CN113456654B - 一种稳定的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的药物组合物在缓冲体系所在的pH范围内，具有优异的稳定性，其可以保持优异的常温稳定性、高温稳定性、灭菌稳定性、光稳定性、pH稳定性、和渗透压稳定性；使药物组合物在保存很长的一段时间内，杂质含量不升高、液体制剂性状不变、pH和渗透压不变。

Description

一种稳定的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是一种稳定的包含糖苷类化合物的药物组合物。
背景技术
近年促血管新生的发现为有效治疗缺血性血管疾病提供了新的方向，目前也已成为医学领域的研究热点。血管新生能促进脑卒中后神经元存活，改善患者神经功能缺损及卒中后生存质量，但脑卒中后血管新生的影响因素及调控机制复杂。近年研究发现，PAR1参与卒中后微血管新生、神经修复等过程。血管新生是指在原有血管的基础上，通过芽生和(或)非芽生方式形成新的毛细血管。血管新生的主要过程包括:血管通透性增加；产生蛋白水解酶，降解细胞外基质，促进内皮细胞增殖；内皮细胞从基底膜上分离，迁移到血管周围间隙，通过黏附—增殖—重构，组成三维管腔；分化为新的毛细血管；间质细胞在中介分子诱导下进入血管壁，使血管稳定成熟。在正常生理状态下，机体内的血管一旦生成就保持高度的稳定性，并且受许多具有正向或负向调节作用的关键分子(即促血管生长因子和抑血管生长因子)调控。血管新生的启动仅随刺激信号的出现而短暂开启，随即关闭，维持血管新生与减退的动态平衡。脑卒中后影响微血管新生的因素包括:局部供血供氧情况；凝血酶及其浓度变化；促血管生成因子水平，如缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、促血管生成素1(Ang-1)、促血管生成素2(Ang-2)等。PAR1通常与促血管生成因子相互作用，发挥促进血管新生的作用。VEGF是目前公认的对血管新生起关键作用的因子，正常情况下VEGF仅少量表达，以维持生理状态下的血管密度和通透性。而一些病理过程如炎症、肿瘤、创伤愈合、缺血、缺氧等可促进VEGF表达。脑卒中患者卒中病灶周围神经元、胶质细胞中VEGF表达增加，通过与内皮细胞表面受体特异性结合，促进血管内皮细胞增殖和迁徙、增加血管通透性、增强降解细胞外基质的因子表达，从而促进微血管新生。
在先申请(申请号为201910375666.8，发明名称为“糖苷类化合物、其制备方法、组合物、应用及中间体”)中发现了一系列糖苷类化合物，能显著提高VEGF-A mRNA的表达，可用于制备促血管生成，为寻求具有促血管生成活性的治疗缺血性心脑血管疾病尤其是脑梗死(脑卒中)、心梗，下肢缺血性微循环障碍疾病的药物的研究提供了可靠的保障。
糖苷类化合物在制剂过程中存在容易氧化、水解、裂解等不稳定因素，如何使具有有促血管生成活性的糖苷类化合物更好地制剂化，是一个难题。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物，其中包含如下结构化合物：
Figure BDA0003170514980000021
和pH调节剂，所述pH调节剂选自无机酸碱、有机酸碱或它们的组合。所述有机酸选自乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸、枸橼酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、醋酸、苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸中的一种或几种。所述有机碱选自上述有机酸对应的钠盐或钾盐中的一种或多种。所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、碳酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾中的一种或多种；所述pH调节剂可以调节药物组合物的pH至3.0-9.0，优选4.0-8.0、4.5-5.5或5.0-7.0。
优选的所述化合物的纯度为98％以上，更优选98.5％、98.6％、99％、99.3％、99.5％以上。
其中pH调节剂优选缓冲系统；所述缓冲系统可以将药物组合物的pH值保持在3.0-9.0，优选4.0-8.0、4.5-5.5或5.0-7.0。
如上所述的药物组合物，其特征在于：缓冲系统为乳酸-乳酸钠缓冲系统、甘氨酸-盐酸缓冲系统、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲系统、磷酸二氢盐-磷酸缓冲系统、磷酸一氢盐-磷酸缓冲系统。
如上所述的药物组合物，其中还包含溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、增溶剂、助溶剂、抗光解剂、乳化剂、填充剂、防腐剂和络合剂。
如上所述的药物组合物，其中所述化合物结构式如下：
Figure BDA0003170514980000022
如上所述的药物组合物，其中所述缓冲系统可以将药物组合物的pH值保持在4.0-5.5，优选的为4.3-5.3，更优选的为4.7-5.0。
如上所述的药物组合物，其中所述药物组合物为液体制剂。
如上所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为溶胶剂、合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂、洗剂、搽剂、洗耳剂﹑滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂、注射剂、注射粉针剂、软胶囊、软膏剂、栓剂、气雾剂中的一种或多种。
