CN102512668A - 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法 - Google Patents

一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102512668A
CN102512668A CN2011104338526A CN201110433852A CN102512668A CN 102512668 A CN102512668 A CN 102512668A CN 2011104338526 A CN2011104338526 A CN 2011104338526A CN 201110433852 A CN201110433852 A CN 201110433852A CN 102512668 A CN102512668 A CN 102512668A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
water
insulin
coenzyme
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011104338526A
Other languages
English (en)
Inventor
尹双青
刘永宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2011104338526A priority Critical patent/CN102512668A/zh
Publication of CN102512668A publication Critical patent/CN102512668A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法，该冻干粉由以下原辅料制成：辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20-30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0.5-1.0g，磷酸缓冲盐0.2-0.6g，余量为注射用水，补足1000ml。本发明提供的冻干粉稳定。

Description

一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法。
背景技术
三磷酸腺苷钠有改善机体代谢作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的来源。
辅酶A是体内代谢乙酰反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。
胰岛素有降血糖，抑制糖原分解及糖原异生，促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使极低密度脂蛋白分解等作用。
由上述三种成分组成三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉，通用名称：注射用三磷酸腺苷辅酶胰岛素，英文名称：Adenosine DisodiumTriphosphate，Coenzyme A and Insulin for Injection，为白色或类白色冻干块状物或粉末，易溶于水。适应症：用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的症状改善。每瓶含以下活性成分：三磷酸腺苷二钠20mg、辅酶A50单位及胰岛素4单位。
三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的生产流程为：药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，目检，包装。
现有的生产工艺有：
1、处方组成：三磷酸腺苷二钠；辅酶A；胰岛素；右旋糖酐20；L-精氨酸；注射用水。
2、制备方法：
1)取三磷酸腺苷二钠、辅酶A原料，胰岛素分别用适量注射用水溶解；
2)取右旋糖酐、L-精氨酸，先用适量注射用水溶解，加适量活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭；
3)合并以上溶液，加注射用水至总体积，调pH4.0～7.0，除菌过滤后，分装，冻干23小时以上，压塞，轧盖，目检合格后包装入库。
现有工艺存在的问题：
1)三磷酸腺苷辅酶胰岛素中的三种有效成分辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，尤其是辅酶A、胰岛素在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，始终处于非干燥状态，易发生降解，产品质量不稳定。辅酶A效价(标示含量)下降8.0％；胰岛素效价(标示含量)下降达到6.0％
2)采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低。
3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，辅酶A、胰岛素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
发明内容
本发明的目的是提供一种克服现有技术缺点的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉。
本发明的另一目的是提供制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉的制备方法。
本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉，由以下原辅料制成：辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20-30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0.5-1.0g，磷酸缓冲盐0.2-0.6g，余量为注射用水，补足1000ml。
所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1∶1组成。
本发明还提供了上述冻干粉的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)分别称取配比的的三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素，然后分别用注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；
2)分别称取配比的的聚乙二醇200、甘露醇、L-精氨酸，分别用注射用水溶解，加活性炭煮沸，过滤脱炭，合并以上溶液，得到溶液2；
3)合并溶液1、2，加注射用水至总体积，调pH，经除菌滤器过滤，分装入管制瓶中，冷冻干燥，即得。
优选地，本发明提供的制备方法，包括以下步骤：
1)取配比的三磷酸腺苷二钠，用100-200ml注射用水溶解；取配比的辅酶A，用50-100ml、15℃以下的注射用水溶解；取配比的胰岛素，用100-200ml、15℃以下、pH2.3-2.6的注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；
2)取配比的聚乙二醇200，用100-150ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的甘露醇，用150-200ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的L-精氨酸，用50-100ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭，70-75℃搅拌15-20分钟，过滤脱炭；合并以上溶液，冷却至15℃以下，得溶液2；
