CN109134581A - 一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂，每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含3摩尔水。本发明人通过控制地塞米松磷酸钠溶液的pH值和析晶温度以及析晶溶剂体系，制备出纯度高，稳定性好，溶解度高，不易吸湿的三水地塞米松磷酸钠化合物。所述药物组合物制剂是由本发明所述三水地塞米松磷酸钠化合物制备的注射剂、滴眼剂等。

Description

一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

地塞米松磷酸钠属于肾上腺皮质激素类药物，可稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放；抑制致炎物质缓激肽、5-羟色胺和前列腺素的产生，增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺的释放，收缩血管，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外等，从而具有消炎作用。临床上用于自身免疫疾病、过敏、炎症、风湿、哮喘、眼科及皮肤科等多种疾病治疗。

现有制备地塞米松磷酸钠的技术如CN 101397320 A和CN 105348359 A对合成路线进行了优化改进，使生产成本大大下降，但地塞米松磷酸钠热稳定差和引湿性强的问题并没有解决；CN 1763067 A通过控制晶型，来提高地塞米松磷酸钠的稳定性，但是效果并不十分明显，而且仍然有引湿性。

本发明制备的地塞米松磷酸钠化合物纯度高，稳定性好，溶解度高，不易吸湿，而且操作简单，生产成本低，适合工业化生产。

发明内容

本发明公开了地塞米松磷酸钠的一种新的溶剂化物，更具体的为三水地塞米松磷酸钠化合物，即每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含3摩尔水，分子式C₂₂H₂₈FNa₂O₈P·3H₂O，分子量为570.41，结构式如下：

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，制备包括以下步骤：

常温条件下，将地塞米松磷酸钠粗品加入乙醇与水的混合液中搅拌溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值，加入活性炭搅拌吸附，过滤，纯化水冲洗滤饼，将滤液通过色谱柱分离纯化，收集滤液，降低滤液温度，缓慢加入二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液，搅拌析晶，过滤，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液冲洗滤饼，干燥，得三水地塞米松磷酸钠化合物。

优选地，上述制备方法中所述的乙醇水的体积比为(3～7):1；更优选地，乙醇水的体积比为(4～6):1

优选地，上述制备方法中，调节pH值至8～12；更优选地，调节pH值至9～11。

优选地，上述制备方法中色谱柱分离纯化的条件为：流动相为甲醇，异丙醇，乙腈，水的一种或几种的混合液；更优选地，流动相为乙腈与水的体积比为7：3的混合液；固定相填料为硅胶，流速为2.0～4.0ml/min，柱温为20-40℃。

优选地，上述制备方法中，降低温度至-30～10℃；更优选地，降低温度至-10～0℃。

优选地，上述制备方法中，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷的体积比为(3～10):1；更优选地，二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷的体积比为(5～8):1。

优选地，上述制备方法中，干燥温度为30～80℃；更优选地，干燥温度为40～50℃。

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约9.45％，地塞米松磷酸钠分子中水的理论百分含量是9.47％，参照费休氏法测得地塞米松磷酸钠水分含量为9.38～9.55％，而实验测得TG失重为9.45％，与理论水含量基本相符。因此可推断地塞米松磷酸钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔地塞米松磷酸钠含3摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度约为229.1℃，完全分解温度约为297.3℃。

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，其红外光谱在波数为3429.8±2cm^-1，2948.7±2cm^-1，1714.6±2cm^-1，1667.6±2cm^-1，1623.5±2cm^-1，1451.3±2cm^-1，1107.1±2cm^-1，990.9±2cm^-1，892.2±2cm^-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary630，溴化钾压片。

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.45±0.2°，4.69±0.2°，12.02±0.2°，12.29±0.2°，14.03±0.2°，14.52±0.2°，15.15±0.2°，15.67±0.2°，16.83±0.2°，19.83±0.2°，21.21±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为96.50，100，36.04，45.17，39.18，52.61，17.62，16.56，29.08，14.92，16.06。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。

本发明所述的三水地塞米松磷酸钠化合物，其DSC分析结果显示，在约63.9℃有吸热峰，在约233.2℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。

