CN104644748B - 一种稳定性提高的复方甘草口服溶液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高稳定性复方甘草口服溶液，该复方甘草口服溶液中含有维生素C。本发明还公开了上述高稳定性复方甘草口服溶液的制备方法。本发明所述的复方甘草口服溶液中添加有维生素C，能够起到稳定剂的作用，对维持溶液的pH值、防止样品中主要有效成分吗啡的氧化具有较好的保护作用，使得产品质量更加稳定。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂领域，尤其涉及一种稳定性大大提高的复方甘草口服溶液及其制备方法。
背景技术
复方甘草口服溶液系中国药典收载的祛痰镇咳药，每1000ml中含甘草流浸膏120ml、复方樟脑酊180ml、甘油120ml、愈创木酚甘油醚5g、浓氨溶液及水适量。方中甘草流浸膏为保护性祛痰剂；复方樟脑酊为镇咳药；愈创木酚甘油醚为祛痰止咳剂；并有一定的防腐作用。甘油、浓氨溶液为辅料，可保持制剂稳定，防止沉淀生成及析出。含量要求：本品每1ml中含吗啡应为0.0765-0.104mg；愈创木酚甘油醚应为4.50-5.50mg；甘草酸不少于2.0mg。
复方甘草口服溶液中主要成分为吗啡(17-甲基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-3，6α-二醇)，分子化学式为C17H19NO3，分子量为285.34，吗啡的3位存在酚羟基呈弱酸性，17位存在叔氮原子呈碱性，其能与酸或强碱生成稳定的盐增加其水溶性。由于吗啡3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，在放置过程中极易被空气中的氧氧化变色，生成毒性较大的双吗啡。因此，需要添加一定的稳定剂和pH调节剂，保持其在复方甘草口服溶液中的稳定性。
发明内容
为此，本发明的目的在于提供一种能够使得稳定性极大提高的复方甘草口服溶液以及其制备方法。
一方面，本发明提供了一种高稳定性复方甘草口服溶液，该复方甘草口服溶液中含有维生素C。
可选地，根据本发明的高稳定性复方甘草口服溶液，每1000ml复方 甘草口服溶液中含有1.9-2.3g维生素C。
可选地，根据本发明的高稳定性复方甘草口服溶液，每1000ml复方甘草口服溶液中含有2g维生素C。
另一方面，本发明还提供了上述高稳定性复方甘草口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
备料步骤：准备甘草流浸膏120ml，复方樟脑酊180ml，甘油120ml，浓氨水1.67ml，愈创甘油醚5g，维生素C 1.9-2.3g，纯化水适量；
样品制备步骤：将所述愈创甘油醚和维生素C分别溶于纯化水中形成愈创甘油醚溶液和维生素C溶液；
一次混合步骤：将甘草流浸膏与甘油混合均匀，加500ml纯化水进行稀释之后，再加入浓氨水调节pH值至8-9，得一次混合液；
二次混合步骤：向所述一次混合液中加入愈创甘油醚溶液，搅拌均匀，得二次混合液；
三次混合步骤：向所述二次混合液中加入维生素C溶液，然后再加入复方樟脑酊，最后再加入纯化水，定容至1000ml，搅拌混合。
可选地，根据本发明的制备方法，在所述三次混合步骤中，将定容后的溶液搅拌混合20分钟。
可选地，根据本发明的制备方法，在样品制备步骤中，将愈创甘油醚溶于30ml的80℃热水中，制成愈创甘油醚溶液。
可选地，根据本发明的制备方法，在样品制备步骤中，将维生素C溶于30ml的18-24℃纯化水中，制成维生素C溶液。
本发明所述的复方甘草口服溶液中添加有维生素C，能够起到稳定剂的作用，对维持溶液的pH值、防止样品中主要有效成分吗啡的氧化具有较好的保护作用，使得产品质量更加稳定。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明所述高稳定性复方甘草口服溶液的制备方法的流程示 意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步的描述。
一方面，本发明提供了一种高稳定性复方甘草口服溶液，该复方甘草口服溶液中含有维生素C。如前所述，复方甘草口服溶液中主要成分为吗啡，在中性、碱性条件放置过程中极易受光催化，生成毒性较大的双吗啡，因此需要添加一定的稳定剂和pH调节剂，保持其在复方甘草口服溶液中的稳定性，通过研究发现抑制吗啡反应的最适宜pH值为7.5。维生素C是一种不饱和多羟基化合物，具有酸性和较强的还原性，因此在复方甘草口服溶液中添加维生素C作为稳定剂，可有效维持溶液的pH值、防止主要有效成分吗啡的氧化，提高产品稳定性。
优选地，每1000ml复方甘草口服溶液中含有1.9-2.3g维生素C，即可发挥稳定剂的作用，提升产品稳定性。更优选地，每1000ml复方甘草口服溶液中含有2g维生素C。国际营养学会推荐成人的维生素C最佳用量为0.1～1g/天，本产品中添加的稳定剂维生素C添加后服用量为60mg/天(以每支复方甘草口服溶液规格10ml计，每天服用三次)，远低于该标准，在常规剂量下短期使用维生素C很少有副作用，因此使用维生素C作为稳定剂是安全且具有科学依据的。
