CN101708181B - 灯盏花乙素注射制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药学中的药剂学领域。本发明所述的灯盏花乙素注射制剂由灯盏花乙素-氨基酸盐、水溶液稳定系统和药用辅料组成,其重量百分比为:灯盏花乙素-氨基酸盐30-60%,水溶液稳定系统1-20%,余量为药用辅料;所述的灯盏花乙素-氨基酸盐是纯度大于98.0%的灯盏花乙素原料药与精氨酸或赖氨酸反应生成的盐,其pH值为6-6.9;所述的稳定系统是冰醋酸与精氨酸或冰醋酸与赖氨酸组成的、pH值为6-6.9的水溶性稳定系统。本发明的优点在于采用极高纯度的原料药,做到了中药西化,带入杂质极少,使副作用降到极低;由于加入了稳定系统,能使注射制剂长期保存而不产生沉淀;注射制剂能够与pH值较低的葡萄糖注射液配伍使用,不会产生沉淀;由于对制剂pH值范围选择的合理性,解决了蛋白质检测和冻干复溶存在的问题。
Description
技术领域
本发明涉及制药学中的药剂学领域。
背景技术
灯盏花即菊科植物短葶飞蓬(Erigeron breviscapus(vant)Hand-Mazz),最早收载于《滇南本草》,1974年收入云南省药品标准(灯盏细辛(灯盏花),滇Q/W62-1974),1977年纳入中国药典(一部,245页)。1980年云南省药物研究所从灯盏花中提取出治疗中风及其后遗症的黄酮类成份,并研制成水针剂。1984年云南省卫生厅将从灯盏花中提取的黄酮类成份命名为灯盏花素(灯盏花素,滇Q/W696-1984),并制订了水针剂的质量标准(灯盏花素注射液,滇Q/WS697-1984),批准水针剂上市。灯盏花素属黄酮苷类,不溶于水,但溶于稀碱溶液(中国医学科学院药物研究所编,《中草药有效成份的研究》,人民卫生出版社1972年版,P220)。灯盏花素注射液实质上是将灯盏花素与无机碱反应生成的灯盏花素钠盐,因此,云南省药物研究所解决了灯盏花素(灯盏花黄酮类成份)不溶于水的问题。1989年以后,灯盏花素被制成铁盐、镁盐、钙盐(王兆钺,等,中草药,1989,20(2):23~25)和碱性氨基酸盐(CN1049121C)应用于药理研究或临床。
灯盏花素溶于稀碱溶液中,当pH在8以下不会导致灯盏花素断链或氧化(自1980年至今灯盏花素注射液和注射用灯盏花素的质量标准规定的制剂pH为6~8)。然而,灯盏花素的无机碱溶液不稳定:一是非黄酮苷类的黄酮类成份随着时间的延长而聚集成絮状沉淀析出,致使制剂的澄明度不合格;二是与葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)等酸性药液混合使用时会析出沉淀。为解决灯盏花素注射剂的不稳定性,公开了不少专利。概括起来,这些解决灯盏花素注射剂的不稳定性的方法,是在灯盏花素注射剂中加入“稳定剂”。如ZL200410013845.0“一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法”所述的稳定剂是有机碱、有机酸、抗氧化剂。有机碱中的柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或二种;有机酸中的柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或二种;抗氧化剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、抗坏血酸中的一种或几种。还有的用金属离子鳌合剂作为稳定剂,如ZL97101107.9“灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程”,将EDTA-2Na作为灯盏花素注射液的稳定剂使用,同时还公布了L-半胱氨酸、乌洛托品、焦亚硫酸钠、磷酸盐类、烟酰胺、乙醇胺、丙二醇、亚硫酸氢钠、碳酸盐或碳酸氢盐,硫脲等。