3)合并溶液1、2，加15℃以下的注射用水至总体积，调pH4.0-7.0，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，分装于管制瓶中，冷冻干燥，即得。
上述方法中：
所述步骤3)中的pH调节剂为2％磷酸或磷酸钠溶液；
所述步骤3)中的冷冻干燥工艺，提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使产品中的原料尽快脱离非干燥状态，可以使产品的稳定性得到保证。本发明拟通过改进冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至16-18小时。冷冻干燥过程：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2-3小时；
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3-5℃，保温4小时，进行一次干燥；
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15℃(真空度控制在10-20Pa)保温2-3小时，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时。
本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法具有以下优点：
1、本发明的冻干粉中：
1)选用聚乙二醇200，既可对有效成分辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素形成氢键保护，又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量；处方中甘露醇作冻干赋形剂，既可使冻干成形，又可保证产品的质量；处方中亚硫酸氢钠、L-精氨酸则起抗氧剂和稳定剂的作用。
2)处方中选用磷酸或磷酸钠缓冲盐可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致。
上述处方组合后，发明人意外的发现，可以确保有效成分处于稳定的环境中，从而使产品质量更稳定。
2、制备方法：
现有技术的方法，在生产过程中，经过配制、冷冻干燥过程后，辅酶A、胰岛素含量下降；采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的pH值差别较大，产品稳定性受到影响；冻干时间越长，辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也越大，生产成本越高。
与现有技术相比，本发明在药液配制过程中，分别采用15℃以下的冷注射用水溶解有效成分，并使含有效成分的药液始终处于15℃以下的低温状态，有利于有效成分的稳定，其中有效成分胰岛素单独用15℃以下事先调节好pH2.3-2.6的注射用水溶解，则更有利于胰岛素的稳定。
3、冷冻干燥工艺改进：
1)缩短冻干时间可使产品中的有效成分尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至16-18小时，从而使产品的稳定性进一步得到保证。
2)由于缩短冻干时间，降低能耗20％-25％，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能20％-25％，降低了生产成本。
4、稳定性考察，对本发明的产品进行6个月加速试验，结果显示性状、pH值、可见异物、含量四个考察项目的指标无明显变化，均符合国家药品标准的规定，说明采用新的组方及生产工艺三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干制剂稳定性较好。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
各原料可以市售获得，其中胰岛素和辅酶A按照所需效价选择相应原料。
实施例1：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料(1000ml)：辅酶A 20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)40g，胰岛素10000单位，甘露醇30g，聚乙二醇20020g，L-精氨酸6g，亚硫酸氢钠1.0g，磷酸二氢钠3.0g，磷酸氢二钠3.0g，余量为注射用水。
2、配制：
1)取40g三磷酸腺苷二钠，用200ml注射用水溶解，冷却至15℃；取20万单位辅酶A，用100ml、15℃的注射用水溶解；取10000单位胰岛素，用200ml、15℃、pH2.5的注射用水溶解，合并以上溶液，加入1.0g亚硫酸氢钠、3.0g磷酸二氢钠、3.0g磷酸氢二钠，得溶液1；
2)取20g聚乙二醇200，用120ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取30g甘露醇，用200ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取6g L-精氨酸，用100ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭，75℃搅拌20分钟，过滤脱炭，合并以上溶液，冷却至15℃，得溶液2；
3)合并溶液1、溶液2，加15℃的注射用水至1000ml，调pH5.5(pH调节剂为2％磷酸钠溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-37℃，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至37℃，保温4小时(冻干时间总计为17小时)。
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×100盒/件
7、产品全项检测：按照国家药品标准WS-10001-(HD-0824)-2002进行全项检测，结果见表1。
表1：实施例1产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   97.65％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   98.23％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   97.32％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例1提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
实施例2：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料：辅酶A 15万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)30g，胰岛素8000单位，甘露醇25g，聚乙二醇20015g，L-精氨酸4g，亚硫酸氢钠0.8g，磷酸二氢钠2.5g，磷酸氢二钠2.5g，余量为注射用水，补足至1000ml。
2、配制：
1)取30g三磷酸腺苷二钠，用200ml注射用水溶解，冷却至10℃；取15万单位辅酶A，用100ml、10℃的注射用水溶解；取8000单位胰岛素，用200ml、15℃、pH2.5的注射用水溶解。合并以上溶液，加入0.8g亚硫酸氢钠、2.5g磷酸二氢钠、2.5g磷酸氢二钠，得溶液1；
2)取15g聚乙二醇200，用150ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取25g甘露醇，用200ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取4g L-精氨酸，用100ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭，75℃搅拌20分钟，过滤脱碳。合并以上溶液，冷却至15℃，得溶液2；