如上所述的药物组合物，其中所述溶剂为注射用水或非水溶剂；所述等渗调节剂可以为氯化钠、葡萄糖、果糖、甘油、山梨醇、木糖醇、氯化镁、枸橼酸钠、甘露醇；所述抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、维生素E、维生素C、BHT；所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙二钠；所述增溶剂可以为吐温-80、羟丙基环糊精；所述抗菌剂可以为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酚、尼泊金类抑菌剂；所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、PVP。
如上所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物中还可以包含其它活性成分。
如上所述任一项药物组合物在制备促血管生成活性、治疗缺血性心脑血管疾病、脑梗死(脑卒中)、心梗、或下肢缺血性微循环障碍疾病的药物中的用途。
本发明一方面还提供一种糖苷类药物注射液，包含活性药物成分、pH调节剂及注射用水。
其中：所述活性药物成分选自糖苷类化合物TG-028及其衍生物。所述该糖苷类化合物结构如下：
Figure BDA0003170514980000031
该糖苷类化合物或其衍生物、注射用水的重量比为：1:10～200，优选为1:12～150。
所述pH调节剂选自有机酸碱、无机酸碱或它们的组合。
所述有机酸选自乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸、枸橼酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、醋酸、苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸中的一种或几种。所述有机碱选自上述有机酸对应的钠盐或钾盐中的一种或多种。
所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、碳酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或多种。
任选地，所述糖苷类药物注射液还包含其它成分的稳定剂，所述稳定剂选自氮气、惰性气体、抗氧剂、生育酚、维生素C或者EDTA-2Na中的一种或几种。
本发明还提供了将TG-028注射液缓冲调节至5.0-5.5的缓冲溶液在制备降低TG-028注射液血管和/或肌肉刺激性药物中的应用。优选的，所述缓冲溶液如上所定义。
本发明的糖苷类药物注射液可以以水针形式存在，也可以采用冻干技术获得固体制剂。常用的冻干保护剂包括但不限于乳糖、麦芽糖、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种的联用。
所述糖苷类药物注射液的pH选自3-9，更优选的4-8。
本发明另一方面还提供了一种所述糖苷类药物注射液的制备方法，包括如下步骤：
①称取处方量的pH调节剂，溶于注射用水中；
②向步骤①溶液中加入糖苷类药物或其衍生物，充分混合，得到澄清溶液；
③任选地，向步骤②溶液中加入处方量的稳定剂。
④将步骤②或③溶液进行滤膜过滤除菌；
⑤任选将步骤④溶液直接灌装、灭菌，或加入冻干保护剂，分装、冻干，得本发明糖苷
类药物注射液。
其中：步骤①控制溶液温度为20-40℃，步骤②控制溶液温度为20-35℃。
本发明的药物组合物在缓冲体系所在的pH范围内，具有优异的稳定性，其可以保持优异的常温稳定性、高温稳定性、灭菌稳定性、光稳定性、pH稳定性、和渗透压稳定性；使药物组合物在保存很长的一段时间内，杂质含量不升高、液体制剂性状不变、pH和渗透压不变。
本发明的糖苷类药物注射液优点在于①所制备制剂质量稳定；②糖苷类药物含量高，可分装成小体积的制剂，既可用于静脉注射又可用于肌肉注射，满足临床给药需求；③制备工艺简单，操作性强，利于工业化。
附图说明
图1；TG-028在不同pH条件下的有关物质含量；
图2；TG-028在60℃下含量和总杂质变化趋势；
图3；TG-028在80℃下总杂质变化趋势；
图4；TG-028在80℃下含量变化趋势。
具体实施方式
本发明以化合物TG-028为API原料药，进行制剂稳定性试验
Figure BDA0003170514980000051
实施例1：考察API在不同pH条件下的溶液稳定性。
配制不同PH的磷酸缓冲盐溶液，加入API，配制50mg/ml溶液，考察在80℃下溶液的性状、有关物质、含量
Figure BDA0003170514980000052
磷酸二氢钾溶液和磷酸配置：pH4.0缓冲液、pH5.0缓冲液、pH6.0缓冲液、pH7.0缓冲液、pH8.0缓冲液、pH9.0缓冲液、注射水
配制样品：
称量：称取API 1g*7份，备用。
配液：分别加入至20ml的pH 4.0缓冲液、pH 5.0缓冲液、pH 6.0缓冲液、pH 7.0缓冲液、pH 8.0缓冲液、pH 9.0缓冲液、注射水进行溶解
灌装：每支1.0ml分装至安瓿瓶中。每组各20支样品，共分7组。
熔封：将安瓿进行熔封
熔封完成后，按照下表放样检测各组样品的性状、含量及总杂。
测结果如下：
Figure BDA0003170514980000061
Figure BDA0003170514980000071