ZL200410013845.0“一种稳定的灯盏花素注射液的制备方法”以ZL97101107.9为例,否定了上述一系列稳定剂,其认为“中国专利ZL97101107.9公开了一种灯盏花素注射液稳定的处方,采用一系列稳定剂,将pH值调至7.0~7.8,事实上仍不能解决稳定性问题”。ZL03141614.4提出了认为能解决稳定灯盏花素注射剂的方法:以灯盏花素为主要成份,在制备过程中加入精氨酸,并调节pH值到4.5~6.5,并将“制备过程中加入L-精氨酸,调节pH值至4.5~5.6,L-精氨酸的量为40~80mg/100ml”纳入了权利要求。
灯盏花素注射剂除了由于制剂本身不稳定,贮藏中容易析出沉淀,导致澄明度不合格外,在灯盏花素注射剂与葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)、葡萄糖生理盐水注射液混合使用时,如果这些制剂的pH值低于4,则在配制或输液过程中会析出沉淀,带来安全问题。
灯盏花素的法定概念是灯盏花中的黄酮类成份(中华人民共和国卫生部药品质量标准中药成方制剂第二十册,P103:灯盏花素),而不是灯盏花乙素(野黄芩苷)。乙素只是灯盏花素中的一种,然而却是主要的药效成份。因此,以灯盏花素冠名的所有制剂的质量标准都是以灯盏花乙素的含量决定制剂中药效成份的量。由于2005年以前的质量标准中法定检测灯盏花乙素含量的方法是紫外分光光度吸收系数法,该法将凡是在335nm波长的吸收值都误认为是灯盏花乙素的吸收值,将不是灯盏花乙素,但在335nm波长也有吸收的物质都当作乙素计算含量,因而测定结果必然偏高,致使现市售灯盏花素制剂(口服剂、片剂、水针剂、粉针剂等)中的乙素含量用高效液相色谱法检测一般都在90%以下。也就是说,现今上市的灯盏花素及其制剂都不是纯的灯盏花乙素制剂,而是含6-11种灯盏花黄酮类物质的混合物。樊献俄(申请人的法定代表人)于2004年申请、2007年授权的“高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺”(专利号分别为:ZL200410010182.1、ZL200410040352.6、ZL200410062573.3)公开了灯盏花乙素纯度在98.0%以上(用高效液相色谱法检测)的灯盏花乙素原料药的制备方法,首次制备出纯度98.0%以上灯盏花乙素原料药。
也就是说,上面所报道的解决灯盏花素注射剂稳定性问题的技术方案都是针对灯盏花素原料药,而不是针对灯盏花乙素原料药。
提纯了的灯盏花乙素,由于其结构为4′,5,6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸苷,其葡萄糖上的羧基(-COOH)的氢离子与有机碱或无机碱或碱性盐的金属离子置换,生成的乙素盐而较灯盏花素(6-11种黄酮的混合物)易溶于水,但是,灯盏乙素的注射剂(水针剂、粉针剂)也存在与pH值较低的注射液(如PH为3.2-5.5的葡萄糖注射液)混合使用时会出现沉淀的问题;在制备高浓度的灯盏花乙素注射液时,易出现澄明度不合格的问题。中国专利申请ZL200410000002.7“一种高纯度的灯盏花乙素注射剂”中并没有涉及上述灯盏花乙素注射剂的不稳定性问题,因此灯盏花乙素注射剂的稳定性和配伍问题才由昆明龙津药业股份有限公司申请的专利号ZL200610010907.1和ZL200610010923.0的灯盏花乙素注射制剂及其制备方法解决。
