CN102133406A - 阿片类药物油相制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿片类药物油相制剂及其制备方法，所说的制剂是指将阿片类药物充分溶于医用或食用油而制成的口服油剂。本发明通过改变阿片类药物的剂型和给药方式，使它们的依赖性和耐受性得到了有效的控制。本发明的产品用于镇痛，能减少阿片类药物的使用剂量，延长其镇痛时间，提高其镇痛效果，并能降低或消除它的耐受性、依赖性及毒副作用。

Description

阿片类药物油相制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿片类药物油相制剂及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

疼痛是全世界最广泛的疾病。据报道，世界上每天有10亿人处于疼痛中，我国约有1/3的人在生命的过程中经历过慢性疼痛。随着生活节奏的加快，各种疼痛的发病率正在急剧增长。

目前，全世界用量最大的镇痛药是阿片类药物，其中包括：吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、可待因、曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、喷他佐辛、丁哌卡因、镇痛新等。这些药物虽然起效快，镇痛效力强，但镇痛时间短，一般只有2小时，同时都具有耐受性、依赖性和毒副作用。多次使用以后，耐受性将会越来越强，结果形成恶性循环，导致严重的药物成瘾性，因此，这类药物一直都是作为毒品实行严格管制。长期以来，人们一直想通过同时使用其它药物来降低阿片类药物的耐受性和依赖性，但至今未能取得成功。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种阿片类药物的油相制剂及其制备方法。

本发明的阿片类药物油相制剂，为阿片类药物充分溶于医用或食用油而制成的口服油剂。

所说的阿片类药物选自阿片全碱、海洛因、吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、可待因、曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、喷他佐辛、丁哌卡因或镇痛新等制剂或复方制剂。

所说的医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。

本发明的阿片类药物油相制剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴ 将阿片类药物溶解在带缓冲剂的水溶液中，控制溶液的PH值为2.5-5.0，适量添加水溶性增溶剂，制成阿片药物的酸性水溶液①；

⑵ 将上述溶液① 加入HLB≥10的非离子表面活性剂（O/W）中，或双亲性油酯中，或两者的混合液中，加热至30-50℃，不断搅拌，制成水包油（O/W）的溶液②；

⑶ 将上述溶液② 加入HLB＜10的液态油相（W/O）中，或亲油性乳化剂中，或两者的混合液中，加热至30-50℃，不断搅拌，制成油包水（W/O）的溶液③；

⑷ 将上述溶液③ 按照药剂比例溶入医用或食用油，或再添加增稠剂或抗氧化剂，然后制成软胶囊、或滴丸、或其它口服制剂。

所说的水溶性增溶剂、非离子表面活性剂和亲油性乳化剂选自柠檬酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油单辛酸酯、司盘80、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、聚乙二醇- 6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯、聚氧乙烯-7中的一种或多种。

所说的增稠剂选自蜂蜡或能够增加油脂稠糊度的食品添加剂。

所说的抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸酯或叔丁基对苯二酚。

所说的双亲性油酯、液态油相、医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。

本发明利用了阿片类药物的强效镇痛功能，采取简便的方法，将它与医用油或食用油充分溶合，制成阿片类药物的油相制剂，不但能提高它的镇痛效果，延长它的镇痛时间，同时还能降低甚至消除它的原有的药物耐受性、依赖性及毒副作用，从而解决了阿片类药物镇痛时效短、易成瘾的世界性难题。

本发明通过改变阿片类药物的剂型和给药方式，使它们的依赖性和耐受性得到了有效的控制，这无疑是一条更新阿片类药物的最佳途径。同时，应用本发明制造的美沙酮、丁丙诺啡油相制剂不但能够用于镇痛，而且具有很好的戒毒效果，同时不会形成新的依赖性。

具体实施方式

实施例1：制备吗啡油剂胶囊

⑴ 取吗啡6g，将其溶入6ml医用纯水中（或酸性水溶液），加入助溶剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3mg，得溶液① 6ml（吗啡含量为1000mg/ml）；

⑵ 取聚氧乙烯-40（氢化芘麻油）14ml，在恒温50-60℃条件下，磁力搅拌10分钟，将溶液① 6ml滴入，继续搅拌1小时，得溶液② 20ml；

⑶ 取月桂酸单甘油酯（GML）10g，在恒温50-60℃条件下，机械搅拌20分钟，将溶液② 20ml滴入，加入紫苏籽油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液③ 备用；

⑷ 取紫苏籽油1900ml，在恒温40-50℃条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③ 100ml滴入，继续搅拌30分钟，得吗啡油相制剂2000ml（吗啡含量为3mg/ml）；

