CN111529490A - 一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂及其制备方法 - Google Patents

一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂及其制备方法，所述喷剂中含有：EGCG脂肪酸酯2％‑5％，麦胚凝集素0.5％‑3％，羧甲基纤维素钠盐1％‑3％，pH调节剂0.5％‑3％，渗透压调节剂0.5％‑3％，余量为载剂。本发明以脂肪酸酰氯为酯化试剂，将EGCG上的部分酚羟基进行酯化，提高药物的脂溶性，将其制作成鼻喷剂，避开药物的首过效应，减少药物的肝毒性，提高其在体内的有效利用浓度，便于药物更好的发挥其疗效。

Description

一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂及其制备方法。
背景技术
表没食子儿茶素没食子酸酯简称EGCG，是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，是茶多酚生物活性的主要成份。分子式:C22H18O11，分子量为458.37，结构式见下式：
Figure BDA0002489575420000011
EGCG在不同的溶剂当中的溶解度分别为DMSO：72mg/ml；水：23mg/ml；乙醇：83mg/ml。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶中最有效的抗氧化多酚，具有抗氧化、抗癌、抗突变等活性。抗氧化活性至少是维生素C的100多倍，是维生素E的25倍，能够保护细胞和DNA受损害，这种损害相信与癌症、心脏疾病和其他重大疾病有关，EGCG的这些功效归结于他们对氧自由基的清除(抗氧化)能力。研究表明，EGCG通过调节Wnt/β-catenin、AKT等信号通路传递途径抑制CSCs，增强一线化疗药物的抗癌作用，为临床癌症治疗提供一种新的化疗方案。
对EGCG结构进行分子修饰已成为当前研究的热点之一。有关EGCG分子修饰的研究主要是利用生物或化学合成的方法，对其分子上的羟基进行乙酰化或酯化。通过结构修饰合成的EGCG酯化、醚化(甲基化)、酰基化、糖苷修饰等衍生物，具有较高活性和应用价值，能够有效地改善其脂溶性，更利于EGCG透过双脂层细胞膜，提高其有效利用的浓度，从而提高其在体内的生物利用度，有望进一步开发成治疗抗病毒的药物。
脂肪酸酰氯与EGCG的部分酚羟基进行反应，既增强了该化合物的脂溶性，又保留了其主要的功能结构，使其仍具有较强的抗氧化作用，能够有效清除人体有害自由基。
凝集素是自然界广泛存在的一类蛋白质或糖蛋白。不同的凝集素可选择性地识别人体细胞膜糖脂或糖蛋白糖链的不同糖基。因此凝集素可用作定位因子与药物或载体结合而使之具有靶向功能。麦胚凝集素是从小麦胚芽中提取出来的一种能与专一性糖结合，促进细胞凝聚的的二聚体蛋白质。其优于一般凝集素的是可以与二糖等以上寡糖基特异性结合。麦胚凝集素与脂肪细胞反应,有类似胰岛素的作用,能激活葡萄糖氧化酶,降低血糖含量。高小玲等(高小玲，2006第六届中国药学会学术年会论文集，2006:1364-1373“凝集素修饰纳米粒介导多肽药物经鼻入脑的靶向性研究”)研究发现麦胚凝集素(WGA)可介导体内多种生理过程，其特异性糖基N-乙酰氨基葡萄糖能够在鼻腔中广泛表达，通过受体-配体之间的作用力透过嗅黏膜，从而被吸收。
近年来，鼻黏膜给药系统正日益受到人们的重视，被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式。鼻黏膜下有丰富的血管和淋巴管，药物通过黏膜吸收后可直接进入体循环，药物中有效成分可免受胃肠道中酶的破坏以及肝脏的首过效应。鼻喷剂的药液以雾状形式喷出，能在黏膜均匀分布，吸收快，可直达病所，且使用方便，操作简单。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂，以降低药物的肝毒性，提高药物在人体内的生物利用度。
本发明的另一目的是提供上述鼻喷剂的制备方法。
本发明所采用的技术方案如下：
一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂，其特征在于：所述喷剂中含有：EGCG脂肪酸酯2％-5％，麦胚凝集素0.5％-3％，羧甲基纤维素钠盐1％-3％，pH调节剂0.5％-3％，渗透压调节剂0.5％-3％，余量为载剂；
其中所述的渗透压调节剂为氯化钠，氯化钾，甘露醇中的一种或多种；
其中所述的颗粒剂所需的pH调节剂为磷酸缓冲盐，冰醋酸中的一种或多种。
进一步地，所述的EGCG脂肪酸酯由脂肪酸酰氯与EGCG反应制备，反应物脂肪酸酰氯与EGCG的摩尔质量比为1:1～3:1；所述的脂肪酸酰氯包含C2-C20之间酰氯中的一种或多种。
为实现另一方面目的，上述表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂的制备方法如下：