另一方面，本发明还提供了上述高稳定性复方甘草口服溶液的制备方法，图1示出了本发明所述制备方法的流程示意图。如图1所示，该方法包括如下步骤：
备料步骤S1100：准备甘草流浸膏120ml，复方樟脑酊180ml，甘油120ml，浓氨水1.67ml，愈创甘油醚5g，维生素C 1.9-2.3g，纯化水适量；
样品制备步骤S1200：将所述愈创甘油醚和维生素C分别溶于纯化水中形成愈创甘油醚溶液和维生素C溶液；
一次混合步骤S1300：将甘草流浸膏与甘油混合均匀，加500ml纯化水进行稀释之后，再加入浓氨水调节pH值至8-9，得一次混合液；
二次混合步骤S1400：向所述一次混合液中加入愈创甘油醚溶液，搅拌均匀，得二次混合液；
三次混合步骤S1500：向所述二次混合液中加入维生素C溶液，然后再加入复方樟脑酊，最后再加入纯化水，定容至1000ml，搅拌混合。
其中，在所述备料步骤S1100中，所述甘草流浸膏和复方樟脑酊均可根据2010年版《中国药典》制备，制备过程在此不做赘述。
在所述样品制备步骤S1200中，将愈创甘油醚溶于30ml的80℃热水中，充分搅拌使其完全溶解，制成愈创甘油醚溶液；将维生素C溶于30ml的18-24℃纯化水中，充分搅拌使其完全溶解，制成维生素C溶液。
在所述三次混合步骤S1500中，将定容后的溶液搅拌混合20分钟，然后再进行常规的过滤、罐装，即可制得成品。
根据本发明上述制备方法制得的复方甘草口服溶液中，维生素C能够发挥稳定剂的作用，维持溶液的pH值，防止吗啡氧化，不影响产品质量，大大提高了产品的稳定性，保持其药效。为了更好地说明上述技术效果，申请人将通过以下测试例进行说明。
其中，测试例中所用样品为申请人北京海德润制药有限公司按照本发明制备方法制得高稳定性复方甘草口服溶液，批号分别为131124、131129和131130，该三个批号的溶液中，维生素C的添加量均为2g/1000ml。作为对比样品的是不添加维生素C而制得的三个产品，批号分别为B131124、B131129和B131130。
测试例1
本测试例用于说明添加维生素C对复方甘草口服溶液pH值的影响。
(1)将上述6个样品在40℃的高温条件下存放6个月进行加速试验，分别在存放0个月、1个月、2个月、3个月和6个月时，检测溶液的pH值。具体检测结果如下表1所示。
表1 样品高温条件(40℃)存放6个月的pH值测定结果
通过查阅复方甘草口服溶液的以往相关研究文献可知，本品最适宜的pH值为7.5，由上述表1中可以看出，未添加稳定剂的复方甘草口服溶液在0个月样品平均pH值为8.36，超出近1个pH值，产品生产当月就明显存在不稳定因素，而添加维生素C后0个月样品的平均pH值为7.60，接近产品的适宜保存pH值，有利于保持产品稳定。且随着存放时间的延长，pH值亦无明显变化趋势，而没有添加维生素C的样品，平均pH值在8.35以上。表明添加稳定剂后产品内环境达到相对稳定状态，从而保证产品品质稳定。
(2)将上述6个样品在温度25℃±2℃的条件下放置，进行常温试验，每3个月取样一次，分别于存放0、3、6、9个月取样，检测溶液的pH值。具体检测结果如下表2所示。
表2 样品常温条件(25℃±2℃)存放9个月的pH值测定结果
由上述表2可以看出，常温保存条件下的试验结果与高温试验中结果类似，添加稳定剂维生素C能够使产品pH值接近适宜产品保存的条件并保持稳定，从而有利于产品品质稳定。
测试例2
本测试例通过加速稳定性实验说明添加维生素C对产品稳定性的影响。
参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》和《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行试 验。将上述添加维生素C和不添加维生素C的6个样品在拟市售包装的条件下，在温度40℃±2℃的条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，按照《中国药典》2010年版二部中复方甘草口服溶液质量标准项下之规定，从性状、鉴别、检查、含量测定和微生物限度等方面对稳定性样品进行检测，并与0个月样品比较。
其中，实验中对照标准品来源为：吗啡(批号171201-201123)，愈创甘油醚(批号100528-200902)，甘草酸铵(批号110731-201116)，均购自中国食品药品检定研究院。表格中RH为相对湿度(Relative Humidity)的简写，下文中出现时，均表示相同的意思。
批号131124、131129、131130、B131124、B131129和B131130的具体测定结果分别为下表3-8所示。
表3 批号131124的加速稳定性实验结果
表4 批号131129的加速稳定性实验结果
表5 批号131130的加速稳定性实验结果
表6 批号B131124的加速稳定性实验结果
表7 批号B131129的加速稳定性实验结果
表8 批号B131130的加速稳定性实验结果
通过上述表3-8中所示的6个月加速稳定性实验结果可以看出，添加稳定剂维生素C和未添加稳定剂的各三批样品在性状、鉴别、检查和微生物限度等方面各项考核指标均符合《中国药典》2010年版二部中复方甘草口服溶液质量标准项下之规定。