本发明的进一步的目的，提供了一种含三水地塞米松磷酸钠化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含三水地塞米松磷酸钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。

附图说明

图1为三水地塞米松磷酸钠化合物的TG分析；

图2为三水地塞米松磷酸钠化合物的傅里叶红外光谱图；

图3为三水地塞米松磷酸钠化合物的粉末X射线衍射图谱；

图4为三水地塞米松磷酸钠化合物的DSC分析图。

具体实施方式

下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1三水地塞米松磷酸钠化合物的制备

常温条件下，将地塞米松磷酸钠粗品60.05g加入到800ml乙醇和水的体积比为4：1的混合液中搅拌溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9.0，加入0.83g活性炭搅拌吸附20min，过滤，用50ml纯化水冲洗滤饼，合并滤液，将滤液通过色谱柱分离纯化，流动相为乙腈与水的体积比为7：3的混合液；固定相填料为硅胶，流速为2.0ml/min，柱温为20℃，收集滤液，并将滤液温度降低至-10℃，缓慢加入500ml二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷体积比为5：1的混合液，保温搅拌析晶1.5h，过滤，用50ml上述二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液冲洗滤饼，滤饼40℃减压干燥3h，得三水地塞米松磷酸钠化合物58.51g。

红外光谱在波数为3429.8cm^-1，2948.7cm^-1，1714.6cm^-1，1667.6cm^-1，1623.5cm^-1，1451.3cm^-1，1107.1cm^-1，990.9cm^-1，892.2cm^-1处有特征吸收峰。

粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.45°，4.69°，12.02°，12.29°，14.03°，14.52°，15.15°，15.67°，16.83°，19.83°，21.21°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为96.50，100，36.04，45.17，39.18，52.61，17.62，16.56，29.08，14.92，16.06。

HPLC法检测纯度为99.76％；卡尔费休法测定水分为9.43％，热重分析失重为9.45％，这样与含有的3个水的结果(理论值9.47％)基本一致；元素分析理论值为：C：46.32％，H：6.01％，F：3.33％，O：30.85％，Na：8.06％,P：5.43％；实测值为：C：46.35％，H：6.03％，F：3.30％，O：30.86％，Na：8.02％,P：5.44％。

实施例2三水地塞米松磷酸钠化合物的制备

常温条件下，将地塞米松磷酸钠粗品60.03g加入到800ml乙醇和水的体积比为6：1的混合液中搅拌溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11.0，加入0.81g活性炭搅拌吸附20min，过滤，用50ml纯化水冲洗滤饼，合并滤液，将滤液通过色谱柱分离纯化，流动相为乙腈与水的体积比为7：3的混合液；固定相填料为硅胶，流速为4.0ml/min，柱温为40℃，收集滤液，并将滤液温度降低至0℃，缓慢加入500ml二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷体积比为8：1的混合液，保温搅拌析晶1.5h，过滤，用50ml上述二氯甲烷和1,4-二氧杂环己烷混合液冲洗滤饼，滤饼50℃减压干燥3h，得三水地塞米松磷酸钠化合物57.83g。

红外光谱在波数为3429.6cm^-1，2948.5cm^-1，1714.5cm^-1，1667.4cm^-1，1623.7cm^-1，1451.5cm^-1，1107.4cm^-1，990.7cm^-1，892.0cm^-1处有特征吸收峰。

粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为4.43°，4.67°，12.01°，12.27°，14.05°，14.54°，15.16°，15.69°，16.85°，19.81°，21.20°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为97.14，100，35.29，46.27，40.51，51.13，16.77，15.85，30.17，15.46，16.82。

HPLC法检测纯度为99.71％；卡尔费休法测定水分为9.55％，热重分析失重为9.50％，这样与含有的3个水的结果(理论值9.47％)基本一致；元素分析理论值为：C：46.32％，H：6.01％，F：3.33％，O：30.85％，Na：8.06％，P：5.43％；实测值为：C：46.32％，H：6.03％，F：3.31％，O：30.87％，Na：8.05％，P：5.42％。

实施例3三水地塞米松磷酸钠化合物药物组合物制剂的制备(1ml：1mg)