pH9.0及水溶液80℃放置3天，溶液颜色明显发生变化。
(4)结果分析：
A.将API加入buffer/注射用水中，溶液pH几乎无影响
B.pH9.0及水溶液80℃放置3天，溶液颜色明显发生变化说明在pH9.0附近(指±0.5pH单位)是不稳定的；相比较注射用水，缓冲溶液对API有稳定作用。在含量，有关物质检测数据也是有体现的。
C.为了更方便对比结果，现将含量，总杂结果格式整理如下：
Figure BDA0003170514980000072
a.在80℃条件下，随着放样时间增长，样品质量逐渐变差。
在80℃-3天，能看出明显变化趋势
b.从80℃-3天结果来看，pH6.0/pH7.0/pH8.0的总杂比80℃-20h条件下同比增长74％，
90％，66％，增长趋势明显，API在pH6.0/pH7.0/pH8.0附近不稳定
c.从80℃-3天结果来看，pH4.0/pH5.0的总杂比80℃-20h条件下同比增长21％，24％，说明API在pH4.0/pH5.0附近相对稳定
实施例2:API在不同pH条件下80℃-8天溶液稳定性数据并对结果进行分析。
Figure BDA0003170514980000073
结果分析：
pH9.0及水溶液80℃放置3天，溶液颜色明显发生变化。说明在pH9.0附近(±0.5pH 单位)是不稳定的；相比较注射用水，磷酸缓冲溶液对API有稳定作用。在含量，有关物质检测数据也是有体现的。
(2)为了更方便对比结果，现将各条件下总杂结果绘制成折线图如图1所示。
a.在80℃条件下，随着放样时间增长，样品质量逐渐变差。
在80℃-3天，能看出明显变化趋势
b.从80℃-3天结果来看，pH6.0/pH7.0/pH8.0的总杂比80℃-20h条件下同比增长74％，90％，66％，增长趋势明显，API在pH6.0/pH7.0/pH8.0附近不稳定。pH9.0和水溶液在80℃-3天变色，质量变化明显。
c.从80℃-3天结果来看，pH4.0/pH5.0的总杂比80℃-20h条件下同比增长21％，24％，
说明API在pH4.0/pH5.0附近相对稳定，其中在pH5.0附近更稳定，从曲线变化上也能明显得到一致结论。
d.从80℃-0、80℃-8h、80℃-20h结果来看，API在pH7.0/pH8.0/pH9.0的总杂比pH4.0/pH5.0/pH6.0低一些，其中pH7.0总杂最低；API检测结果为1.07％。
(3)综合比较，API在pH5.0的溶液中更稳定。
实施例3:API在pH5.0和pH7.0缓冲溶液中经热压灭菌前后溶液稳定性。
以柠檬酸-柠檬酸钠为缓冲对，配置pH为5.0的缓冲液。
以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠为缓冲对，配置pH为7.0的缓冲液。
称量：称取API 1.5g*3份，备用。
配液：测车间注射用水pH为5.75
分别加入27ml的注射用水、pH 5.0和pH 7.0缓冲液进行溶解，分别用溶剂定容至30ml。溶解后测定pH分别为4.31、4.92、7.01
灌装：每支1.0ml分装至安瓿瓶中，共30支样品。
熔封：将安瓿进行熔封
熔封完成后，按照下表留样灭菌，测定各组样品的性状、含量、总杂、pH、渗透压。
(1)pH5.0高温灭菌前后及60℃稳定性数据
Figure BDA0003170514980000081
①pH5.0灭菌前后质量无明显变化，能够耐受热压灭菌
②在60℃放置5天、10天质量相对较稳定
(2)pH7.0高温灭菌前后及60℃稳定性数据
Figure BDA0003170514980000091
①pH7.0灭菌前后质量无明显变化，能够耐受热压灭菌
②在60℃放置5天、10天溶液变浑浊，经SJ004024原因调查实验，这可能是误操作引入杂质引起的。过滤后，检测结果显示可能有其他杂质降解，pH逐渐下降。同80℃不同pH溶液稳定性结果相近。
(3)API在水中经高温灭菌前后及60℃稳定性数据
Figure BDA0003170514980000092
①灭菌前后质量无明显变化，能够耐受热压灭菌
②在60℃放置5天、10天溶液变色，总杂增大
综上，pH5.0溶液最稳定，与80℃不同pH溶液稳定性结果一致。
实施例4：API在pH5.0/pH7.0缓冲溶液中经热压灭菌前后的60℃-10天内溶液稳定性实验结果
Figure BDA0003170514980000101
二、结果分析
根据分析检测数据，pH5.0比pH7.0稳定
1.根据如上表中所示的含量、总杂、pH值显示，pH5.0无明显变化，pH7.0有波动。
2.根据如上表中所示的新增杂质和已知杂质的数据：
①pH5.0样品，在灭菌后会在RRT 1.16产生一个0.07％的杂质，在60℃放置过程中有减小趋势。
②pH7.0样品，在灭菌前RRT 0.92产生一个0.04％的杂质，在60℃放置过程中无变化。
③pH7.0样品，RRT 1.26已知杂质在60℃放置过程中逐渐减小，在RRT 0.61，0.67，0.78产生新的杂质，并且随着60℃条件放样有增大趋势。在60℃-10天，在主峰后面出现新的杂质(RRT 1.03)0.14％。
因此，pH5.0的样品较pH7.0稳定
实施例5：API在pH5.0和pH7.0缓冲溶液中光稳定性
称量：称取API 1g*2份，备用。
配液：分别对空烧杯加入20g的pH 5.0和pH 7.0缓冲液，加入API进行磁力搅拌溶解，
溶解后测定pH分别为4.96和7.09
灌装：每支1.0ml分装至安瓿瓶中。
熔封：将安瓿进行熔封
熔封完成后，按照下表放样，测定各组样品的性状、含量、有关物质、渗透压。
Figure BDA0003170514980000111