1)定量称量EGCG及脂肪酸酰氯；
2)将步骤1)称取的原料分别进行粉碎，过100目的筛备用；
3)将粉碎过的EGCG溶于注射用水中，加入脂肪酸酰氯，再加入2-3倍摩尔量的吡啶，进行搅拌，控制反应温度在40℃左右，反应完全后过滤得滤液，滤液用等离子水洗涤，浓缩干燥得EGCG脂肪酸酯；
4)将EGCG脂肪酸酯加入到灭菌容器中，加入经过灭菌的注射用水、相应量的麦胚凝集素以及一定量的羧甲基纤维素，进行搅拌，研磨1.5h，得悬浮液；
5)调节上述悬浮液渗透压至280～320nmol.L-1，pH值至6.5-6.7；
6)对上述悬浮液进行密闭加热，冷却至室温，进行灌装。
本发明以脂肪酸酰氯为酯化试剂，将EGCG上的部分酚羟基进行酯化，提高药物的脂溶性。加入麦胚凝集素，加强药物的体内吸收，提高生物利用度。再将其制作成鼻喷剂，避开药物的首过效应，减少药物的肝毒性，提高其在体内的有效利用浓度，便于药物更好的发挥其疗效。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
EGCG月桂酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的摩尔比量取月桂酰氯7.0ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.5g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例2
EGCG月桂酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:2的摩尔比量取月桂酰氯4.7ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.5g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例3
EGCG月桂酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:1的摩尔比量取月桂酰氯2.3ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例4
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的摩尔比量取棕榈酰氯8.5ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例5
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:2的摩尔比量取月桂酰氯5.7ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.5g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例6
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:1的摩尔比量取月桂酰氯2.8ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例7
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的摩尔比量取乙酰氯2.16ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例8
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:2的摩尔比量取乙酰氯1.44ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
实施例9
EGCG棕榈酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的摩尔比量取乙酰氯0.72ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
对比例1
EGCG月桂酸酯颗粒剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的比例量取月桂酰氯7.0ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯，再加入麦胚凝集素5.52g，制成颗粒剂。
对比例2
EGCG鼻喷剂：称取EGCG4.6g，再称量麦胚凝集素5.52g，羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
对比例3
未加凝集素的EGCG月桂酸酯鼻喷剂：称取EGCG 4.6g，按照1:3的摩尔比量取月桂酰氯7.0ml，加入1.58g的吡啶制备EGCG月桂酸酯。再称量羧甲基纤维素钠2.8g，氯化钠2.8g，冰醋酸2.7ml制成鼻喷剂。
