CN101744807A - 表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有表没食子儿茶素没食子酸酯的药物组合物及其冻干粉针剂,本组合物使表没食子儿茶素没食子酸酯的稳定性得到很大提高,制备方法方便可行,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法,本组合物能使表没食子儿茶素没食子酸酯的稳定性得到很大的提高,使其在临床上可以得到更广泛的应用,属于医药领域范畴。
背景技术
茶多酚是从绿茶中提取的一类多酚类物质的总称,主要包括儿茶素类、黄酮类、酚酸类和花色素类等几类化合物,具有抗氧化、抗病毒、抗辐射等多方面的药理活性,其中主要起药理作用的是儿茶素类成分。儿茶素类成分主要由EGC、EC、EGCG、GCG、ECG等几种化合物组成,其中,表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是儿茶素中含量最高、活性最强的组分,对茶多酚药理作用的发挥起到了主导作用。
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)具有非常强的抗氧化活性,据报道,EGCG抗氧化活性至少是维生素C的100多倍,具有很强的清除体内自由基的作用。大量的研究还表明,EGCG具有抑制肿瘤细胞增殖的活性,其作用机理与其诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制酪氨酸蛋白激酶等有关;EGCG也具有很好的抗病毒作用,另有文献报道,EGCG抗甲型H1N1流感的活性也较好。此外,EGCG还具有抗脂质过氧化作用,对心脑血管疾病的疗效良好。
总之,EGCG具有广泛的药理作用,是目前国际医药领域研究的热点,是一个具有很好的应用前景和市场价值的活性物质。由于高纯度的EGCG制备难度较大,在某种程度上制约了EGCG在市场上的推广应用,申请人经过多年研究,运用先进的中药现代化分离纯化技术,发明了一种可以适合工业化大批量生产高纯度EGCG单体的方法,并申请了名为《一种高纯度的表没食子儿茶素没食子酸酯及其制备方法》的发明专利。
EGCG虽具有较好的药理活性,但也存在自身的缺点:EGCG是一种具有多个酚羟基的化合物,因此很容易被氧化从而导致性质变化、活性下降,在溶液状态下,变化更快,尤其当溶液中存在微量金属离子时,其水溶液的颜色很快就会变红并逐渐加深,含量也迅速下降。本发明的申请人研究表明,在室温状态下,EGCG水溶液室温放置24小时后,含量从最初的99.3%降至94.1%,降幅超过5%。研究结果见下表:
表1EGCG水溶液不同时间取样的含量变化
取样时间(h) | 0 | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
EGCG含量(%) | 99.3% | 99.0 | 98.6 | 98.0 | 97.3 | 96.5 | 95.4 | 94.1 |
以上结果表明,EGCG在水溶液中稳定性较差,容易发生降解,降解过程中含量下降明显,而且下降幅度随着时间的延长有加速下降的趋势,如果不采用一定的现代制剂技术改善其稳定性,则无法使其注射给药方式在临床上得到广泛的应用。
鉴于以上原因,EGCG临床用于注射的制剂还没有人开发,在公开的诸多关于EGCG文献和专利中,其内容主要是关于分离纯化工艺及药理研究,应用范围主要局限于口服给药,经检索,目前尚没有关于解决注射用EGCG的稳定性的文献或专利公开,临床用于注射用的EGCG制剂还是空白。
以上情况严重制约了EGCG在临床上的进一步开发利用。对于EGCG用于抗肿瘤及心脑血管疾病的治疗,研究表明,注射给药方式不仅疗效迅速,而且生物利用度高,明显优于口服给药方式,因此通过一定的技术手段,解决EGCG注射给药的稳定性问题,具有十分重要的现实意义。
本发明就是根据以上不足,提供了一种稳定的可以用于注射的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)药物组合物及其冻干粉针剂,按照本发明提供的技术方案制备的EGCG药物组合物及其冻干粉针剂具有良好的稳定性,在溶液状态下放置48小时后,含量仍然保持稳定,为EGCG的注射给药提供了保障。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种含有表没食子儿茶素没食子酸酯的药物组合物,本发明所述的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物,包含表没食子儿茶素没食子酸酯,至少一种适当的碳水化合物、抗氧化剂、金属络合剂以及PH调节剂。
本发明所述的药物组合物是冷冻干燥法制得的,不但避免了高温灭菌对EGCG产生的破坏,而且保证了本组合物在溶液状态下能够使EGCG保持良好的稳定性。
本发明还提供了表没食子儿茶素没食子酸酯的药物组合物冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的药物组合物中所用的适当的碳水化合物选自多糖、二糖、单糖或者氨基酸,包括羟丙基β-环糊精、甘露醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、右旋糖酐,优选为甘露醇。
优选的碳水化合物为甘露醇。申请人经试验证明,在一定的pH值下,适当的碳水化合物尤其是甘露醇非常有助于改善表没食子儿茶素没食子酸酯的稳定性。
本发明所述的药物组合物中的抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C,均为水溶性的抗氧化剂,以进一步增加表没食子儿茶素没食子酸酯在组合物中的稳定性。
本发明所述的药物组合物中的金属络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠,金属络合剂又称抗氧增效剂,联合抗氧化剂使用,本发明中使用的金属络合剂不但可增加本药物组合物的抗氧化效果,而且通过其对溶液中微量金属离子的络合作用,有效避免了EGCG和金属离子发生络合反应产生颜色变化,保持注射液的无色、澄清、透明,同时也进一步增加本药物组合物的稳定性。