Figure BDA0003170514980000112
结果分析
(1)pH5.0和pH7.0光照试验，无色安瓿在光照箱中放置5天均有近5％的降解。
(2)棕色安瓿避光5天/10天几乎无降解
(3)棕色安瓿+铝箔遮光样品5天/10天几乎无降解
综上，光稳定数据结果显示TG-028溶液对光有一定的敏感性，在成品运输，储藏，临床使用过程中，禁止强光照射。
实施例6：API在不同溶液中的经热压灭菌前后的60℃-30天内溶液稳定性
Figure BDA0003170514980000113
Figure BDA0003170514980000121
杂质谱变化情况：
Figure BDA0003170514980000122
2、API在pH5.0缓冲溶液中经热压灭菌前后的60℃-30天内溶液稳定性
1)实验结果
Figure BDA0003170514980000123
2)杂质谱变化情况
Figure BDA0003170514980000131
3、API在pH7.0缓冲溶液中经热压灭菌前后的60℃-30天内溶液稳定性
1)实验结果
Figure BDA0003170514980000132
2)杂质谱变化情况
Figure BDA0003170514980000133
二、结果分析
1、含量和总杂变化趋势
如图2所示，以注射用水做溶剂的样品，经热压灭菌60℃条件下放置5天、10天、30天，溶液性状发生明显变化，呈浅黄橙色澄明液体，总杂和含量在60℃放置过程中，也发生明显变化，从折线图中也能明显看出变化趋势，含量逐渐下降，总杂逐渐增大。pH5.0样品和pH7.0样品的稳定性比较需要从杂质谱进行比较。
2、pH5.0和pH7.0杂质谱对比
Figure BDA0003170514980000141
根据杂质谱对比结果显示，pH5.0比pH7.0的样品稳定
1.根据如上所示表中的含量、总杂、pH值显示，pH5.0无明显变化，pH7.0有波动。
2.根据如上所示表中的新增杂质已知杂质的数据：
①pH5.0样品，在灭菌后会在RRT 1.16产生一个0.07％的杂质，在60℃放置过程中无增长趋势。
②pH7.0样品，RRT 1.26已知杂质在60℃放置过程中逐渐减小，在RRT 0.61，0.67，0.78产生新的杂质，并且随着60℃条件放样，RRT0.61，0.78有增大趋势。
③pH7.0样品，在60℃-10天，在主峰后面出现新的杂质(RRT 1.03)0.14％，60℃放置30天增长为0.21％
3.根据pH5.0和pH7.0样品杂质的种类和数量，pH5.0的样品比pH7.0稳定。
实施例7：配制不同pH的API注射液，确定制剂pH的上下限
1.配制100ml的0.01mol/L枸橼酸盐缓冲液
Figure BDA0003170514980000151
2.配制样品：
1).测定密度：
称量：称取API 2.500g
配液：将API加入至45ml的pH4.3的缓冲液中进行溶解，溶解完全后，用容量瓶定容至50ml
空的容量瓶质量为11.699g，定容后质量为62.703g，
计算密度为(62.703-11.699)/50＝1.02008g/ml
2).样品配制
称量：称取API 2.500g*4份，备用。
配液：将API分别加入至pH4.7、pH5.0、pH5.3、pH5.5的45ml的缓冲液中进行溶解，用各自pH缓冲液定重至51.004g(50ml*1.02008g/ml)
过滤：0.22um滤头进行过滤，取样测定pH。
灌装：每支1.0ml分装至安瓿瓶中。
熔封：将安瓿进行熔封
灭菌：121℃-15min
检测：在80℃条件下放样，进行检测，如下表：
Figure BDA0003170514980000161
注：×为检测点。
实验结果
1)结果汇总
Figure BDA0003170514980000162
Figure BDA0003170514980000163
Figure BDA0003170514980000164
Figure BDA0003170514980000165
Figure BDA0003170514980000171
Figure BDA0003170514980000172
2)杂质谱变化情况
Figure BDA0003170514980000173
Figure BDA0003170514980000174
Figure BDA0003170514980000181
Figure BDA0003170514980000182
Figure BDA0003170514980000191
3)折线图
结果分析
如图3和图4所示：前期不同pH溶液稳定性结果显示，pH4.0，5.0这两个pH下，10mM枸橼酸缓冲溶液中，制剂的稳定性较好，尤其是pH5.0。处方工艺考察制剂pH范围，我们选取了pH4.3，4.7，5.0，5.3和5.5这5个pH的10mM枸橼酸盐缓冲对，考察制剂的溶液稳定性。在pH4.3、pH4.7、pH5.0、pH5.3、pH5.5条件下，样品在灭菌前，灭菌后，80℃-3天，80℃-5天，检测指标性状，含量，有关物质，pH均显示无明显差异。从杂质谱结果来看，杂质个数和种类与原料药检测报告相一致，杂质大小基本也保持在一个水平。制剂pH范围在pH4.3-5.5都是可以接受的，与处方前研究---不同pH溶液稳定性结果相一致。
实施例8 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、醋酸/醋酸钠pH调节剂与注射用水。
处方1，以100mL计
Figure BDA0003170514980000192
Figure BDA0003170514980000201