但随着研究的逐步深入和标准的不断提高,我们发现专利号ZL200610010907.1和ZL200610010923.0的灯盏花乙素注射制剂仍有不完美的地方,为了满足灯盏花乙素注射制剂不断提高的质量要求和技术要求,昆明龙津药业股份有限公司又发明了另一种新的灯盏花乙素注射制剂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供一种稳定性极高、冻干复溶澄明度好、蛋白质检测合格和与pH值较低的注射液混合使用时不会出现沉淀的灯盏花乙素注射制剂。
本发明所述的灯盏花乙素注射制剂由灯盏花乙素-氨基酸盐、水溶液稳定系统和药用辅料组成,其重量百分比为:灯盏花乙素-氨基酸盐30-60%,水溶液稳定系统1-20%,余量为药用辅料;所述的灯盏花乙素-氨基酸盐是纯度大于98.0%的灯盏花乙素原料药与精氨酸或赖氨酸反应生成的盐,其pH值为6-6.9;所述的稳定系统是冰醋酸与精氨酸或冰醋酸与赖氨酸组成的、pH值为6-6.9的水溶性稳定系统。
在上述注射制剂中,各组分更佳的重量百分比范围为:灯盏花乙素-氨基酸盐40-50%,水溶液稳定系统5-12%,余量为药用辅料。
在本发明所述的注射制剂中,灯盏花乙素-氨基酸盐是用纯度大于98.0%的灯盏花乙素原料药与精氨酸或赖氨酸反应生成的盐,其中灯盏花乙素原料药中所加入的精氨酸或赖氨酸的量是用最终所形成的盐的pH值来确定的。水溶液稳定系统中冰醋酸、精氨酸或赖氨酸的相对加入量也是用系统最终形成后的pH值来确定的。若pH值达不到所要求范围,可以通过增加或者减少其中的一种原料使其达到要求。
本发明所述的注射制剂,主要是水针剂和粉针剂两种剂型。当为水针剂时,所述的药用辅料是注射用水;当为粉针剂时,所述的药用辅料是甘露醇、低分子右旋糖酐、甘氨酸中的一种或2种。
本发明的要点在于通过诸多试验合理选择制剂的pH值。因为通过实验证明只有pH值为6-6.9,才能保证在任何情况下制剂的稳定性都能得到最好的保持。在ZL200610010907.1和ZL200610010923.0中,对灯盏花乙素原料药与精氨酸或赖氨酸反应生成的盐的pH值未作出限定,对水溶液稳定系统的pH值限定为7-8。一般来说,对灯盏花乙素氨基酸盐的pH值推定为7-8,加入pH值为7-8的水溶液稳定系统后,整个制剂的pH值一定是大于7的,正如其实施例中所载明的pH值为7.5。这样的制剂在很多情况下是能够满足稳定性要求的,但在冻干复溶澄明度和蛋白质检测中会出现不合格的情况,从而影响制剂的安全性。下面通过实验做进一步的说明。
本申请与ZL200610010907.1和ZL200610010923.0的对比试验:
一、不同专利制备的灯盏花乙素素注射制剂加速稳定性对比试验
根据中国新药申报指导原则,药物制剂稳定性是药物制剂申报必需的资料之一,是制剂研究的基础工作,所以我们做了加速稳定性对比试验,试验结果见表1。
表1不同的灯盏花乙素注射制剂加速稳定性试验结果对比表
ZL200610010907.0 | ZL200610010923.0 | 本申请 | |
试验期(月) | 试验结果 | 试验结果 | 试验结果 |
0 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 |
1 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 |
2 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 |
3 | 2%可见异物不合格 | 全部考核指标合格 | 全部考核指标合格 |
6 | 10%可见异物不合格 | 1%可见异物不合格 | 全部考核指标合格 |
从表1可以看出,本发明的灯盏花乙素注射制剂稳定性最好;ZL200610010923.0制备的灯盏花乙素注射制剂稳定性次之;ZL200610010923.0制备的灯盏花乙素注射制剂稳定性最差。
二、不同的灯盏花乙素注射制剂对蛋白质检测影响的对比试验