本发明所述的药物组合物冷冻干燥前在溶液中的pH值为4.0~7.5,优选为5.0~7.0,更优选为6.0~6.5。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)为多羟基类化合物,含有多个邻二酚羟基,在溶液状态下非常容易被氧化,而溶液的pH值对其氧化程度的影响非常大,本专利申请人经试验证明,在pH值为6.0~6.5范围内时,EGCG的稳定性最好。
本发明所述的药物组合物中,用于调节pH值的pH调节剂为离子对缓冲盐,优选为枸橼酸-枸橼酸钠,醋酸-醋酸钠或磷酸-磷酸盐中的一种或几种的任意比例组合。
按照以上配方组成制备表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,其制备方法由以下步骤组成:
(1)取表没食子儿茶素没食子酸酯适量,加入至少一种适当的碳水化合物与注射用水组成的混合溶液中,搅拌使溶解,加入适量抗氧化剂和金属络合剂,调节剂调节溶液pH值,定容后分装至西林瓶中。
(2)将西林瓶放入冷冻干燥机中,于-45℃~-30℃预冻2~8小时,升温至-30℃~-15℃维持2~6小时,再升温至-15℃~10℃维持1~5小时,最后升温至10℃~35℃维持2~4小时。
(3)取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂。
本发明所述的药物组合物冻干粉针剂可使用药学上可接受的稀释剂进行溶解,溶解后仍然能保持良好的稳定性,稀释剂包括注射用水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液或含一定浓度的低级醇水溶液,溶解后可供临床静脉注射使用。上述一定浓度的低级醇水溶液是指浓度为1~20%的乙醇、乙二醇或丙三醇的水溶液。
本发明所述的药物组合物冻干粉针剂,不但具有良好的稳定性,还便于运输贮存。
按照本发明所提供的配方及制备方法制备的表没食子儿茶素没食子酸酯的药物组合物及其冻干粉针剂,不但使表没食子儿茶素没食子酸酯在固体和液体状态下的稳定性都大大得到提高,而且制得的冻干粉针剂稀释后可供静脉注射使用,为其在临床上得到更加广泛的应用提供了保障。本发明所提供的配方清晰明确,制备方法方便可行,适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施例将有助于理解本发明实施过程,不应理解为对本发明的权利要求构成限制。
本发明得到的药物组合物中的表没食子儿茶素没食子酸酯均由申请人从绿茶或茶多酚粗品中提取后分离、纯化制得,表没食子儿茶素没食子酸酯的含量测定采用本领域公知的高效液相色谱法(HPLC)测定,含量测定用对照品购于中国药品生物制品检定所。
实施例一:
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料(含量99.2%)5.0g,亚硫酸钠0.1g,依地酸二钠钙0.1g,甘露醇50.0g,溶于980ml注射用水中,形成均匀溶液,加入枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐溶液适量,调节溶液pH值至6.2,加入适量注射用水至总体积为1000ml。
将溶液分装入10ml西林瓶中,置入冷冻干燥机,于-40℃预冻4小时,升温至-30℃维持4小时,再升温至5℃维持2小时,最后升温至20℃维持4小时。
取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,样品在瓶内呈白色酥松粉末状。
实施例二:
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料(含量99.5%)10.0g,亚硫酸氢钠0.1g,依地酸二钠0.2g,羟丙基β-环糊精50.0g,溶于490ml注射用水中,形成均匀溶液,加入醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液适量,调节溶液pH值至6.0,加入适量注射用水至总体积为500ml。
将溶液分装入10ml西林瓶中,置入冷冻干燥机,于-35℃预冻6小时,升温至-20℃维持4小时,再升温至-5℃维持4小时,最后升温至30℃维持3小时。
取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,样品在瓶内呈白色酥松粉末状。
实施例三:
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料(含量99.5%)10.0g,维生素C 0.2g,依地酸二钠钙0.1g,乳糖100.0g,溶于990ml注射用水中,形成均匀溶液,加入磷酸-磷酸二氢钾缓冲盐溶液适量,调节溶液pH值至6.5,加入适量注射用水至总体积为1000ml。
将溶液分装入10ml西林瓶中,置入冷冻干燥机,于-30℃预冻8小时,升温至-15℃维持5小时,再升温至10℃维持3小时,最后升温至35℃维持2小时。
取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,样品在瓶内呈白色块状。
实施例四:
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料(含量99.2%)20.0g,焦亚硫酸钠0.2g,维生素C 0.5g,依地酸二钠0.5g,乳糖40g,葡萄糖40.0g,溶于490ml注射用水中,形成均匀溶液,加入醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液适量,调节溶液pH值至5.5,加入适量注射用水至总体积为500ml。
将溶液分装入10ml西林瓶中,置入冷冻干燥机,于-45℃预冻5小时,升温至-25℃维持4小时,再升温至-10℃维持4小时,最后升温至25℃维持4小时。