⑸ 将上述油剂制成吗啡油剂软胶囊4000粒，每粒胶囊中吗啡含量为1.5mg。

实施例2：制备哌替啶油剂胶囊

⑴ 取哌替啶10g，溶入10ml纯水中（或酸性水溶液），得溶液① 10ml（哌替啶含量1000mg/ml）；

⑵ 取月桂酸单甘油酯（GML）20g，在恒温50-60℃条件下，磁力搅拌20分钟，将溶液① 10ml注入，加入茶油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液② 备用；

⑶ 取茶油900ml，在恒温40-50℃条件下，机械搅拌10分钟，将溶液② 100ml逐步滴入，加入增稠剂蜂蜡20克，继续搅拌，至蜂蜡全溶，得哌替啶油剂1000ml（哌替啶含量10mg/ml）。

⑷ 将上述制剂制成软胶囊2000粒，每粒胶囊中哌替啶含量为5mg。

实施例3：制备芬太尼油剂胶囊

⑴ 取芬太尼1000mg，溶入2.5ml纯水中（或酸性水溶液），得溶液① 2.5ml（芬太尼含量为400mg/ml）；

⑵ 取聚氧乙烯-40（氢化油）12.5ml，在恒温50-60℃条件下，磁力搅拌10分钟，将溶液① 2.5ml滴入，继续搅拌1小时，得溶液② 15ml；

⑶ 取月桂酸单甘油酯（GML）10g，在恒温50-60℃条件下，机械搅拌20分钟，将溶液② 15ml逐渐滴入，加入鱼油稀释至100ml，继续搅拌1小时，得溶液③ 备用；

⑷ 取深海鱼油4900ml，在恒温40-50℃条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③ 100ml逐渐滴入，继续搅拌30分钟，得芬太尼油相制剂5000ml（芬太尼含量0.2mg/ml）；

⑸ 将上述油剂制成软胶囊10000粒，每粒胶囊中芬太尼含量为0.1mg。

实施例4：制备二氢埃托啡油剂胶囊

⑴ 取二氢埃托啡100mg，溶入2ml纯水中（或酸性水溶液），得溶液① 2ml（二氢埃托啡含量为50mg/ml）；

⑵ 取聚氧乙烯-40（氢化油）8ml，在恒温50-60℃条件下，磁力搅拌10分钟，将溶液① 2ml逐渐滴入，继续搅拌1小时，得溶液② 10ml；

⑶ 取月桂酸单甘油酯（GML）10g，在恒温50-60℃条件下，磁力搅拌20分钟，将溶液② 10ml逐渐滴入，继续搅拌1小时，加入鱼油稀释至100ml，得溶液③ 备用；

⑷ 取鱼油9.9kg，在恒温50℃条件下，机械搅拌20分钟，将溶液③ 100ml逐渐滴入，继续搅拌30分钟，得二氢埃托啡油相制剂10kg（二氢埃托啡含量0.01mg/ml）；

⑸ 将上述油剂制成软胶囊20000粒，每粒胶囊中二氢埃托啡含量为5微克。

效果检测

1. 小鼠热板法镇痛试验

取实验小鼠40只，随机分成5组，包括： ① 吗啡油剂组  ② 吗啡水剂组  ③ 杜冷丁油剂组  ④ 杜冷丁水剂组  ⑤ 空白对照组

配制药物为：吗啡油剂组的吗啡含量0.125mg/ml，吗啡水剂的吗啡含量0.25mg/ml，杜冷丁油剂组的杜冷丁含量0.8 mg/ml，杜冷丁水剂组的杜冷丁含量0.8 mg/ml，空白对照组使用生理盐水。给药采取灌胃的方式，给药剂量各组均为0.4ml。

结果见下表：

上述结果表明：吗啡油剂组和杜冷丁油剂组的给药后潜伏期（s）明显高于吗啡水剂组、杜冷丁水剂组和空白对照组，而且在给药后24小时，油剂组仍然具有一定的镇痛效果，并显示出显著差异（P＜0.01）。

小鼠醋酸扭体法镇痛试验

取实验小鼠40只，随机分成5组，包括： ① 吗啡油剂组  ② 吗啡水剂组  ③ 杜冷丁油剂组  ④ 杜冷丁水剂组  ⑤ 空白对照组

药物配制方法：吗啡油剂组的吗啡含量为0.125mg/ml，吗啡水剂组的吗啡含量为0.25mg/ml，杜冷丁油剂组的杜冷丁含量为0.8 mg/ml，杜冷丁水剂组的杜冷丁含量为0.8 mg/ml，空白对照组使用大豆油。