2005版药典蛋白质检测项规定:除另有规定外,取注射液1ml,加新配制的30%磺基水杨酸溶液1ml,混匀,放置5分钟,不得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分,可改加鞣酸试液1-3滴,不得出现浑浊。灯盏花乙素为遇酸能产生沉淀的成分,只能加鞣酸试液1-3滴,不得出现浑浊。98.0%以上纯度的灯盏花乙素是不可能含有蛋白质的,但精氨酸溶液与酸中和后pH大于7,仍会产生蛋白质假阳性反应,试验结果见表2。
表2不同pH值的灯盏花乙素注射制剂对蛋白质检测影响的对比表
从表2可以看出,灯盏花乙素注射制剂pH值大于7,蛋白质检测可判为不合格,只有pH值小于7,蛋白质检测项才可以判为合格,所以要求灯盏花乙素注射制剂的pH值范围为的高限为6.9。
三、不同的灯盏花乙素注射制剂冻干复溶对澄明度检测影响的对比试验
根据2005版中国药典注射剂判定标准,pH值7~8的灯盏花乙素制剂冻干复溶后澄明度检查虽然可判定为合格,对临床安全也没有影响,但和2005版药典增补版《注射用灯盏花素质量标准》高标准高质量的要求不符。试验结果见表3。
表3不同的灯盏花乙素注射制剂冻干复溶对澄明度检测影响的对比表
从表3可以看出,pH值越高的灯盏花乙素注射制剂冻干复溶后药液澄明度越不好,pH值为6.9以下的灯盏花乙素注射制剂冻干复溶后药液清亮透明没有乳光,所以要求灯盏花乙素注射制剂的pH值范围为的高限为6.9。
四、50mg不同的灯盏花乙素注射制剂与pH值3.50的5%葡萄糖注射液250ml配伍,析出沉淀时间的对比试验
葡萄糖注射液药典标准pH值为3.2-5.5,灯盏花乙素注射制剂中灯盏花乙素氨基酸盐为遇酸产生沉淀的成份,在pH值低于4.2的葡萄糖注射液里,灯盏花乙素氨基酸盐易析出沉淀,会给临床用药安全带来隐患,本发明也能解决此难题。试验结果见表4。
表450mg不同pH值的灯盏花乙素注射制剂与pH值3.50的5%葡萄糖注射液250ml配伍,析出沉淀时间的对比表
从表4可以看出,虽然灯盏花乙素注射制剂pH值越高,析出沉淀的时间越长,但只要6.0以上,与pH值3.50的葡萄糖注射液250ml配伍就能满足临床用药的时间要求,足以保证临床用药安全。此试验确定出灯盏花乙素注射制剂的pH值范围为的低限为6.0。
所以综合以上四个对比试验确定出本发明灯盏花乙素注射制剂的pH值范围为6-6.9。
本发明是以纯度达98.0%以上的纯乙素单体为原料药,加全新的稳定系统组成,因而本发明所述的灯盏花乙素注射制剂是一种全新的注射制剂。本发明的优点在于采用极高纯度的灯盏花乙素为原料药,做到了中药西化,带入杂质极少,使注射制剂的副作用降到极低,避免临床使用中出现的发冷发热现象;由于加入了稳定系统,能使注射制剂长期保存而不产生沉淀;注射制剂能够与pH较低(3.2-4.0)的葡萄糖注射液配伍使用,不会产生沉淀;由于对制剂pH值范围选择的合理性,解决了蛋白质检测和冻干复溶存在的问题。
本发明与ZL03141614.4有着本质的区别:(1)本发明是单体注射剂,而不是灯盏花素(总黄酮)注射剂。(2)稳定系统由冰醋酸与精氨酸或赖氨酸组成。(3)精氨酸的浓度ZL03141614.4为40-80mg/100ml,本发明为ZL03141614.4用量的十几倍。(4)ZL03141614.4灯盏花素∶精氨酸=1∶2.5,L-精氨酸用量为药效成份的近2.5倍;本发明灯盏花乙素∶精氨酸或赖氨酸为1∶0.326-0.81,只是药效成份的32.6%-81%。
本发明与ZL200410013845.0的区别:ZL200410013845.0未提及精氨酸和赖氨酸。在ZL200410013845.0等专利所涉及的上百种技术方案中,均未涉及到本发明的精氨酸-冰醋酸和赖氨酸-冰醋酸稳定系统。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明,实施例不构成对本发明的限制。
