CN104961680B - N‑(4‑{[6,7‑双(甲基氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑n’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N‑(4‑{[6,7‑双(甲基氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型、它们的制备方法。本发明的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其结晶存在着多晶型，并且，其溶解度比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有重要意义。

Description

N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型。
背景技术
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，又名卡博替尼(cabozantinib)，由Exelixis公司研发用于治疗转移性甲状腺髓样癌，于2012年11月获FDA批准，以苹果酸盐的形式上市。卡博替尼结构如式(Ⅰ)所示：
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。
据专利US7579473中报道，化合物式(Ⅰ)游离碱溶解度极低，小于0.001mg/mL。因此，原研公司在专利中CN102388024A进行了大量的盐筛选实验，最终选择苹果酸盐形式上市，并且，该专利公开了苹果酸盐N-1结晶型、N-2结晶型以及非晶型。令人惊奇的，本发明人在研究过程中发现了式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其结晶度高，稳定性好，并且，其溶解度比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其结构式如式(Ⅱ)所示：
本发明提供的式(Ⅱ)化合物其特征在于，所述的盐酸盐为结晶盐。
本发明提供的式(Ⅱ)化合物是容易获得的，只需要将式(Ⅰ)化合物和盐酸溶解于丙酮、乙腈、甲醇及四氢呋喃等溶剂中，使二者进行反应，即可得到式(Ⅱ)化合物。当二者在溶剂体系中反应时，无需重结晶操作，析晶即可容易地得到稳定的盐型。
本发明的式(Ⅱ)化合物溶解度高，有利于提高药物的生物利用度及疗效。
本发明的式(Ⅱ)所示N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐可用于制备抗癌症药物中的用途，特别是在制备抗转移性甲状腺髓样癌药物中的用途。
药用组合物，是以式(Ⅱ)所示N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅱ)化合物的结晶形式，本发明中命名为晶型A。
本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、20.5°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.5°±0.2°、17.9°±0.2°、23.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.5°±0.2°、22.7°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至236.1℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至300℃时，具有约1.74％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
更进一步的，所述晶型A是无水晶型。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅱ)化合物晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到式(Ⅱ)化合物晶型A。
更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选有机酮类。
更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选丙酮。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐无水晶型A比CN102388024A中公开的式(Ⅰ)化合物的苹果酸盐N-1结晶型溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐无水晶型A具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。并且，该晶型在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐无水晶型A具有良好的稳定性。稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义，能减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅱ)化合物的结晶形式，本发明中命名为晶型B。
本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为13.2°±0.2°、8.6°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.2°±0.2°、25.9°±0.2°、15.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.0°±0.2°、22.2°±0.2°、12.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅱ)化合物晶型B的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到式(Ⅱ)化合物晶型B。
更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选有机醇类。
更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选甲醇。
附图说明
图1为晶型A的XRPD图
图2为晶型A的DSC图
图3为晶型A的TGA图
图4为晶型B的XRPD图
图5为晶型A的稳定性实验XRPD对比图(a为放置前的XRPD图；b为在25℃，60％相对湿度条件下放置30天后的XRPD图；c为在40℃、75％相对湿度条件下放置30天后的XRPD图；d为在4℃条件下放置30天后的XRPD图)
图6为晶型A的DVS图
具体实施方式
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
实施例1
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐的制备方法：
将200mg N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的粉末溶解于8.0mL乙腈溶剂体系，再加入0.2mol/L盐酸溶液2.0mL于溶液中，在室温条件下磁力搅拌即可得到。
实施例2
本发明的N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐与CN102388024A中的苹果酸盐溶解度对比研究：
将两种盐用pH5.0FeSSIF(进食状态下人工肠液)和pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)缓冲液配制成饱和溶液测定。在1个小时后，4个小时后和24个小时后通过高效液相色谱测定饱和溶液中样品的浓度，实验结果如表1所示：
表1卡博替尼盐酸盐与CN102388024A苹果酸盐溶解度对比研究
通过上述对比结果可以看出，在FeSSIF和FaSSIF中放置1个小时后，4个小时后和24个小时后本发明的N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐与CN102388024A苹果酸盐相比，溶解度更高。
实施例3
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐晶型A的制备方法：
将10mg N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺粉末溶解于0.4mL丙酮溶剂体系中，再加入0.2mol/L盐酸溶液0.1mL，室温下搅拌即可得到晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
表2晶型A的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
8.88 9.96 3.96
11.84 7.47 10.40
12.60 7.03 41.94
