态的溶液作为洗脱液，洗脱，收集千金藤素段洗脱液，调节pH值至7，浓缩回收乙醇，过滤，沉淀物用无水乙醇溶解后，用阴离子柱洗脱纯化，收集千金藤素段洗脱液，浓缩，结晶，干燥即得千金藤素，为淡黄色粉末。
现有千金藤素产品为粉末状，结晶度较差，有较强的引湿性，稳定性有待提高。
本发明人通过大量的研究，惊喜地发现，将千金藤素制备成一种特定的结晶形式—千金藤素晶型A，可改善现有千金藤素产品的上述缺陷，从而完成了本发明。
发明内容
本发明提供一种千金藤素晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、11.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、23.6°±0.2°。
进一步地，该千金藤素晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.4°±0.2°、14.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.7°±0.2°、24.3°±0.2°。
更进一步地，该千金藤素晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.3°±0.2°、21.4°±0.2°、25.2°±0.2°、27.2°±0.2°、27.9°±0.2°。
更进一步地，该千金藤素晶型A具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明还提供该千金藤素晶型A的制备方法，其制备步骤如下：千金藤素，加入10-20体积份甲醇、1体积份丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得白色颗粒状晶体，即千金藤素晶型A。
进一步地，所述千金藤素晶型A的制备步骤如下：千金藤素，加入15体积份甲醇、1体积份丙酮，55℃加热溶解，0℃冷却析晶，抽滤，50℃干燥得白色颗粒状晶体，即千金藤素晶型A。
本发明千金藤素晶型A具有结晶度高、吸湿性小、稳定性好等优点，对于提高药品质量具有重要意义。另外，本发明千金藤素晶型A还具有粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。
附图说明
图1为本发明千金藤素晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步的详细说明本发明。但不作为对本发明的限制。
实施例1千金藤素晶型A的制备
取12.0g千金藤素，加入150mL甲醇，10mL丙酮，搅拌，55℃加热1h，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0℃析晶10h，抽滤，50℃干燥2h，得9.3g白色颗粒状晶体，即千金藤素晶型A，其晶体粒度分布集中、表面光洁、流动性好。
采用Cu-Kα辐射，测得该千金藤素晶型A的X-射线粉末衍射具体数据如下表1所示：
表1千金藤素晶型A的X-射线粉末衍射数据
| 2θ | d | I/I0(％) | 2θ | d | I/I0(％) | 2θ | d | I/I0(％) |
| 6.800 | 12.9891 | 75.0 | 24.671 | 3.6056 | 2.4 | 33.821 | 2.6482 | 3.9 |
| 10.410 | 8.4904 | 25.4 | 25.190 | 3.5325 | 13.6 | 34.450 | 2.6012 | 2.2 |
| 11.570 | 7.6421 | 38.9 | 25.411 | 3.5022 | 3.3 | 35.220 | 2.5461 | 3.3 |
| 13.320 | 6.6418 | 6.7 | 26.420 | 3.3708 | 6.7 | 36.130 | 2.4840 | 3.0 |
| 14.000 | 6.3205 | 19.9 | 27.220 | 3.2734 | 11.2 | 37.650 | 2.3871 | 1.9 |
| 15.480 | 5.7194 | 67.9 | 27.709 | 3.2168 | 5.1 | 38.198 | 2.3542 | 1.4 |
| 17.190 | 5.1540 | 44.0 | 27.929 | 3.1919 | 12.4 | 38.859 | 2.3156 | 1.8 |
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| 19.570 | 4.5324 | 8.8 | 29.571 | 3.0184 | 7.1 | 42.278 | 2.1359 | 1.8 |
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| / | / | / | / | / | / | 48.549 | 1.8737 | 1.3 |
实施例2千金藤素晶型A的制备
制备方法：6.0g千金藤素，加入76mL甲醇，4mL丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得4.5g白色颗粒状晶体，测得其XRPD衍射数据与实施例1的一致。所得千金藤素晶型A粒度分布集中、表面光洁、流动性好。
实施例3千金藤素晶型A的制备
制备方法：8.0g千金藤素，加入100mL甲醇，10mL丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得5.9g白色颗粒状晶体，测得其XRPD衍射数据与实施例1的一致。所得千金藤素晶型A粒度分布集中、表面光洁、流动性好。
试验例1本发明千金藤素晶型A与现有千金藤素产品的引湿性对比研究
分别按照CN104031058A实施例1、CN102146083A实施例1制备出千金藤素无定型粉末和一种淡黄色粉末，与本发明实施例1制得的千金藤素晶型A一起，分别取样，在高湿度条件下存放一段时间，用卡尔费休法测试三种千金藤素产品的水含量变化，数据结果如下表2：
表2本发明千金藤素晶型A与现有千金藤素产品引湿性比较
上表数据表明，原含水量0.1％的CN104031058A、CN102146083A产品在高湿环境中放置一段时间后水分含量增加到4.6-4.9％，而本发明的千金藤素晶型A在相同条件下，放置前后其含水量变化很小，其引湿性小，具有更好的稳定性，且用于制剂生产时更具有良好的工艺可控性；同时，与现有千金藤素产品相比，本发明的千金藤素晶型A可以避免高引湿性造成的重量变化，更利于保证制剂生产、分装过程中药品含量的准确性。
试验例2本发明千金藤素晶型A与现有千金藤素产品的稳定性对比研究
取制备的CN104031058A实施例1、CN102146083A实施例1样品和本发明实施例1千金藤素晶型A样品，平行进行化学稳定性考察，考察条件为分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)、强光照射(4500Lx)下放置10天，考察指标为千金藤素含量及有关物质含量，结果见下表3。
表3本发明千金藤素晶型A与现有千金藤素产品稳定性比较
从上表可以看出，在各种条件下放置10天后，本发明产品有关物质含量显著低于CN104031058A、CN102146083A产品，这表明，本发明千金藤素晶型A具有更加优良的化学稳定性。
Claims (3)
1.一种千金藤素晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、10.4°±0.2°、11.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.2°±0.2°、19.9°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、27.2°±0.2°、27.9°±0.2°。
2.如权利要求1所述的千金藤素晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1或2所述的千金藤素晶型A的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：千金藤素，加入10-20体积份甲醇、1体积份丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥即得千金藤素晶型A。
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