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂乳酸与乳酸钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为4；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例9 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方2，以100mL计
Figure BDA0003170514980000202
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂枸橼酸与磷酸氢二钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为4；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例10 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方3，以100mL计
Figure BDA0003170514980000203
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸二氢钾与磷酸溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为4；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例11 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方4，以100mL计
Figure BDA0003170514980000211
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂甘氨酸与盐酸溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为4；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例12 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方5，以100mL计
Figure BDA0003170514980000212
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂邻苯二甲酸氢钾与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为5；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例13 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方6，以100mL计
Figure BDA0003170514980000213
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸二氢钠与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为5；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例14 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方7，以100mL计
Figure BDA0003170514980000221
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂枸橼酸与枸橼酸钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为5；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例15 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方8，以100mL计
Figure BDA0003170514980000222
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸氢二钠与磷酸二氢钾溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为5；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例16 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方9，以100mL计
Figure BDA0003170514980000223
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂醋酸与醋酸钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为6；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例17 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方10，以100mL计
Figure BDA0003170514980000231
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂枸橼酸与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为6；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例18 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方11，以100mL计
Figure BDA0003170514980000232
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸氢二钠与磷酸二氢钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为6；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例19 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方12，以100mL计
Figure BDA0003170514980000233
Figure BDA0003170514980000241
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂甘氨酸与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为6；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例20 TG-028注射液(冻干粉针)：包含TG-028、甘露醇、葡萄糖与注射用水。
处方13，以100mL计
Figure BDA0003170514980000242
制备工艺：20-40℃下，将处方量的TG-028溶于注射用水中，搅拌至目测溶解完全；向该溶液中加入处方量的甘露醇与葡萄糖，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；分装、冻干得本发明糖苷类药物注射液(冻干粉针)。
实施例21 TG-028注射液(水针)：包含TG-028与注射用水。
处方14，以100mL计
TG-028 2.5g
注射用水 加至100mL
制备工艺：20-40℃下，将处方量的TG-028溶于注射用水中，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例22 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方15，以100mL计
Figure BDA0003170514980000243
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸二氢钾与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为7；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例23 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方16，以100mL计
Figure BDA0003170514980000251
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂枸橼酸与枸橼酸钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为7；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例24 TG-028注射液(水针)：包含TG-028、pH调节剂与注射用水。
处方17，以100mL计
Figure BDA0003170514980000252
制备工艺：20-40℃下，将处方量的pH调节剂磷酸氢二钠与氢氧化钠溶解在注射用水中，搅拌至目测溶解完全，检测pH值为8；向该溶液中加入处方量的TG-028，充分混合，得到澄清溶液；后将以上溶液进行滤膜过滤除菌；灌装、灭菌得本发明糖苷类药物注射液。
实施例25血管和肌肉刺激性实验
观察新西兰白兔给予TG-028注射液后引起的血管和肌肉的刺激反应，为临床试验提供参考。
TG-028的注射液，用缓冲溶液调节pH至6.0
本试验共采用12只新西兰白兔，分为4组，每组3只动物。试验设同体对照，左、右耳耳缘静脉注射给药(pH6.0)，左、右后肢肌肉注射给药。动物分配如下：
Figure BDA0003170514980000261
A：0.9％氯化钠注射液(0mg/mL)；B：TG-028注射液低剂量组；C：TG-028注射液高剂量组；D：TG-028注射液中剂量组；E：供试品高剂量组(新增，低速)
动物号 101-103 201-203 301-303 401-403
左后肢 A A A A
右后肢 B C D E
给药浓度 5mg/mL 50.85mg/mL 20mg/mL 50.85mg/mL
给药容量 1mL/侧 1mL/侧 1mL/侧 1mL/侧
给药时间 D7 D7 D20 D20
A：0.9％氯化钠注射液(0mg/mL)；B：TG-028注射液低剂量组；C：TG-028注射液高剂量组；D：TG-028注射液中剂量组；E：供试品高剂量组(新增，低速)
分组前和计划解剖前分别称量体重1次。首次给药当天起，每天肉眼观察注射部位的局部刺激反应1次(给药当天于给药前观察)。各组2/3例动物于末次给药后约72小时麻醉后放血处死，取双侧兔耳给药部位组织、后肢给药部位肌肉组织，常规病理制片进行组织病理学检查；剩余1/3例动物首次解剖日后继续观察21天后解剖取双侧兔耳给药部位组织、后肢给药部位肌肉组织，进行组织病理学检查。
