CN1763067A - 地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法，(1)将地塞米松磷酸酯∶醇类溶剂∶活性碳＝1∶8－20∶0.05－0.5加入反应器中，在35－45℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30－60分钟后过滤；(2)滤液移入结晶器中，在15－35℃恒定温度下加入浓度为100g/l－250g/l的氢氧化钠溶液，控制反应过程的终点pH值在9－12.5；(3)在15－35℃温度下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入2－6倍于溶剂体积用量的溶析剂进行结晶；(4)结晶后进行离心分离，将离心分离后得到的晶体产品在在温度40－80℃，压力0.002－0.1MPa下干燥15－24小时。该方法得到的晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。本发明能提高结晶产品的质量及过程的单程收率，严格保证晶体产品的纯度在99.3％以上，过程单程收率在102.5％以上。

Description

地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法
                                技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法。
                                背景技术
地塞米松磷酸钠(Dexamethasone sodium phosphate)的化学名为16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，分子式为C22H28FO8PNa2，分子量为516.4，其化学结构式如图1所示。
地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，具有更强的抗炎、抗毒素、抗休克作用，且无留钠、排钾作用，是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，在七十年代曾被誉为“皮质激素药物之王”。其原料可以制成临床注射用针剂和口服片剂以及外用制剂。
地塞米松磷酸钠不属于新产品，国内外早有生产，然而我国地塞米松磷酸钠产品晶形差，外观呈粉末状，无光泽，粒度小且成聚集体，一方面造成过滤困难，工人的劳动强度大，环境差，单程收率低；另一方面造成产品的纯度和含量低，在国际市场上只能属于二级产品，不能满足客户的不同要求；晶体晶形、粒度、质量和结晶过程单程收率很大程度上取决于所采用的精制结晶方法，而过去人们只对合成过程感兴趣(卢彦昌，地塞米松系列产品新工艺的研究与应用，0101270472)，对结晶工艺的研究不重视或由于保密的原因很少报道。
由于结晶过程不同地塞米松磷酸钠会产生多晶形的现象，即地塞米松磷酸钠是多晶型产品，但迄今为止人们还未曾定义这些晶形。晶型的不同，虽然未见在药效上有影响，但在产品耐热性能上会有较大的不同，进而会影响产品的纯度及存放时间。本发明的地塞米松磷酸钠晶型结晶度高，耐热性好，纯度高，是较好的晶型。
                                发明内容
本发明的目的是提供一种地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法。
本发明提供的地塞米松磷酸钠结晶产品的晶型用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰，其相对衍射强度分别为40，93，13，10，100，9，47，14，15，15，其详细谱图如图2所示；晶体晶习(外部形态)为片状，如图3-8所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
本发明晶型的结晶制备方法如下：
(1)将地塞米松磷酸酯∶醇类溶剂∶活性碳＝1∶8-20∶0.05-0.5加入反应器中，在35-45℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤；
(2)滤液移入结晶器中，在15-35℃恒定温度下加入浓度为100g/l-250g/l的氢氧化钠溶液，控制反应过程的终点pH值在9-12.5；
(3)在15-35℃温度下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入2-6倍于溶剂体积用量的溶析剂进行结晶；
(4)结晶后进行离心分离，用溶剂洗涤，后将得到的晶体产品在40-80℃温度下减压或常压干燥15-24小时。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇。
所述的溶析剂为乙醇、丙酮、乙醚、水的一种或几种的混合溶剂，水的含量在0％-30％范围。
上述(2)所述地塞米松磷酸酯与氢氧化钠的反应过程可以有结晶产生。
上述(4)所述洗涤用溶剂为丙酮或乙醇；干燥压力在0.002-0.1MPa之间。
本发明提供的地塞米松磷酸钠晶体，其结晶度高，热稳定性好，晶浆容易过滤、洗涤和干燥，工人的劳动强度低。
本发明提供的地塞米松磷酸钠结晶制备方法，产品HPLC含量达到99.3％以上，产品质量符合国内外最新药典标准，晶体不聚集，粒度大，主粒度在20μm以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程收率在102.5％(重量收率)以上。
                                  附图说明
图1：地塞米松磷酸钠的化学结构式；
图2：地塞米松磷酸钠晶体的X射线粉末衍射图谱；
图3：实施例1的扫描电镜照片；
图4：实施例2的扫描电镜照片；
图5：实施例3的扫描电镜照片；
图6：实施例4的扫描电镜照片；
图7：实施例5的扫描电镜照片；
图8：实施例6的扫描电镜照片。
                                具体实施方式
实施例1
将120g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入2000ml的乙醇，6g的活性碳，在40℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置浓度为100g/L的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在11.0。在20℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入约4000ml的乙醚-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体产品在70℃下，压力为0.1MPa时干燥6小时，然后在此温度下0.008MPa时干燥15小时。最终晶体产品的含量99.3％，质量符合符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.8％(重量收率)。其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为50μm，其电镜照片如图3所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
实施例2
将12g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入120ml的乙醇，1.2g的活性碳，在40℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置浓度为100g/L的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在10.5。在25℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入约360ml的乙醚-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，乙醇洗涤，将得到的晶体产品在50℃，压力为0.1MPa下干燥6小时，然后在此温度下0.002MPa下干燥14小时。最终晶体产品的含量99.3％，质量符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.5％(重量收率)，产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为40μm，其电镜照片如图4所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
实施例3
将6g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入50ml的甲醇，0.5g的活性碳，在45℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置250g/L的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在9.5。在20℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入约300ml的乙醇-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，乙醇洗涤，将得到的晶体产品在温度80℃，压力为0.1MPa下干燥5小时，然后在此温度下0.009MPa下干燥10小时。最终晶体产品的含量99.4％，质量符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.8％(重量收率)，产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为70μm，其电镜照片如图5所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
实施例4
将11.2g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入100ml的甲醇，1.1g的活性碳，在40℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置浓度为100g/l的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在9.0。在15℃的温度下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入400ml的丙酮-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体产品在温度70℃，压力为0.1MPa下干燥6小时，然后在此温度下0.005MPa下干燥11小时。最终晶体产品的含量99.3％，质量符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.5％(重量收率)，产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.100，13.920，14.640，16.100，16.540，19.220和30.080处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为45μm，其电镜照片如图6所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
实施例5
将23g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入300ml的乙醇，2g的活性碳，在45℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置浓度为100g/L的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在10.0。在30℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入约1400ml的乙醇-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，乙醇洗涤，将得到的晶体产品在温度40℃，压力为0.1MPa下干燥6小时，然后在此温度下0.002MPa下干燥18小时。最终晶体产品的含量99.5％，质量符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.5％(重量收率)，产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为55μm，其电镜照片如图7所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
实施例6
将46g地塞米松磷酸酯加入三口烧瓶中，同时加入920ml的甲醇，10g的颗粒碳，在35℃恒定的温度下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后过滤。滤液移入结晶器中，同时配置浓度为250g/L的氢氧化钠溶液。然后将氢氧化钠溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在12.5。在35℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入约2600ml的丙酮-乙醇-水混合溶剂进行结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体产品在温度60℃，压力为0.1MPa下干燥6小时，然后在此温度下0.006MPa下干燥16小时。最终晶体产品的含量99.3％，质量符合国内外最新药典标准，结晶过程单程收率102.9％(重量收率)，产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.340，11.360，13.120，13.940，14.600，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰；晶体晶习(外部形态)为片状，主粒度为40μm，其电镜照片如图8所示；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
本发明公开和提出的地塞米松磷酸钠晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品己通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (5)

