CN1461751A - 环维黄杨星d制备及其分散体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及环维黄杨星D的制备及其分散体制剂，采用弱酸水溶液提取小叶黄杨及其同属植物粗粉，滤液浓缩后加乙醇沉淀离心去除水溶性杂质，回收乙醇，浸膏加水溶解，用氨水调pH值到9，氯仿萃取，柱层析精制；将环维黄杨星D与聚维酮载体以溶剂法或熔融法制备成分散体，制成任一制剂学涉及的剂型，使环维黄杨星D以非解离状态存在，易透过类脂性生物膜被吸收，缩短起效时间，提高生物利用度，以此方法制备的分散体舌下片，起效时间为1±0.67分钟，适宜患者自救及抢救使用。

Description

环维黄杨星D制备及其分散体制剂

本发明涉及环维黄杨星D的制备及其分散体制剂。

目前，从小叶黄杨及其同属植物中提取制备的环维黄杨星D用于治疗心脑血管系统疾病的效果已经临床确证。现有的提取工艺是将小叶黄杨及其同属植物的粗粉用含0.5％冰醋酸的乙醇溶液热回流提取三次，每次三小时，合并提取液，回收乙醇，所得浸膏加水，放置过滤，滤液用浓氨水调PH值至9，再用氯仿萃取三次，以无水硫酸钠脱水，回收氯仿，即得环维黄杨星D粗品(1)；公开号为CN1064869A的专利说明书中提出的工艺仍包括将小叶黄杨粗粉用含0.5％冰醋酸的乙醇进行加热提取，回收乙醇。其特点是将回收乙醇后剩余的母液浓缩呈流浸膏状，再加水脱胶呈液状，脱胶后的液体加氨水调PH值至9，然后转入苯(或环己烷)内，将脱胶后液体中的其它黄杨生物碱分离出来，反复提取环维黄杨星D，直至用改良碘化铋钾试剂检试无生物碱反应为止，回收苯(或环己烷)即得环维黄杨星D结晶，最后加丙酮(或甲醇)重结晶，即得环维黄杨星D纯品(2)。方法(1)工艺繁杂，所得成品纯度低，不适宜开发生产注射剂等剂型的制剂。方法(2)解决了方法(1)用氯仿萃取乳化严重的问题，缩短纯化工序时间；应用实验室重结晶的方法对产品更进一步纯化，所得产品纯度较高。但环维黄杨星D在苯(或环己烷)中的溶解度较低，溶剂消耗大，低沸点溶剂的损失及环境问题较为严重。

此外，公开号为CN1064869A的发明专利公开说明书中所载环维黄杨星D片剂在生产过程中采用先将环维黄杨星D加入适量乙醇中，再加冰醋酸调其PH值到4.5，使环维黄杨星D成为醋酸盐溶解，再加入淀粉等辅料，用45％乙醇制粒，烘干，加硬脂酸镁混匀，压片。环维黄杨星D以醋酸盐的状态存在，虽改善了制剂水中溶解度，但损失了其亲脂性，一般而言，解离型药物不能很好的通过类脂性生物膜被吸收，导致吸收速度及生物利用度均差。不宜作急救用药，不能发挥环维黄杨星D具有强亲脂性，宜舌下(粘膜给药)使用的优良药理特性。

本发明的目的是解决目前存在的问题，提出一种环维黄杨星D的提取精制纯化工艺和制备环维黄杨星D速释型分散体制剂的方法。

本发明从小叶黄杨及其同属植物中分离提取环维黄杨星D的工艺包括：将小叶黄杨及其同属植物用0.5％醋酸回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，浓缩至流浸膏状，加入适量乙醇，充分混匀，滤过，母液回收乙醇，浸膏加水溶解，用氨水调节PH为9，以氯仿萃取3次，回收氯仿，即得环维黄杨星D粗品；最后用活性氧化铝/或层析硅胶/或硅藻土柱，以氯仿-甲醇(9∶1)洗脱，收集环维黄杨星D组分，回收溶剂，即得环维黄杨星D纯品，经高效液相色谱测定，含量在99.99％以上。工艺过程易于工业化。

本发明制备环维黄杨星D速释型分散体(分散体是指药物高度分散于载体中，形成以固体形式存在的分散系统)的方法包括(1)将环维黄杨星D溶于氯仿/或乙醇/或甲醇/或聚维酮在其中溶解度超过10％的有机溶剂(例如1，2二氯乙烷、二甲基甲酰胺)中，加入聚维酮充分搅拌，喷雾干燥或直接与其它辅料混匀，按制剂学中的常规方法制备片剂、滴丸、粉针剂、口腔喷雾剂等制剂学涉及的任一剂型。供口服、舌下、肌肉、静脉等不同给药途径使用，治疗心动过速、心律不齐、心绞痛、心肌梗塞、高血压、脑梗塞、肺心病等疾病。(2)将聚维酮溶于水形成胶体溶液，再缓慢加入环维黄杨星D溶解，再喷雾干燥或直接加入其它辅料制备成制剂学所涉及的任一剂型的制剂。(3)将聚维酮与聚乙二醇/或其它与聚维酮互熔的聚合物(例如低聚合聚乙烯)/或其它与聚维酮互熔的糖类(例如乳糖)以适宜配比在加热条件下熔融，加入环维黄杨星D溶解制备分散体，再加入其它辅料制备成制剂学涉及的任一剂型。