3)合并溶液1、2，加15℃的注射用水至1000ml，然后调pH56(pH调节剂为2％磷酸溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-53℃，产品进箱后，在1小时内将板层温度快速提升至-38℃，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至14℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至38℃，保温4小时(冻干时间总计为17小时)。
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×100盒/件
7、产品全项检测：检测方法同实施例1，结果见表2。
表2：实施例2产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   97.86％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   98.92％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   97.05％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.6
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例2提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
实施例3：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料：辅酶A 5万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)20g，胰岛素4000单位，甘露醇20g，聚乙二醇20010g，L-精氨酸2g，亚硫酸氢钠0.5g，磷酸二氢钠1.0g，磷酸氢二钠1.0g，余量为注射用水，补足1000ml。
2、配制：
1)取20g三磷酸腺苷二钠，用200ml注射用水溶解，冷却至15℃；取5万单位辅酶A，用100ml、15℃的注射用水溶解；取4000单位胰岛素，用200ml、10℃、pH2.5的注射用水溶解。合并以上溶液，加入0.5g亚硫酸氢钠、1.0g磷酸二氢钠、1.0g磷酸氢二钠，得溶液1；
2)取10g聚乙二醇200，用150ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取20g甘露醇，用200ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取2g L-精氨酸，用100ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭，75℃搅拌20分钟，过滤脱炭。合并以上溶液，冷却至10℃，得溶液2；
3)合并溶液1、溶液2，加15℃的注射用水至1000ml，调pH5.5(pH调节剂为2％磷酸溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-53℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-38℃以下，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至38℃，保温3小时(冻干总时间16小时)；
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞；
5)轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件
6、产品全项检测，检测方法同实施例1，结果见表3。
表3：实施例3产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   98.12％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   97.62％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   96.68％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例3提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
实施例4：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料：辅酶A10万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)30g，胰岛素6000单位，甘露醇25g，聚乙二醇20015g，L-精氨酸3g，亚硫酸氢钠0.8g，磷酸二氢钠2.0g，磷酸氢二钠2.0g，余量为注射用水。
2、配制：
1)取30g三磷酸腺苷二钠，用150ml注射用水溶解，冷却至10℃；取10万单位的辅酶A，用80ml、8℃的注射用水溶解；取6000单位的胰岛素，用150ml、15℃、pH2.5的注射用水溶解，合并以上溶液，加入0.8g亚硫酸氢钠、2.0g磷酸二氢钠、2.0g磷酸氢二钠，得溶液1；
2)取15g聚乙二醇200，用120ml注射用水溶解，加0.2％的活性炭煮沸15分钟，过滤脱炭；取25g甘露醇，用180ml注射用水溶解，加0.2％的活性炭煮沸15分钟，过滤脱炭；取3g L-精氨酸，用60ml注射用水溶解，加0.2％的活性炭，72℃搅拌15分钟，过滤脱炭。合并以上溶液，冷却至10℃，得溶液2；
3)合并溶液1、溶液2，加5℃的注射用水至1000ml，调pH5.4(pH调节剂为2％磷酸或磷酸钠溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-37℃，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至37℃，保温4小时(冻干时间总计17小时)。
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×100盒/件
7、产品全项检测：检测方法同实施例1，结果见表4。
表4：实施例4产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   97.83％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   98.32％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   97.55％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.4
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例4提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
实施例5：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料：辅酶A 20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)40g，胰岛素10000单位，甘露醇30g，聚乙二醇20020g，L-精氨酸6g，亚硫酸氢钠1.0g，磷酸二氢钠3.0g，磷酸氢二钠3.0g，余量为注射用水，补足1000ml。
2、配制：
1)取40g三磷酸腺苷二钠，用200ml注射用水溶解，冷却至10℃；取20万单位辅酶A，用100ml、10℃的注射用水溶解；取10000单位胰岛素，用200ml、10℃、pH2.5的注射用水溶解。合并以上溶液，加入1.0g亚硫酸氢钠、磷酸二氢钠3.0g、磷酸氢二钠3.0g，得溶液1；