在含量测定方面，三种检测的主要成分吗啡、愈创甘油醚和甘草酸的含量具有一定的下降趋势，未添加稳定剂的样品中吗啡的含量较添加稳定剂的三批样品下降趋势明显。具体地，添加稳定剂的三个批次中，131124批次的吗啡由0.0988mg/ml下降到0.0981mg/ml，下降率为1.31％，131129批次的吗啡由0.0996mg/ml下降到0.0980mg/ml，下降率为1.61％，131130批次的吗啡由0.0994mg/ml下降到0.0981mg/ml，下降率为0.71％，该三个批次的吗啡含量平均降低1.21％；而未添加稳定剂的三个批次中，B131124批次的吗啡由0.1005mg/ml下降到0.0956mg/ml，下降率为4.88％，B 131129批次的吗啡由0.0995mg/ml下降到0.0959mg/ml，下降率为3.62％，B 131130批次的吗啡由0.0996mg/ml下降到0.0987mg/ml，下降率为5.22％，该三个批次的吗啡含量平均降低4.57％。
上述添加稳定剂维生素C的三个样品中，除吗啡之外的其余有效成分含量及其他检查项影响不大，由此可见，添加维生素C对吗啡含量起到了较好的保护作用，不影响产品整体质量。
测试例3
本测试例通过长期稳定性实验说明添加维生素C对产品稳定性的影响。
参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》和《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行试验。将上述添加维生素C和不添加维生素C的6个样品在拟市售包装的条件下，在温度25℃±2℃的条件下放置，每3个月取样一次，分别于存放0、3、6、9个月取样，按照《中国药典》2010年版二部中复方甘草口服溶液质量标准项下之规定，从性状、鉴别、检查、含量测定和微生物限度等方面对稳定性样品进行检测，并与0个月样品比较。
其中，实验中对照标准品来源为：吗啡(批号171201-201123)，愈创甘油醚(批号100528-200902)，甘草酸铵(批号110731-201116)，均购自中国食品药品检定研究院。
批号131124、131129、131130、B131124、B131129和B131130的具体测定结果分别为下表9-14所示。
表9 批号131124的长期稳定性实验结果
表10 批号131129的长期稳定性实验结果
表11 批号131130的长期稳定性实验结果
表12 批号B131124的长期稳定性实验结果
表13 批号B131129的长期稳定性实验结果
表14 批号B131130的长期稳定性实验结果
通过上述表9-14中所示的9个月的长期稳定性实验结果可以看出，添加稳定剂维生素C和未添加稳定剂的各三批样品在性状、鉴别、检查和微生物限度等方面各项考核指标均符合《中国药典》2010年版二部中复方甘草口服溶液质量标准项下之规定，且与0个月考察结果差异性较加速稳定试验中差异性小，尤其地，在添加稳定剂维生素C的三个样品中，吗啡含量几乎没有变化或者变化可忽略不计，而没有添加维生素C的三个样品中，吗啡含量下降较为明显。由此再次证明，添加维生素C对吗啡含量起到了较好的保护作用。
应该注意的是，上述实施例对本发明进行说明而不是对本发明进行限制，并且本领域技术人员在不脱离所附权利要求的范围的情况下可设计出替换实施例。在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。单词“包含”不排除存在未列在权利要求中的元件或步骤。单词第一、第二以及第三等的使用不表示任何顺序，可将这些单词解释为名称。
Claims (4)
1.一种稳定性提高的复方甘草口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
备料步骤：准备甘草流浸膏120ml，复方樟脑酊180ml，甘油120ml，浓氨水1.67ml，愈创甘油醚5g，维生素C1.9-2.3g，纯化水适量；
样品制备步骤：将所述愈创甘油醚和维生素C分别溶于纯化水中形成愈创甘油醚溶液和维生素C溶液；
一次混合步骤：将甘草流浸膏与甘油混合均匀，加500ml纯化水进行稀释之后，再加入浓氨水调节pH值至8-9，得一次混合液；
二次混合步骤：向所述一次混合液中加入愈创甘油醚溶液，搅拌均匀，得二次混合液；
三次混合步骤：向所述二次混合液中加入维生素C溶液，然后再加入复方樟脑酊，最后再加入纯化水，定容至1000ml，搅拌混合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述三次混合步骤中，将定容后的溶液搅拌混合20分钟。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在样品制备步骤中，将愈创甘油醚溶于30ml的80℃热水中，制成愈创甘油醚溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在样品制备步骤中，将维生素C溶于30ml的18-24℃纯化水中，制成维生素C溶液。
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