CN110642911A - 一种1/10水氢化可的松化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1/10水氢化可的松化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在5.6°，14.1°，16.0°，17.2°，18.5°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1/10水氢化可的松化合物具有较好的光稳定性、纯度高，而且制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

Description

一种1/10水氢化可的松化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1/10水氢化可的松化合物及制法。
背景技术
氢化可的松，化学名：11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式：C21H30O5，分子量为362.47，结构式如下所示，
Figure BDA0002238465770000011
氢化可的松为糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素和抗休克等多种药理作用。(1)抗炎作用：糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。(2)免疫抑制作用：防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。(3)抗毒、抗休克作用：糖皮质激素能提高机体的耐受能力，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用。还有扩张血管，增强心肌收缩力，改善微循环作用。临床主要用于肾上腺皮质功能减退症及垂体功能减退症，也用于过敏性盒炎症性疾病，抢救危重中毒性感染。
专利200710066229.5公开了一种高纯度氢化可的松生产制备工艺，采用低毒溶剂二氯甲烷代替二氯乙烷，依次经过两道分离工序，精制后得到氢化可的松高纯品，工艺简单，成本低廉，简化了精制工艺。
专利201110201729.1公开了一种氢化可的松的制备方法，以黑根霉法的中间体17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮为原料，依次经缩酮反应、还原反应、水解反应、上碘反应、置换反应，得到醋酸氢化可的松，最后用氢氧化钠水解反应得氢化可的松。本发明原料易得，辅料普通，不需要原有工艺的一些较毒、剧毒、致癌试剂的使用，且该方法比原有工艺更有效，产品的质量和收率均较好。
目前市场上的氢化可的松原料主要为无水物，原料药光稳定性较差，纯度低，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有氢化可的松粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/10水的氢化可的松化合物，并通过试验发现1/10水的氢化可的松化合物具有光稳定性好、纯度高的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种新的氢化可的松化合物产品，克服目前市场上氢化可的松原料药的光稳定性较差，纯度低等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1/10水的氢化可的松化合物。
本发明还提供了一种1/10水的氢化可的松化合物及制法。
本发明还提供了一种含有1/10水的氢化可的松化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种1/10水的氢化可的松化合物，分子式为C21H30O5·1/10H2O，分子量为364.27，结构式如下所示，
Figure BDA0002238465770000021
本发明所述的1/10水的氢化可的松化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在5.6°，14.1°，16.0°，17.2°，18.5°处显示出特征衍射峰。
一种1/10水的氢化可的松化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)醋酸可的松溶于THF中，缓慢加入9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，室温下反应，加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩后经甲基叔丁基醚打浆得醋酸氢化可的松；
Figure BDA0002238465770000031
(2)醋酸氢化可的松加入到THF中，加入10％的氢氧化钠水溶液，室温反应，用浓盐酸调节pH至5～7，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥，浓缩后得氢化可的松粗品；
Figure BDA0002238465770000032
(3)精制：将粗品加入15～20倍的8％甲醇/二氯甲烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷却至0～10℃，过滤，干燥，即得氢化可的松精制品。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中反应时间为4～8h。。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中反应时间为2～4h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中8％甲醇/二氯甲烷溶液的体积为16～18倍量。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中冷却温度为0～5℃。
一种药物组合物，其包含本发明所述的1/10水的氢化可的松化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有乙醇、注射用水等。
本发明所述的药物组合物为氢化可的松和乙醇、注射用水制成的无菌注射液。规格包含2ml：10mg、5ml：25mg、10ml：50mg、20ml：100mg。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的氢化可的松化合物纯度高，并具有较好的光稳定性。
2、本发明提供的氢化可的松化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有氢化可的松化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的氢化可的松化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1氢化可的松化合物的制备
(1)醋酸可的松20g溶于400ml THF中，缓慢加入9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，室温下反应6h，加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩后经甲基叔丁基醚打浆得醋酸氢化可的松14.6g；
(2)醋酸氢化可的松14g加入到200ml THF中，加入10％的氢氧化钠水溶液80ml，室温反应3小时，用浓盐酸调节pH至5～7，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥，浓缩后得氢化可的松粗品12.1g；
(3)精制：将粗品12.0g加入16倍的8％甲醇/二氯甲烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，即得氢化可的松精制品10.96g，收率91.3％。
实施例2氢化可的松化合物的制备
(1)醋酸可的松20g溶于400ml THF中，缓慢加入9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，室温下反应4h，加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩后经甲基叔丁基醚打浆得醋酸氢化可的松13.2g；
(2)醋酸氢化可的松13g加入到200ml THF中，加入10％的氢氧化钠水溶液80ml，室温反应4小时，用浓盐酸调节pH至5～7，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥，浓缩后得氢化可的松粗品11.4g；
(3)精制：将粗品11.0g加入18倍的8％甲醇/二氯甲烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷却至5℃，过滤，干燥，即得氢化可的松精制品9.84g，收率89.5％。
实施例3氢化可的松化合物的制备
(1)醋酸可的松20g溶于400ml THF中，缓慢加入9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，室温下反应8h，加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩后经甲基叔丁基醚打浆得醋酸氢化可的松14.1g；
(2)醋酸氢化可的松14g加入到200ml THF中，加入10％的氢氧化钠水溶液80ml，室温反应2小时，用浓盐酸调节pH至5～7，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥，浓缩后得氢化可的松粗品11.8g；
(3)精制：将粗品11.0g加入20倍的8％甲醇/二氯甲烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷却至10℃，过滤，干燥，即得氢化可的松精制品9.66g，收率87.8％。
实施例4氢化可的松药物组合物的制备
处方：
氢化可的松 5g
95％乙醇 558ml
注射用水 加至1000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入总配量的95％乙醇，加入氢化可的松，搅拌溶解，在不断搅拌下补加注射用水至全量并搅匀，充分搅拌至药液均匀，循环过滤15min。药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽80℃灭菌30min，检漏。
(5)灯检、包装、检验、入库。
实施例5氢化可的松药物组合物的制备
处方：
氢化可的松 10g
95％乙醇 1116ml
注射用水 加至2000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入总配量的95％乙醇，加入氢化可的松，搅拌溶解，在不断搅拌下补加注射用水至全量并搅匀，充分搅拌至药液均匀，循环过滤15min。药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽80℃灭菌30min，检漏。
(5)灯检、包装、检验、入库。
对比例1氢化可的松的制备
根据专利200710066229.5公开的一种高纯度氢化可的松生产制备工艺，采用低毒溶剂二氯甲烷代替二氯乙烷，依次经过两道分离工序，精制得到氢化可的松化合物。
试验例1纯度比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的氢化可的松化合物进行了纯度检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
纯度(％) 99.4 99.2 99.3 98.8
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的氢化可的松化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高氢化可的松化合物纯度具有显著效果。
试验例2光稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的氢化可的松化合物置于照度为4500lx±500lx的条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量和有关物质。结果如下：
Figure BDA0002238465770000061
Figure BDA0002238465770000071
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的氢化可的松化合物光稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高氢化可的松化合物光稳定性具有显著效果。
试验例3稳定性考察
本发明人将本发明实施例4～5和市售的氢化可的松组合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和有关物质。结果如下：
加速试验结果：
长期试验结果：
Figure BDA0002238465770000073
Figure BDA0002238465770000081
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的氢化可的松药物组合物稳定性明显好于市售样品，说明了本发明技术方案对提高氢化可的松药物组合物稳定性具有显著效果。
试验例4 1/10水氢化可的松化合物的确认
为了充分验证本发明氢化可的松化合物中的1/10水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的氢化可的松化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 0.50
实施例2 0.49
实施例3 0.49
对比例1 0.38
结果，实施例1～3制备的1/10水氢化可的松化合物失重与含有的1/10个水的结果(理论值0.49％)基本一致。推断本发明实施例1～3制备的氢化可的松化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/10水氢化可的松化合物和对比例1制备的氢化可的松化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 0.52 0.48
实施例2 0.54 0.50
实施例3 0.51 0.49
对比例1 0.36 0.08
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/10水氢化可的松化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的氢化可的松化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的氢化可的松化合物所含水为结晶水，对比例1制备的氢化可的松化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥16小时
将本发明实施例1～3制备的1/10水氢化可的松化合物和对比例1制备的氢化可的松化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 16小时(％)
实施例1 0.52 0.49
实施例2 0.54 0.51
实施例3 0.51 0.49
对比例1 0.36 0.06
结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的1/10水氢化可的松化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的氢化可的松化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的氢化可的松化合物所含水为结晶水，对比例1制备的氢化可的松化合物所含水为吸附水。