2)取20g聚乙二醇200，用150ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取30g甘露醇，用200ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取6g L-精氨酸，用100ml注射用水溶解，加0.3％的活性炭，75℃搅拌20分钟，过滤脱炭。合并以上溶液，冷却至10℃，得溶液2；
3)合并溶液1、2，加10℃的注射用水至1000ml，调pH5.5(pH调节剂为2％磷酸或磷酸钠溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-53℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-38℃，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至4℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至14℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至38℃，保温4小时(冻干总时间17小时)。
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×100盒/件
7、产品全项检测：检测方法同实施例1，结果见表5。
表5：实施例5产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   97.35％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   98.43％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   97.56％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例5提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
实施例6：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料：辅酶A 6万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)25g，胰岛素5000单位，甘露醇20g，聚乙二醇20012g，L-精氨酸3g，亚硫酸氢钠0.6g，磷酸二氢钠1.5g，磷酸氢二钠1.5g，余量为注射用水，补足1000ml。
2、配制：
1)取25g三磷酸腺苷二钠，用120ml注射用水溶解，冷却至15℃；取6万单位辅酶A，用50ml、15℃的注射用水溶解；取5000单位胰岛素，用120ml、15℃、pH2.4的注射用水溶解。合并以上溶液，加入0.6g亚硫酸氢钠、0.3％磷酸缓冲盐，得溶液1；
2)取12g聚乙二醇200，用120ml注射用水溶解，加0.1％的活性炭煮沸15分钟，过滤脱炭；取20g甘露醇，用150ml注射用水溶解，加0.1％的活性炭煮沸15分钟，过滤脱炭；取3g L-精氨酸，用50ml注射用水溶解，加0.1％的活性炭，72℃搅拌15分钟，过滤脱炭。合并以上溶液，冷却至15℃，得溶液2；
3)合并溶液1、溶液2，加15℃的注射用水至1000ml，调pH5.4(pH调节剂为2％磷酸溶液)，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-36℃以下，保持低温状态2小时。
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥。
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至37℃，保温4小时(冻干总时间16小时)；
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞；
5)轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件
6、产品全项检测，检测方法同实施例1，结果见表6。
表6：实施例6产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   97.93％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   98.66％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   97.72％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.4
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
检验结果显示：实施例6提供的冻干粉符合国家药品标准规定。
对比例1：三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
参考现有技术的处方组成及方法制备
1、处方组成：三磷酸腺苷二钠；辅酶A；胰岛素；右旋糖酐20；L-精氨酸；注射用水。
2、制备方法：
1)取三磷酸腺苷二钠、辅酶A原料，胰岛素分别用适量注射用水溶解；
2)取右旋糖酐、L-精氨酸，先用适量注射用水溶解，加适量活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭；
3)合并以上溶液，加注射用水至总体积，调pH4.0～7.0，除菌过滤后，分装，冻干23小时以上，压塞，轧盖，目检合格后包装入库。
4、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件
6、产品全项检测，检测方法同实施例1，结果见表7。
表7：对比例1产品的全项检测结果
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   91.97％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   92.62％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   93.65％
  pH值   pH4.0～7.0   pH7.2
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表7结果显示：对比例1提供的冻干粉不符合国家药品标准规定。
实验例：稳定性实验
稳定性加速实验：在温度40±2℃，湿度75±5％的条件下，对实施例1-6进行考察，时间为6个月，分别于0、1、3、6月取样，检测指标为性状、pH值、可见异物和含量(％)；参照国家药品标准WS-10001-(HD-0824)-2002进行。
1、性状、pH值、可见异物、含量等实验结果见表8
表8：稳定性加速试验结果
Figure BSA00000642386700161
Figure BSA00000642386700171
对其含量进行分析可知：对本发明实施例的产品进行六个月稳定性加速试验后，检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准。
第6个月末样品的有效成分含量变化分别为：
辅酶A：2.23％、2.11％、2.07％、2.16％、2.22％、2.06％，平均为(2.14±0.74)％，RSD＝3.46(RSD为相对标准偏差)。
ATP：1.87％、1.82％、1.72％、1.85％、1.82％、1.79％，平均为(1.81±0.05)％，RSD＝2.76。
胰岛素：2.30％、2.42％、2.32％、2.23％、2.41％、2.36％，平均为(2.34±0.07)％，RSD＝2.99。