实施例1:灯盏花乙素注射粉针剂规格50mg/ml/瓶的制备:
(1)灯盏花乙素-精氨酸盐的配制:
灯盏花乙素(纯度98.0%以上) 50g
精氨酸 17.5g
注射水加至 750ml
经测试pH6.5。
(2)稳定系统配制:
冰醋酸 5ml
精氨酸 14.9g
注射水加至 200ml
经测试pH6.5。
(3)灯盏花乙素注射粉针剂配方:
灯盏花乙素-精氨酸盐(1) 750ml
稳定系统(2) 200ml
甘露醇(干粉) 50g
注射水补加至 1000ml
除菌过滤、分装、冻干即得注射用灯盏花乙素冻干粉针剂。
实施例2:灯盏花乙素注射粉针剂规格25mg/ml/瓶的制备
(1)灯盏花乙素-精氨酸盐的配制:
灯盏花乙素(纯度98.0%以上) 25g
精氨酸 8.85g
注射水加至 500ml
经测试pH6.8。
(2)稳定系统配制:
冰醋酸 3.0ml
精氨酸 9.3g
注射水加至 100ml
经测试pH6.8。
(3)灯盏花乙素注射粉针剂配方
灯盏花乙素-精氨酸盐(1) 500ml
稳定系统(2) 100ml
甘露醇(干粉) 31g
注射水加至 1000ml
除菌过滤、分装、冻干即得注射用灯盏花乙素冻干粉针剂。
实施例3:灯盏花乙素注射水针剂规格10mg/ml/瓶的制备
(1)灯盏花乙素-精氨酸盐的配制:
灯盏花乙素(纯度98.0%以上) 10g
精氨酸 3.55g
注射水加至 200ml
经测试pH6.8。
(2)稳定系统配制:
冰醋酸 1.3ml
精氨酸 3.9g
注射水加至 50ml
经测试pH6.8。
(3)灯盏花乙素注射水针剂配方
灯盏花乙素-精氨酸盐(1) 200ml
稳定系统(2) 50ml
注射水加至 1000ml
除菌过滤、分装、即得注射用灯盏花乙素水针剂。
实施例4:灯盏花乙素注射水针剂规格100mg/2ml/瓶的制备
(1)灯盏花乙素-精氨酸盐的配制:
灯盏花乙素(纯度98.0%以上) 100g
精氨酸 35.2g
注射水加至 1000ml
经测试pH6.6。
(2)稳定系统配制:
冰醋酸 9ml
精氨酸 26.91g
注射水加至 400ml
经测试pH6.6。
(3)灯盏花乙素注射水针剂配方
灯盏花乙素-精氨酸盐(1) 1000ml
稳定系统(2 400ml
注射水加至 2000ml
除菌过滤、分装、即得注射用灯盏花乙素水针剂。
本制剂的配制方法:
1、制备灯盏花乙素-氨基酸盐溶液:称取灯盏花乙素原料药,加注射水,加热助溶,加入精氨酸液或赖氨酸液,直至pH值在6-6.9之间,即为灯盏花乙素-氨基酸盐。
2、配制稳定系统:量取适量的冰醋酸,称取精氨酸或赖氨酸,加注射水溶解后,二者混匀,直至pH值在6-6.9之间,即为水溶液稳定系统。
3、将步骤1、2混合,补加注射用水至所需规格灯盏花乙素注射液浓度,除菌过滤或高压灭菌,即得到灯盏花乙素注射液;或将注射液再加赋形剂,补加注射用水至所需规格的灯盏花乙素浓度,除菌过滤或高压灭菌,分装,冷冻干燥,即为注射用灯盏花乙素冻干粉针剂。
Claims (2)
1.一种灯盏花乙素注射制剂,其特征在于由灯盏花乙素-氨基酸盐、水溶液稳定系统和药用辅料组成,其重量百分比为:灯盏花乙素-氨基酸盐30-60%,水溶液稳定系统1-20%,余量为药用辅料;所述的灯盏花乙素-氨基酸盐是纯度大于98.0%的灯盏花乙素原料药与精氨酸或赖氨酸反应生成的盐,其pH值为6-6.9;所述的稳定系统是冰醋酸与精氨酸或冰醋酸与赖氨酸组成的、pH值为6-6.9的水溶性稳定系统。
2.如权利要求1所述的灯盏花乙素注射制剂,其特征在于灯盏花乙素-氨基酸盐、水溶液稳定系统和药用辅料的重量百分比为:灯盏花乙素-氨基酸盐40-50%,水溶液稳定系统5-12%,余量为药用辅料。
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