Claims (9)

1.一种氢化可的松化合物，其特征在于，所述的氢化可的松化合物分子式为C21H30O5·1/10H2O，分子量为364.27，结构式如式(I)所示，
Figure FDA0002238465760000011
2.根据权利要求1所述的氢化可的松化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在5.6°，14.1°，16.0°，17.2°，18.5°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的氢化可的松化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)醋酸可的松溶于THF中，缓慢加入9-BBN(9-硼双环[3.3.1]壬烷)，室温下反应，加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取；有机相用硫酸钠干燥，浓缩后经甲基叔丁基醚打浆得醋酸氢化可的松；
Figure FDA0002238465760000012
(2)醋酸氢化可的松加入到THF中，加入10％的氢氧化钠水溶液，室温反应，用浓盐酸调节pH至5～7，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥，浓缩后得氢化可的松粗品；
Figure FDA0002238465760000021
(3)精制：将粗品加入15～20倍的8％甲醇/二氯甲烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷却至0～10℃，过滤，干燥，即得氢化可的松精制品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间为4～8h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为2～4h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中8％甲醇/二氯甲烷溶液的体积为16～18倍量。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中冷却温度为0～5℃。
8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～2任一项所述的氢化可的松化合物和药学上可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物，其特征在于包含由权利要求3～7任一项所制备的氢化可的松化合物和药学上可接受的赋形剂。
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