进一步验证了本发明提供的组成及制备工艺条件的可靠性。
而对比例1提供的产品不合格，不符合国家药品标准。
2、产品全项检测结果：在加速实验过程中，按照国家药品标准WS-10001-(HD-0824)-2002进行全项检测，0月的检测结果见每个实施例后面的表格；6个月每个实施例的全项检测结果见表9-14，具体结果如下：
需要注意的是：对比例1因为0月检测不合格，所以未进行其他时间的检测。
表9：实施例1产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   95.42％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   96.36％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   95.02％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表10：实施例2产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   95.75％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   96.10％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   94.63％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表11：实施例3产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   96.05％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   95.90％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   94.36％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.6
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表12：实施例4产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   95.67％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   96.47％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   95.32％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.6
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表13：实施例5产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   95.13％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   96.61％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   95.15％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
表14：实施例6产品的全项检测结果(6个月)
  检验项目   标准规定   检验结果
  [性状]   本品为白色或类白色冻干品   符合规定
  [鉴别]   符合规定   符合规定
  辅酶A   应为标示量的80.0-120.0％   95.87％
  三磷酸腺苷二钠   应为标示量的80.0-120.0％   96.87％
  胰岛素   应为标示量的80.0-120.0％   95.36％
  pH值   pH4.0～7.0   pH5.5
  可见异物   符合规定   符合规定
  不溶性微粒   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定
六个月稳定性加速试验结果显示：采用本发明的生产工艺所制得的6批样品经加速试验后，产品质量全部符合国家药品标准要求；而原有工艺所得对照例样品出现性状、pH、有效成分含量不符合国家药品标准。
虽然，上文已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉，其特征在于，该冻干粉由以下原辅料制成：辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20-30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0.5-1.0g，磷酸缓冲盐0.2-0.6g，余量为注射用水，补足1000ml。
2.根据权利要求1所述的冻干粉，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
3.根据权利要求1所述的冻干粉，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1∶1组成。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的冻干粉的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)分别称取配比的三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素，然后分别用注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；
2)分别称取配比的的聚乙二醇200、甘露醇、L-精氨酸，分别用注射用水溶解，加活性炭煮沸，过滤脱炭，合并以上溶液，得到溶液2；
3)合并溶液1、2，加注射用水至总体积，调pH，过滤，分装，冷冻干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)取配比的三磷酸腺苷二钠，用100-200ml注射用水溶解；取配比的辅酶A，用50-100ml、15℃以下的注射用水溶解；取配比的胰岛素，用100-200ml、15℃以下、pH2.3-2.6的注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；
2)取配比的聚乙二醇200，用100-150ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的甘露醇，用150-200ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的L-精氨酸，用50-100ml注射用水溶解，加0.1-0.3％的活性炭，70-75℃搅拌15-20分钟，过滤脱炭；合并以上溶液，冷却至15℃以下，得溶液2；
3)合并溶液1、2，加15℃以下的注射用水至总体积，调pH4.0-7.0，经孔径0.22μm除菌滤器过滤，分装，冷冻干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的pH调节剂为2％磷酸或磷酸钠溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的冷冻干燥过程如下：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态2-3小时；
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3-5℃，保温4小时，进行一次干燥；
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15℃保温2-3小时，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时。