本发明实施例1-9，对比例1、3制备步骤如下：
S1:定量称量EGCG及脂肪酸酰氯(月桂酰氯、棕榈酰氯、)；
S2:将S1称取的原料分别进行粉碎，过100目的筛备用；
S3:将粉碎过的EGCG溶于注射用水中，按一定比例加入脂肪酸酰氯(月桂酰氯、棕榈酰氯、)，以及2-3倍摩尔量的吡啶，进行搅拌，控制反应温度在40℃左右，反应完全后过滤得滤液，滤液用等离子水洗涤，浓缩干燥得到EGCG月桂酸酯。
S4:将EGCG脂肪酸酯加入到灭菌容器中，加入经过灭菌的注射用水、对应量的麦胚凝集素以及对应量的的羧甲基纤维素，进行搅拌，研磨1.5h，得悬浮液。
S5:调节上述悬浮液渗透压至280～320nmol.L-1，pH值至6.5-6.7；
S6：对上述悬浮液密闭加热，冷却至室温，进行灌装。
空白组1
EGCG颗粒剂：精密称取4.6gEGCG原料药。
本发明对比例2，空白组1制备成颗粒步骤如下：
S1:EGCG；
S2:将S1称取的原料分别进行粉碎，过100目的筛备用；
S3:将S2制得的原料中加入乳糖、淀粉浆、羧甲基淀粉钠后与快速搅拌制粒机中完成制粒技术。
本试验采用双处理、两周期随机交叉试验设计。小白鼠随机分成7组,洗净期为1周。给药前禁食12h，实验时，分别按照上文所述药物形式进行给药，鼻喷剂给药剂量以EGCG计为8mg/100μl；颗粒剂给药剂量为100mg/kg，口服给药。小鼠给药后2h可饮水，3h可喂食。分别于给药前和给药后2，5，10，20，30，60，90，120，240，360，480min由后腿静脉取血3mL肝素抗凝。采集的血样置冰箱冷藏室2h，然后3 000r.min-1离心10min，取上层血浆于-20℃冰箱中保存。取样进行HPLC分析。
HPLC分析条件：Zorbax-ODS反相色谱柱(填料粒径(μm)：5,规格(mm)：4.6x 250)，设置柱温25℃，流动相为85％的甲醇水溶液,流速1.0mL/min,检测波长280nm,根据峰面积估算百分含量。采用梯形面积法求算AUC。
所得结果见表1。
表1实施例1-3，对比例1-2，空白组1-2中EGCG的血药浓度
Figure BDA0002489575420000061
由表1可知，实施例峰值血药浓度相对于对比例组别血药浓度较高，达到峰值时间明显缩短，且AUC值较高。其中，实施例1的峰值血药浓度达到最高值279.5ng.ml-1，AUC值为62888ng.min.ml-1，且达到峰值的时间最较短仅为17min。实施例在人体内吸收迅速，吸收的效果明显提高，生物利用度明显好于对比例。对比例1为EGCG月桂酸酯颗粒剂，含麦胚凝集素；对比例2为EGCG鼻喷剂，含麦胚凝集素；对比例3为EGCG月桂酸酯鼻喷剂，不含麦胚凝集素。通过分析上述表格中的数据，我们可以清楚地看到，将EGCG进行部分酯化，向药物中加入麦胚凝集素能够很大程度上提高血药浓度及AUC值，而鼻喷剂加快了药物的吸收，充分说明了将EGCG上的羟基部分酯化，再加入麦胚凝集素制成鼻喷剂能够提高药物在生物体内的生物利用度，便于药物更好的发挥其疗效。
以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则之上所作的任何修改、替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂，其特征在于：所述喷剂中含有：EGCG脂肪酸酯2％-5％，麦胚凝集素0.5％-3％，羧甲基纤维素钠盐1％-3％，pH调节剂0.5％-3％，渗透压调节剂0.5％-3％，余量为载剂；
其中所述的渗透压调节剂为氯化钠，氯化钾，甘露醇中的一种或多种；
其中所述的颗粒剂所需的pH调节剂为磷酸缓冲盐，冰醋酸中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂，其特征在于：所述的EGCG脂肪酸酯由脂肪酸酰氯与EGCG反应制备，反应物脂肪酸酰氯与EGCG的摩尔质量比为1:1～3:1；所述的脂肪酸酰氯包含C2-C20之间酰氯中的一种或多种。
3.一种权利要求1或2所述表没食子儿茶素没食子酸酯脂肪酸酯鼻喷剂的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：
1)定量称量EGCG及脂肪酸酰氯；
2)将步骤1)称取的原料分别进行粉碎，过100目的筛备用；
3)将粉碎过的EGCG溶于注射用水中，加入脂肪酸酰氯，再加入2-3倍摩尔量的吡啶，进行搅拌，控制反应温度在40℃左右，反应完全后过滤得滤液，滤液用等离子水洗涤，浓缩干燥得EGCG脂肪酸酯；
4)将EGCG脂肪酸酯加入到灭菌容器中，加入经过灭菌的注射用水、相应量的麦胚凝集素以及一定量的羧甲基纤维素，进行搅拌，研磨1.5h，得悬浮液；
5)调节上述悬浮液渗透压至280～320nmol.L-1，pH值至6.5-6.7；
6)对上述悬浮液进行密闭加热，冷却至室温，进行灌装。
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