取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,样品在瓶内呈白色酥松粉末状。
实施例五:
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料(含量99.5%)10.0g,亚硫酸氢钠0.1g,维生素C 0.5g,依地酸二钠钙0.2g,右旋糖酐40.0g,溶于980ml注射用水中,形成均匀溶液,加入醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液适量,调节溶液pH值至5.9,加入适量注射用水至总体积为1000ml。
将溶液分装入10ml西林瓶中,置入冷冻干燥机,于-38℃预冻6小时,升温至-26℃维持5小时,再升温至-4℃维持3小时,最后升温至28℃维持3小时。
取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,样品在瓶内呈白色酥松粉末状。
实施例六:
表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂的稳定性考察:
取实施例一~实施例五中所制备的各批样品,于温度为40℃、相对湿度为RH75%条件下进行加速试验,分别于0、1、3、5、10天取样,对表没食子儿茶素没食子酸酯进行含量测定,结果见表2。
表2、EGCG冻干粉针剂稳定性考察结果
由上表的结果可知,按照本发明提供的配方工艺制备的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,具有良好的稳定性,加速试验考察10天后,各批样品的含量均未发生明显的变化。
实施例七:
表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂溶解后的稳定性考察:
取实施例一中制备的冻干粉针剂5支(每支含表没食子儿茶素没食子酸酯10mg),分别加入5%葡萄糖注射液稀释至10ml,在室温条件下(25℃)考察其稳定性,分别于0、2、4、8、12、18、24、48小时取样,对溶液中的表没食子儿茶素没食子酸酯进行含量测定,并计算结果,见表3。
表3、EGCG冻干粉针剂溶液状态下稳定性考察结果
取样时间(h) | 0 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 | 48 |
EGCG 含量(mg/ml) | 0.992 | 0.992 | 0.991 | 0.991 | 0.991 | 0.991 | 0.991 | 0.990 |
由上表的结果可知,按照本发明提供的配方工艺制备的药物组合物冻干粉针剂,在溶液状态下仍然具有良好的稳定性,室温放置48小时后,溶液中EGCG的含量未发生明显的变化,完全适合于临床应用。
Claims (10)
1.一种含有表没食子儿茶素没食子酸酯的药物组合物,该组合物包含表没食子儿茶素没食子酸酯,至少一种适当的碳水化合物、抗氧化剂、金属络合剂以及pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中适当的碳水化合物选自羟丙基β-环糊精、甘露醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、右旋糖酐,优选为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或维生素C。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中金属络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中pH调节剂选自枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸-磷酸二氢钾。
6.根据权利要求1~5所述的任一项的药物组合物,其特征在于其水溶液可采用冷冻干燥法将表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物制备成冻干粉针剂。
7.根据权利要求6所述的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,其制备方法由以下步骤组成:
(1)取表没食子儿茶素没食子酸酯适量,加入至少一种适当的碳水化合物与注射用水组成的混合溶液中,搅拌使溶解,加入适量抗氧化剂和金属络合剂,调节剂调节溶液pH值,定容后分装至西林瓶中。
(2)将西林瓶放入冷冻干燥机中,于-45℃~-30℃预冻2~8小时,升温至-30℃~-15℃维持2~6小时,再升温至-15℃~10℃维持1~5小时,最后升温至10℃~35℃维持2~4小时。
(3)取出西林瓶,压盖,包装,即得表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂。
8.根据权利要求6所述的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,其特征在于,在使用时可加入到药学上可接受的稀释剂中,稀释剂选自注射用水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液或者一定浓度的低级醇水溶液;一定浓度的低级醇选自乙醇、乙二醇或丙三醇,浓度为1~20%。
9.根据权利要求6所述的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,其特征在于,加入稀释剂后溶液的pH范围为4.0~7.5,优选为5.0~7.0,更优选为6.0~6.5。
10.根据权利要求6所述的表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物冻干粉针剂,其特征在于,每瓶中含有表没食子儿茶素没食子酸酯的量为5~500mg,优选为20~200mg,最优选为100mg。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100623 |