CN2011104338526A 2011-12-21 2011-12-21 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法 Pending CN102512668A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104338526A CN102512668A (zh) 2011-12-21 2011-12-21 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104338526A CN102512668A (zh) 2011-12-21 2011-12-21 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102512668A true CN102512668A (zh) 2012-06-27

Family

ID=46283917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104338526A Pending CN102512668A (zh) 2011-12-21 2011-12-21 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102512668A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102895656A (zh) * 2012-09-24 2013-01-30 罗诚 一种含三磷酸腺苷辅酶胰岛素化合物药物组合物
CN103055305A (zh) * 2012-12-27 2013-04-24 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种注射用含细胞色素c药物组合物的冻干制剂、制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1485043A (zh) * 2003-08-11 2004-03-31 刘小清 三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法
CN101019882A (zh) * 2006-02-16 2007-08-22 北京奇源益德药物研究所 复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用
CN102038939A (zh) * 2009-10-23 2011-05-04 华北制药集团制剂有限公司 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1485043A (zh) * 2003-08-11 2004-03-31 刘小清 三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法
CN101019882A (zh) * 2006-02-16 2007-08-22 北京奇源益德药物研究所 复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用
CN102038939A (zh) * 2009-10-23 2011-05-04 华北制药集团制剂有限公司 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张伟等: "聚乙二醇在药物制剂中的应用", 《中国药剂学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102895656A (zh) * 2012-09-24 2013-01-30 罗诚 一种含三磷酸腺苷辅酶胰岛素化合物药物组合物
CN102895656B (zh) * 2012-09-24 2014-06-18 罗诚 一种含三磷酸腺苷辅酶胰岛素化合物药物组合物
CN103055305A (zh) * 2012-12-27 2013-04-24 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种注射用含细胞色素c药物组合物的冻干制剂、制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102068453B (zh) 一种稳定的复合维生素组合物及其制备方法
CN101744807A (zh) 表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其冻干粉针剂
CN108853032B (zh) 一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉剂
CN105078906A (zh) 一种含尿激酶的药物冻干制剂及其制备方法
CN101317852B (zh) 一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法
CN102670522B (zh) 含有重组人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白的药物制剂及其制备
CN101711746B (zh) 一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法
CN101703484B (zh) 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法
CN103251565A (zh) 一种注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法
CN102614492B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物
CN101693014B (zh) 一种辅酶a药物冻干制剂的制备方法
CN102871971B (zh) 一种维生素b6的冻干粉针剂及其制备方法
CN102512668A (zh) 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法
CN102293756A (zh) 一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法
CN102743343A (zh) 地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法
CN101732263A (zh) 磷酸肌酸钠冻干制剂及其制备方法
CN103055305B (zh) 一种注射用含细胞色素c药物组合物的冻干制剂、制备方法
CN101455648A (zh) 一种葛根素冻干制剂
CN102743342B (zh) 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物
CN106267173B (zh) 一种Cu/Zn SOD纳米颗粒及其制备方法与应用
CN101376022B (zh) 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
CN103239416B (zh) 一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法
CN103040765B (zh) 含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法
CN102552288A (zh) 一种稳定的复合脂溶性维生素组合物及其制备方法
CN101708181B (zh) 灯盏花乙素注射制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120627