整个试验期间，所有动物体重未见明显异常。注射部位每日肉眼观察均未见与供试品相关肌肉刺激症状。给药部位每日肉眼观察血管刺激症状可见如下反应：
阴性对照组以及供试品低剂量组均未见与供试品相关的血管刺激反应，#201动物右耳D3-D6可见轻中度充血，肿胀，D7-D9可见轻度充血；#202动物右耳D3可见轻中度充血，肿胀，D4-D5可见中度重度充血，肿胀，耳下垂，D6-D10可见中度重度充血，肿胀，耳下垂且有重度广泛坏死；#203动物右耳D5-D10可见轻中度充血，肿胀，D11后可见上述症状恢复。#302动物右耳D17-D23可见轻度充血；#303动物右耳D20-D23可见轻度充血，D24后可见上述症状恢复；#401动物右耳D15-D17可见轻度充血，D18-D19可见轻中度充血，肿胀，D20-D22可见轻度充血，D23可见上述症状恢复；#402动物D16-D17可见中度重度充血，肿胀，耳下垂，D18-D23可见中度重度充血，肿胀，耳下垂，且有重度广泛坏死；#403动物右耳D16可见中度重度充血，肿胀，耳下垂，且有轻中度坏死，D17-D28可见中度重度充血，肿胀，耳下垂且有重度广泛坏死，D29-D44可见中度重度充血，肿胀，耳下垂，且有轻中度坏死。
末次给药后72小时及首次解剖后21天，大体病理学检查和组织病理学镜检结果如下：给药后10天(D10/D23)，给予供试品50.85mg/mL及50.85mg/mL(新增，低速；1mL/min/侧)大体剖检可见右耳耳缘黑色变色(对应组织病理学变化：以皮肤/皮下组织坏死为主)，给予供试品20mg/mL(新增)、50.85mg/mL及50.85mg/mL(新增，低速；1mL/min/侧)显微观察均可见供试品对耳缘静脉的刺激性作用，与供试品作用相关的组织病理学变化包括血栓、血管纤维素性坏死、血管周围纤维化、皮下组织出血及纤维化、表皮增生、皮肤/皮下组织坏死及炎症细胞浸润，阴性对照组耳缘静脉偶见组织病理学变化认为系注射给药的机械刺激。
给药后10天(D10/D23)，给予供试品50.85mg/mL及50.85mg/mL(新增，低速；1mL/min/侧)显微观察可见供试品对后肢肌肉的刺激性作用，与供试品作用相关的组织病理学变化包括炎症细胞浸润、出血、肌纤维变性/坏死和纤维化。
给药后32天(D32/D45)，给予供试品50.85mg/mL(新增，低速；1mL/min/侧)大体及显微观察均可见供试品对耳缘静脉的刺激性作用，大体剖检可见右耳耳缘组织破损(对应组织病理学变化：以皮肤/皮下组织坏死和肉芽组织为主)，与供试品作用相关的组织病理学变化包括皮下组织纤维化、肉芽组织、表皮增生、皮肤/皮下组织坏死、皮下组织炎症细胞浸润。见于阴性对照组和给予50.85mg/mL(新增，低速；1mL/min/侧)后肢肌肉的组织病理学变化认为系注射给药的机械刺激，与供试品作用无明显关联。
给药后32天(D32/D45)，高剂量供试品作用产生的给药部位(肌肉)刺激已恢复，给药部位(耳缘静脉)有恢复趋势。
在本试验条件下，5mg/mL的TG-028注射液对新西兰白兔血管和肌肉无刺激作用，20mg/mL的TG-028注射液对新西兰白兔血管有刺激作用但对肌肉无刺激作用，50.85mg/mL的TG-028注射液对新西兰白兔血管和肌肉有刺激作用，此刺激作用经过恢复期后可恢复或可见恢复趋势。
由于较高浓度下产生了较为明显的刺激作用，因而接下来进行实验，评估采用何种手段可以降低刺激作用。
实施例26 TG-028纯度与缓冲液pH范围的筛选
对实施例25实验中采用的注射液的原料进行分析，发现其TG-028的纯度为96.1％，符合药典规定的纯度。为了降低血管和肌肉的刺激，采用与实施例25相同的实验方法以血管刺和肌肉刺激性为指标进行TG-028纯度与缓冲液pH范围的筛选。
Figure BDA0003170514980000281
Figure BDA0003170514980000291
实验结果如下：
样品 纯度 pH 规格A刺激部位 规格B刺激部位
1 96.1％ 4.0 血管 血管、肌肉
2 97.2％ 4.0 血管 血管
3 98.0％ 4.0 血管微弱刺激 血管
4 98.6％ 4.0 无 无
5 99.3％ 4.0 无 无
6 96.1％ 5.0 血管微弱刺激 血管
7 97.2％ 5.0 无 血管微弱刺激
8 98.0％ 5.0 无 无
9 98.6％ 5.0 无 无
10 99.3％ 5.0 无 无
11 96.1％ 5.5 血管 血管
12 97.2％ 5.5 血管微弱刺激 血管
13 98.0％ 5.5 无 血管微弱刺激
14 98.6％ 5.5 无 无
15 99.3％ 5.5 无 无
通过以上分析可以看出，缓冲液的pH范围对注射液的血管和肌肉刺激性具有较大影响，可以改善血管和肌肉刺激性。TG-028纯度的为96.1％时，不论怎么调节pH值虽然可以降低血管和肌肉刺激性，但是仍然具有刺激作用。纯度达到98％后结合pH＝5可以很好的改善其血管和肌肉刺激性，达到无刺激作用。在纯度达到98.6％后，基本都可以实现血管和肌肉无刺激性。
因此为了满足注射需要，最佳的技术方案为将TG-028纯度提升至98％以上，pH最好为5.0左右；纯度达到98.5％以上时，pH值范围可以为4.5-5.5。
实施例27血管刺激性实验
1、实验设计：以纯度99.3％TG-028制备处方1～17制备的样品，兔耳缘静脉注射给药，给药量1mL。
2、给药方法