本发明的有益效果是植物粗粉用0.5％醋酸提取完全，有机溶剂消耗少，成本低，以及用该方法(1)制备的速释型分散片经临床应用证实，治疗心动过速总有效率达96％，舌下给药治疗心绞痛急性发作的起效时间为1分钟，优于硝酸甘油，总有效率达到98.3％，治疗心肌梗塞能明显改善心功能，减轻心肌细胞损伤具有肯定的疗效，广泛的生产使用价值。其中最突出的有益效果是舌下含服吸收起效时间短，可作为急症患者自救和抢救药物使用。

本发明控制产品质量的方法为高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.3％磷酸水溶液为流动相，检测波长203nm，理论板数以环维黄杨星D峰计算应不低于1500。

实施例1环维黄杨星D的制备

将小叶黄杨木质粗粉加10倍量的0.5％醋酸回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成流浸膏，加乙醇适量，充分搅拌，滤过，滤液回收乙醇，加水制成溶液，用浓氨水调PH值至9，用氯仿萃取三次，分取氯仿层，回收氯仿，即得环维黄杨星D粗品，粗品以氯仿-丙酮(9∶1)溶解，加入活性氧化铝制备柱，以氯仿-丙酮(9∶1)洗脱，收集环维黄杨星D组分，回收溶剂，即得环维黄杨星D纯品，高效液相色谱测定仅见环维黄杨星D峰，未见其它生物碱峰。2环维黄杨星D分散片的制备

配方为

环维黄杨星D                                     10克

聚维酮K30                                       60克

葡萄糖粉                                        200克

乳糖粉                                          200克

低取代羟丙基纤维素                              100克

淀粉                                            100克

甜蜜素                                          20克

硬脂酸镁                                        4克

将环维黄杨星D与聚乙烯吡咯烷酮溶于适量乙醇，作为其它辅料的粘合剂，制粒，低温干燥，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

经按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录IX分散片项下分散均匀性检查法取本品2片，置100ml水中振摇，1分钟内崩解并通过2号筛。

取本品10片，分别置100ml量瓶中，各加0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，80水浴恒温1.5小时后取出，冷却至室温，摇匀，离心6分钟(每分钟转速3000转)，分别取上清液作为供试液，用高效液相色谱法测定，每片含量与平均含量比较，差异均小于10％。

经郑州大学医学实验中心进行的急性毒性试验表明环维黄杨星D分散片的最大耐受量为人用剂量的900倍，长期毒性试验未见本品造成的脏器损伤。药效学试验表明，本品具有抗心律失常，抗心肌缺氧，改善心功能，减轻心肌梗塞导致的心肌坏死。与硝酸甘油对照，舌下含服的起效时间为1±0.67分钟，表明本品舌下含服可作急救药使用。

Claims (4)

1.环维黄杨星D的制备及其分散体制剂，其特征为将小叶黄杨及其同属植物粗粉用0.5％醋酸回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至流浸膏状，加入适量乙醇，充分混匀，滤过，滤液回收乙醇，加水溶解，用氨水调节PH值为9，以氯仿萃取3次，回收氯仿即得环维黄杨星D粗品，最后用活性氧化铝/或层析硅胶/或硅藻土柱，以氯仿-甲醇(9∶1)洗脱，收集环维黄杨星D组分，回收溶剂，即得环维黄杨星D纯品。

2.权利要求1所述的环维黄杨星D的制备及其分散体制剂，其特征为：将环维黄杨星D溶于氯仿/或乙醇/或甲醇中/或其它聚维酮在其中溶解度超过10％的有机溶剂，加入聚维酮充分搅拌，喷雾干燥或直接与其它辅料混匀，按制剂学中的常规方法制备片剂、滴丸、粉针剂、口腔喷雾剂等制剂学涉及的剂型。

3.权利要求1所述的环维黄杨星D的制备及其分散体制剂，其特征为：将聚维酮溶于水形成胶体溶液，再缓慢加入环维黄杨星D溶解，再喷雾干燥后或直接加入其它辅料制备成制剂学所涉及的任-剂型的制剂。

4.权利要求1所述的环维黄杨星D的制备及其分散体制剂，其特征为：将聚维酮与聚乙二醇/或其它能与聚维酮互熔的聚合物/或其它能与聚维酮互熔的糖类以适宜配比在加热条件下熔融，加入环维黄杨星D溶解制备分散体，再加入其它辅料制备成制剂学涉及的任一剂型。