13.42 6.60 6.27
13.79 6.42 7.58
14.68 6.03 25.49
15.02 5.90 6.81
15.73 5.63 12.30
16.26 5.45 6.23
17.93 4.95 36.23
18.21 4.87 5.80
19.91 4.46 5.72
20.62 4.31 69.77
21.42 4.15 13.81
21.89 4.06 12.47
22.28 3.99 20.40
22.77 3.90 22.66
23.56 3.78 15.23
23.87 3.73 31.14
24.20 3.68 100.00
25.32 3.52 62.26
25.70 3.47 7.58
26.44 3.37 9.16
26.82 3.32 7.89
27.41 3.25 23.74
27.68 3.22 9.45
28.67 3.11 6.37
30.30 2.95 5.06
30.73 2.91 5.63
实施例4
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐晶型A的制备方法：
将200mg N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺粉末溶解于8.0mL丙酮溶剂体系，再加入0.2mol/L盐酸溶液2.0mL，室温下搅拌，即可得到晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3晶型A的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
11.85 7.47 11.22
12.58 7.04 40.32
13.38 6.62 7.42
13.78 6.42 9.24
14.57 6.08 29.37
14.99 5.91 9.61
15.70 5.65 13.27
16.25 5.45 7.26
17.90 4.95 39.98
18.18 4.88 8.13
19.91 4.46 6.46
20.58 4.32 77.45
21.40 4.15 18.99
21.83 4.07 13.35
22.29 3.99 25.39
22.70 3.92 27.44
23.52 3.78 17.17
23.85 3.73 38.50
24.16 3.68 100.00
25.27 3.52 62.63
25.66 3.47 9.63
26.39 3.38 10.48
26.81 3.33 11.69
27.39 3.26 26.69
27.63 3.23 11.28
28.64 3.12 6.87
30.23 2.96 6.03
30.73 2.91 8.94
31.99 2.80 7.03
实施例5
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐晶型B的制备方法：
将10mg的N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺粉末溶解于0.4mL甲醇溶剂体系，再加入0.2mol/L盐酸溶液0.1mL，室温下搅拌，即可得到晶型B。本实施例得到的晶型B的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图4。
表4晶型B的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.04 21.89 15.04
5.06 17.45 14.90
6.28 14.08 19.30
7.49 11.80 13.80
8.57 10.32 80.69
10.46 8.46 44.86
11.19 7.91 44.58
11.83 7.48 18.43
12.76 6.94 29.74
13.24 6.69 100.00
15.01 5.90 36.40
15.34 5.78 36.58
16.31 5.43 19.47
18.97 4.68 26.57
21.16 4.20 17.27
22.22 4.00 35.56
22.97 3.87 27.63
24.50 3.63 24.17
25.88 3.44 39.82
27.40 3.26 25.10
28.17 3.17 21.69
30.30 2.95 8.39
32.60 2.75 7.92
34.33 2.61 4.93
实施例6
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐晶型A稳定性研究：。
取三份发明实施例中制备得到的晶型A样品分别置于25℃、60％相对湿度、40℃、75％相对湿度及4℃条件下敞口放置30天然后取样测XRPD和纯度。结果如表5所示。
表5晶型A稳定性研究
通过上表得知，晶型A在25℃、60％相对湿度、40℃、75％相对湿度以及4℃的条件下，放置30天后晶型保持不变，纯度达到99.72％及以上，结果表明，本发明的晶型A具有良好的稳定性。
实施例7
N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐晶型A的引湿性研究：
取本发明的晶型A约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表6所示。引湿性实验的DVS图如图6所示。
表6晶型A的引湿性实验
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的晶型A在80％湿度下平衡后增重2.65％，具有较低的引湿性。

Claims (8)

1.式(Ⅰ)化合物的盐酸盐晶型A：
其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、20.5°±0.2°、25.2°±0.2°、12.5°±0.2°、17.9°±0.2°、23.8°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物盐酸盐的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.5°±0.2°、22.7°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物盐酸盐的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
4.一种制备权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的结晶盐酸盐的方法，其包括使式(Ⅰ)化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为有机酮类。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂为丙酮。
7.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至3任意一项的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的结晶及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的结晶、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗转移性甲状腺髓样癌药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110621662B (zh) 2017-05-26 2023-06-23 埃克塞里艾克西斯公司 一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法
WO2020075196A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Cipla Limited Polymorphs of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (s)- malate, methods of production and pharmaceutical uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201036948A (en) * 2009-01-16 2010-10-16 Exelixis Inc Malate salts of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201036948A (en) * 2009-01-16 2010-10-16 Exelixis Inc Malate salts of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11814356B1 (en) 2023-03-29 2023-11-14 Apotex Inc. Salt of cabozantinib

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