选健康兔30只，分别于兔左耳缘静脉注射受试药物，于右耳静脉注射等体积的氯化钠注射液作对照。30只兔依次给予受试药物后，再分别给予0.9％氯化钠注射液1mL，每日1次，连续3天。给药前和末次给药后48小时和14天各称重1次。
3、一般观察和动物取材
每天给药前观察并记录动物和血管注射部位的反应,末次给药后48小时，分别放血处死受试药物的1只动物，肉眼观察并记录血管组织的反应后，从耳根部减下双兔耳(先减左耳，后剪右耳，并标记)，然后分别剪取一段兔耳标本固定在10％中性甲醛溶液中(标本长约8cm,宽约1cm，远心端切口距离第一针眼约0.5cm处，近心端切口据第三针眼约2cm处，挂线端为近心端)。各留下受试药物的1只动物继续观察至末次给药后14天，进行病理检查。
以第一针眼为界，远端切一段以第三针眼为界，近心端切二段制片时血管横切，常规石蜡制片，切片厚度约为4～5μm，然后进行病理组织学检查。
4、结果判定
根据肉眼观察和病理检查的结果进行综合判断。每天给药前肉眼观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物的部分动物给药侧和对照侧兔耳进针部位血管表皮内测呈红色，面积由0.1cm X 0.2cm至0.2cm X 1.0cm。在末次给药后48小时，受试药物的2只兔的双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。末次给药后14天剖检受试药物的15只兔，双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。
受试药物的15只兔于末次给药后48小时剖检和余下受试药物的6只兔在2周恢复期结束后剖检，病理组织学检查均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反应。
实施例28肌肉刺激性实验
1、实验设计：以纯度99.3％TG-028制备处方1～17制备的样品，兔股四头肌肌内注射给药，给药量1mL。
2、给药方法和实验观察
每个样品对应取健康的兔2只，以无菌操作法分别于兔左侧股四头肌肌内注射受试药物，于右侧股四头肌肌内注射等体积的氯化钠注射液作对照。每日1次，连续3天。每次给药前观察并记录动物和注射部位的反应。末次给药后48小时，各取受试药物1只动物，放血处死，解剖暴露股四头肌，纵向切开，肉眼观察并记录注射部位的刺激反应情况，然后将注射部位肌肉作病理组织学检查。各留下试药物的1只动物继续观察至末次给药后14天，进行注射部位病理检查。
3、结果判定
末次给药后48小时和14天后肉眼观察，给药侧和对照侧均无明显变化，注射部位表、
深层肌肉组织质地富有弹性、光泽。
末次给药后48小时和14天后病理观察，给药侧和对照侧肌肉组织结构正常，肌纤维排列整齐。
肉眼观察和病理观察结果表明，本发明糖苷类注射液样品对兔注射部位未见变性坏死等明显刺激性变化。
以上描述是本发明的一般性描述。根据情况或实际需要，可进行形式的变化和等值的替代，虽然本文采用特定的术语，但这些术语意在描述，而不是为了限制的目的。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围之内。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其中包含如下结构化合物：
Figure 752021DEST_PATH_IMAGE001
；
和pH调节剂，
pH调节剂为缓冲系统；所述缓冲系统将药物组合物的pH值保持在4.3-5.5；所述缓冲系统为乳酸-乳酸钠缓冲系统、甘氨酸-盐酸缓冲系统、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲系统、磷酸二氢盐-磷酸缓冲系统、或磷酸一氢盐-磷酸缓冲系统。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中还包含溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、增溶剂、助溶剂、抗光解剂、乳化剂、填充剂、防腐剂和络合剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物结构式如下：
Figure 125234DEST_PATH_IMAGE002
。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲系统将药物组合物的pH值保持为4.3-5.3。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲系统将药物组合物的pH值保持为4.7-5.0。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为液体制剂。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为溶胶剂、合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂、洗剂、搽剂、洗耳剂﹑滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂、注射剂、注射粉针剂、软胶囊、软膏剂、栓剂、气雾剂中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物中还包含其它活性成分。
9.如权利要求1-8任一项所述药物组合物在制备促血管生成活性、治疗缺血性心脑血管疾病、脑卒中、心梗、或下肢缺血性微循环障碍疾病的药物中的用途。
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