给药方式及剂量：方式均为灌胃，给药剂量各组均为0.4ml（吗啡水剂组的药物用量是吗啡油剂组的2倍）。

检测方法：给药后2小时，以0.6%的醋酸0.2ml注射小鼠（ip），测试小鼠15min内的扭体次数。

结果见下表：

试验结果表明：

吗啡油剂组和杜冷丁油剂组的平均扭体次数明显低于吗啡水剂组、杜冷丁水剂组和空白对照组，2个油剂组的镇痛效果均具有显著差异（P＜0.01）。

大鼠耐受性对比试验

取实验大鼠18只，随机分3组，包括： ① 吗啡油剂组   ② 吗啡水剂组   ③ 空白对照组。

配制药物：吗啡油剂中的吗啡含量为0.125mg/ml，吗啡水剂中吗啡的含量为0.25mg/ml，空白对照组使用生理盐水。

给药方式：静脉注射。

给药剂量：各组均为0.4ml。

试验方法：给药后，使用温浴浸尾法测定大鼠的甩尾痛阈，每天以相同的方法检测1次镇痛效果，连续检测7天。

试验结果：在第7天给药后，吗啡水剂组镇痛效果明显降低（P＞0.05），这表明吗啡水剂对大鼠产生了耐受性；吗啡油剂组则不同，其镇痛效果仍然保持在显著差异的状态（P＜0.01），这表明吗啡油剂未对大鼠形成耐受性。

上述试验证明，吗啡油相制剂能有效降低吗啡产生的耐受性。

小鼠依赖性对比试验

取实验小鼠24只，随机分3组，包括： ① 吗啡油剂组   ② 吗啡水剂组   ③ 空白对照组。

配制药物：吗啡油剂中吗啡含量0.25mg/ml，吗啡水剂中吗啡含量0.25mg/ml，空白对照组使用生理盐水。

给药方式：腹腔注射。

给药剂量：各组均为0.4ml。每天上午给药1次，连续给药7天。末次给药2h后，分别给各组小鼠注射纳络酮（ip），注射剂量为0.12mg/只。

试验方法：注射后，观察20min内小鼠跳跃次数，记录24h内小鼠体重的变化。

实验结果：纳络酮催促小鼠戒断反应后，吗啡油剂组的跳跃次数明显低于吗啡水剂组和空白对照组。表明，吗啡油剂组产生的依赖性与其余2组相比，具有显著的差异（P＜0.01）。同时，经体重测试，吗啡水剂组和空白组的体重明显下降，吗啡油剂组体重的下降程度明显低于其它2组（P＜0.01）。

上述试验证明，吗啡油相制剂能有效降低吗啡产生的依赖性。

Claims (8)

1. 阿片类药物油相制剂，其特征在于，所说的制剂为阿片类药物充分溶于医用或食用油而制成的口服油剂。

2. 根据权利要求1所述的阿片类药物油相制剂，其特征在于，所说的阿片类药物选自阿片全碱、海洛因、吗啡、哌替啶、美沙酮、芬太尼、可待因、曲马多、二氢埃托啡、丁丙诺啡、喷他佐辛、丁哌卡因或镇痛新等制剂或复方制剂。

3. 根据权利要求1所述的阿片类药物油相制剂，其特征在于,所说的医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。

4. 阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

⑴ 将阿片类药物溶解在带缓冲剂的水溶液中，控制溶液的PH值为2.5-5.0，适量添加水溶性增溶剂，制成阿片药物的酸性水溶液①；

⑵ 将上述溶液① 加入HLB≥10的非离子表面活性剂（O/W）中，或双亲性油酯中，或两者的混合液中，加热至30-50℃，不断搅拌，制成水包油（O/W）的溶液②；

⑶ 将上述溶液② 加入HLB＜10的液态油相（W/O）中，或亲油性乳化剂中，或两者的混合液中，加热至30-50℃，不断搅拌，制成油包水（W/O）的溶液③；

⑷ 将上述溶液③ 按照药剂比例溶入医用或食用油，或再添加增稠剂或抗氧化剂，然后制成软胶囊、或滴丸、或其它口服制剂。

5. 根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于，所说的水溶性增溶剂、非离子表面活性剂和亲油性乳化剂选自柠檬酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油单辛酸酯、司盘80、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、聚乙二醇- 6甘油单油酸酯、月桂酸单甘油酯、聚氧乙烯-7中的一种或多种。

6. 根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于,所说的增稠剂选自蜂蜡或能够增加油脂稠糊度的食品添加剂。

7. 根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于,所说的抗氧化剂选自维生素E、维生素C、没食子酸酯或叔丁基对苯二酚。

8. 根据权利要求书4所述的阿片类药物油相制剂的制备方法，其特征在于,所说的双亲性油酯、液态油相、医用或食用油选自从动植物中提取的、或经过加工精制的油脂。