处方：

三水地塞米松磷酸钠化合物	1.00g
		丙二醇	100ml
活性炭	0.5g
		注射用水加至	1000ml

制备过程：

取60％水量(温度40℃以下)加入丙二醇搅拌均匀，再加入处方量三水地塞米松磷酸钠化合物搅拌溶解，用5％的磷酸氢二钠溶液和5％的磷酸二氢钠溶液控制溶液pH值，补加注射用水至全量，加入处方量活性炭搅拌吸附10-15min，用0.45μm和0.22μm滤膜过滤至可见异物合格，检测中间品溶液pH值(7.5～8.0)和含量(95％～105％)，灌封，121℃湿热灭菌15min。

实施例4三水地塞米松磷酸钠化合物药物组合物制剂的制备(1ml：5mg)

处方：

三水地塞米松磷酸钠化合物	5.00g
		丙二醇	100ml
活性炭	0.5g
		注射用水加至	1000ml

制备过程：

取60％水量(温度40℃以下)加入丙二醇搅拌均匀，再加入处方量3水地塞米松磷酸钠化合物搅拌溶解，用5％的磷酸氢二钠溶液和5％的磷酸二氢钠溶液控制溶液pH值，补加注射用水至全量，加入处方量活性炭搅拌吸附10-15min，用0.45μm和0.22μm滤膜过滤至可见异物合格，检测中间品溶液pH值(7.5～8.0)和含量(95％～105％)，灌封，121℃湿热灭菌15min。

对比例1根据现有技术文献CN 101397320A制备地塞米松磷酸钠无水物

使用实施例9相同的方法制备：

(1)磷酸酯反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸酯

在反应瓶中加入10.02g地塞米松，50ml四氢呋喃，降温至-55℃，滴加焦磷酰氯反应。滴完后保温1h，稀释。在10℃下加入12.01gNaHCO₃，调节pH值为8.0，过滤，分层，升温至75℃浓缩。滴加60ml盐酸，使pH为1.0，静置2h过滤，干燥得地塞米松磷酸酯10.86g。

(2)置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸钠

在反应瓶中加入步骤(1)的地塞米松醋酸酯10.86g，60ml甲醇，搅拌溶解，降低温度至15℃，滴加10ml10％氢氧化钠溶液，中和反应完后停止。搅拌60min，滴加10ml5％甲醇溶液，搅拌1h，洗涤，40℃干燥3h，得地塞米松磷酸钠无水物13.11g。

HPLC法检测纯度为99.18％；卡尔费休法测定水分为8.36％，热重分析失重为8.42％；元素分析理论值为：C：51.17％，H：5.46％，F：3.68％，O：24.79％，Na：8.90％，P：6.00％；实测值为：C：51.18％，H：5.44％，F：3.70％，O：24.77％，Na：8.91％，P：6.00％。

对比例2根据现有技术文献CN 1763067 A制备地塞米松磷酸钠无水物

使用实施例2相同的方法制备：

将12.03g地塞米松磷酸酯加入到三口烧瓶中，加入120ml的乙醇，1.20g活性炭，在40℃的温度下搅拌溶解，搅拌30min后过滤，滤液移至结晶瓶中，同时配制10％(w/v)氢氧化钠溶液，然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应终点pH值在10.5，在25℃条件下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入360ml的乙醚-水体积比为9：1的混合溶剂进行结晶。结晶结束后离心分离，乙醇洗涤，将晶体在50℃，压力为0.1MPa下干燥6h，然后在此温度下0.002MPa下干燥14h，得地塞米松磷酸钠无水物11.53g

HPLC法检测纯度为99.21％；卡尔费休法测定水分为8.66％，热重分析失重为8.73％；元素分析理论值为：C：51.17％，H：5.46％，F：3.68％，O：24.79％，Na：8.90％，P：6.00％；实测值为：C：51.15％，H：5.44％，F：3.67％，O：24.82％，Na：8.90％，P：6.02％。