1.一种地塞米松磷酸钠的晶型，其特征是所述的晶体的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.600，5.320，11.340，13.080，13.940，14.500，16.140，16.560，19.220和30.120处有特征峰，其相对衍射强度分别为40，93，13，10，100，9，47，14，15，15；该晶体属于正交晶系，Pmc21空间群，晶胞参数为：α＝β＝γ＝90°，a＝18.9601，b＝16.4263，c＝23.5876，晶胞体积为7316.193。
2.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠的晶型，其特征是所述的地塞米松磷酸钠的外形为片状，且主粒度大于20微米。
3.如权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠的晶型的结晶制备方法，具体步骤如下：
(1)将地塞米松磷酸酯∶醇类溶剂∶活性碳＝1∶8-20∶0.05-0.5加入反应器中，在温度35-45℃的恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30-60分钟后过滤；
(2)滤液移入结晶器中，在温度15-35℃恒定温度下加入100g/l-250g/l的氢氧化钠溶液，控制反应过程的终点pH值在9-12.5，其过程可有晶体产生；
(3)在温度15-35℃下边搅拌边向反应后的地塞米松磷酸钠溶液中加入2-6倍于溶剂体积用量的溶析剂进行结晶；
(4)结晶后进行离心分离，溶剂洗涤，后将得到的晶体产品在温度40-80℃，压力0.002-0.1MPa下干燥15-24小时。
4.如权利要求3所述的地塞米松磷酸钠的晶型的结晶制备方法，其特征是所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇。
5.如权利要求3所述的地塞米松磷酸钠的晶型的结晶制备方法，其特征是所述的溶析剂为乙醇、丙酮、乙醚、水的一种或几种的混合溶剂，水的含量在0％-30％范围内。
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