对比例3二水地塞米松磷酸钠化合物的制备

制备过程：

向反应器中加入纯化水400mL、甲醇200mL和丙酮100mL，搅匀；称取地塞米松磷酸酯80.1g、依地酸二钠0.20g、亚硫酸氢钠0.20g依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解；向其中加入活性炭0.45g，搅拌脱色30min，过滤；控温，向上述过滤液中加入异辛酸钠32.0g，用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.7，搅拌反应30min。控制温度在15～20℃，向上述溶液中缓慢滴加异丙醇250mL，待异丙醇滴加完毕，迅速加入晶种0.52g，控制温度在5～10℃，静置析晶2.5h，过滤，用丙酮100mL×2洗涤过滤物，45℃真空干燥4h，得二水地塞米松磷酸钠化合物74.4g。

(1)HPLC法检测纯度为99.32％；卡尔费休法测定水分为6.49％，热重分析失重为6.50％，与含有的2个水的结果(理论值6.52％)基本一致。

(2)元素分析理论值为：C：47.83％，H：5.80％，Na：8.33％，F：3.44％，O：28.99％，P：5.62％；实测值为：C：47.80％，H：5.78％，Na：8.31％，F：3.48％，O：28.96％，P：5.67％。

试验例1引湿性考察

本发明人将实施例1～2、对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物进行了引湿性研究。考察条件为相对湿度80％，温度为25℃放置24h。

结果如下：

结论：本发明实施例制备的三水地塞米松磷酸钠化合物引湿性明显低于对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物。

试验例2溶解性考察

各取1g实施例1～2、对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物分别溶解于10ml水中，震摇30min，过滤检测溶液中地塞米松磷酸钠的含量计算溶解度。

结果如下：

结论：本发明实施例制备的三水地塞米松磷酸钠化合物在水中溶解性明显高于对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物。

试验例3稳定性考察

本发明人对实施例1～2、对比例1～3所制备的地塞米松磷酸钠化合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液澄清度与颜色、水分、碱度、含量及有关物质。

结果如下：

结论：本发明实施例1～2制备的三水地塞米松磷酸钠化合物各项指标均未明显变化；而对比例1～3性状由白色变为微黄色、类白色，含量明显下降，有关物质明显增大；说明本发明实施例1～2制备的三水地塞米松磷酸钠化合物稳定性明显优于对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物。另外，本发明实施例1～2和对比例3制备的样品水分基本未发生明显变化，对比例1～2的水分明显降低，推断本实施例1～2和对比例3制备的样品所含水为结晶水，对比例1～2制备的地塞米松磷酸钠化合物所含水为吸附水。

试验例4压片稳定性考察

本发明人将实施例1～2、对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物用压片机分别压制成片子，置于温度40℃±2℃条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样检测水分变化。

结果如下：

结论：本发明实施例1～2和对比例3制备的地塞米松磷酸钠压制的片子在加速试验前后水分无明显变化，对比例1、对比例2制备的地塞米松磷酸钠压制的片子经加速6个月后水分明显下降，可推测本发明实施例1～2和对比例3制备的地塞米松磷酸钠化合物中的水分为结晶水，对比例1、对比例2制备样品中的水分为吸附水。

试验例5冷冻干燥考察

本发明人将实施例1～2、对比例1～3制备的地塞米松磷酸钠化合物置于冷冻干燥机中，在真空条件下-60℃干燥48h，检测冻干前后的水分变化。

结果如下：

结论：本发明实施例1～2和对比例3制备的地塞米松磷酸钠化合物在冻干前后水分无明显变化，对比例1、对比例2制备的地塞米松磷酸钠化合物经冻干后水分明显下降，可推测本发明实施例1～2和对比例3制备的地塞米松磷酸钠化合物中的水分为结晶水，对比例1、对比例2制备样品中的水分为吸附水。

Claims (4)

1.一种三水地塞米松磷酸钠化合物，其特征在于，每摩尔地塞米松磷酸钠化合物含3摩尔水，分子式C₂₂H₂₈FNa₂O₈P·3H₂O，分子量为570.41，结构式如下：

2.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的三水地塞米松磷酸钠化合物。

3.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的三水地塞米松磷酸钠化合物和药学上接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物制剂，其特征在于所述药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。