CN102743342A - 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种供注射用夫西地酸钠组合物。它包含如下组分和含量(重量份):夫西地酸钠：精氨酸：枸橼酸500：（100~400）：（5～100）。该夫西地酸钠冻干粉针剂具有长期稳定性好，用药时质量稳定的特点，提高了病人用药时的安全性，降低了用药风险。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种用于治疗各种严重葡萄球菌感染的含夫西地酸钠的冻干制剂及其制备方法。
技术领域
本发明的目的是提供一种稳定的供注射用夫西地酸钠组合物。
本发明所公开的供注射用夫西地酸钠组合物，解决了由于现有技术中人体可能摄入过多甘氨酸导致营养失衡而影响健康的问题，同时注射剂处方工艺大大优化，使用较少的辅料达到制剂质量长期稳定的效果；较国外无菌操作工艺操作简便。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种供注射用夫西地酸钠组合物，包含有下述重量配比的组分，夫西地酸钠、精氨酸、枸橼酸的重量比为500:（100～400）: （5～100）。
所述夫西地酸钠、精氨酸、枸橼酸的重量比为500 : 250: 50。
上述供注射用夫西地酸钠组合物中，还进一步含有药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂至多与夫西地酸钠等量。也就是说，赋形剂的添加量与夫西地酸钠的量相比为（0~1）：1。
在本发明中，还进一步公开了所述的赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖中的一种。
同时，本发明还公开了一种制备上述供注射用夫西地酸钠组合物的方法， 包括以下步骤:
(1)将精氨酸，枸橼酸溶于注射用水，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，所述注射用水与夫西地酸钠的重量比为（6~20）：1；
(2) 在无菌室内通过微孔滤膜过滤，分装；
(3) 冷冻干燥，即得。
进一步地，在上述的第( 1 )与第（2）步骤之间，还包括有步骤：加入针剂专用活性炭至混合液中，室温搅拌，过滤脱炭。
同时，本发明还进一步公开了微孔滤膜的优选为，所述第( 2 )步骤中，通过0. 22～0.45 μm微孔滤膜过滤除菌。
最后本发明公开了上述第( 3) 步骤具体为： 将夫西地酸钠溶液预冻至-30°C 以下， 维持2-8小时，同时冷凝室内温度降至-35°C ～-50°C ，启动真空泵，在真空条件下，升高制品温度达-20～-8°C进行升华，直到无冰晶存在，再升温干燥除去残留水分，使冻干成品水份低于3 %。
本发明结合生产经验以及临床使用特点，加入一定量的精氨酸和枸橼酸作为稳定剂，并将夫西地酸钠制成稳定的注射用冻干组合物，从而提高了夫西地酸钠在注射用冻干粉针剂中的稳定性，提高了病人用药时的安全性，降低了用药风险。
本发明所公开的注射用夫西地酸钠组合物生产工艺简单可控，成品长期稳定性良好，与0.9%氯化钠及5%葡萄糖配伍稳定性均优于上市样品及专利处方，保证了临床用药的安全性。本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品质量稳定的优点。
本发明所公开的注射用夫西地酸钠组合物生产成本低，带来了一定的社会效益和经济效益。
注射用夫西地酸钠组合物制剂相关指标分析方法：
碱度：取本品相当夫西地酸钠0.125g，加注射用水5ml溶解，摇匀，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H）。
不溶性微粒：参照中国药典2010年版二部附录ⅨC项下操作 。
含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸溶液-乙腈-甲醇（40∶50∶10）为流动相；检测波长为235nm，流速1.5ml/min。取3-酮基夫西地酸对照品和夫西地酸二乙醇胺对照品适量，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度制成每1ml中各约含0.05mg的混合溶液，摇匀（冷冻保存），取20μl注入液相色谱仪，3-酮基夫西地酸和夫西地酸钠的分离度应大于2.5，理论板数按夫西地酸钠峰计算应不低于2000。
测定法 取内容物适量（约相当于夫西地酸钠25mg），精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取夫西地酸二乙醇胺对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含相当于夫西地酸钠0.5mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质 取内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含夫西地酸钠5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液适量，加流动相稀释并制成每1ml中约含夫西地酸钠50μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3.5倍，供试品如显杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的2倍。
背景技术
夫西地酸( F u s i d i c Acid ， 又称褐霉素) ，属梭链抱酸类抗生素。由丹麦利奥制药公司于1 9 62年首次从脂球真菌( Fusidium coccineum fungus) 中提取出来。抗菌机理是通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子G，从而阻碍细菌蛋白的合成。这种独特的作用机理避免了与其他抗菌药物的交叉耐药性。尽管在国外被广泛使用了3 0多年(国内临床应用较少)，却仍对绝大多数葡萄球菌菌株保持较强的抗菌活性和很低的耐药率，已越来越受到人们的关注，特别在目前抗金黄色葡萄球菌耐药菌感染日渐困难的现状下，夫西地酸具有较高的临床应用价值。
由于夫西地酸不溶于水，临床注射制剂常用其可溶性盐，优选夫西地酸的钠盐。夫西地酸钠为白色或类白色结晶性粉末，略有引湿性，易溶于水和乙醇。0 . 1 2 5 g溶于1 0 m l水中， pH 7. 5~9.5 。夫西地酸钠在溶液中放置不稳定，且pH低于7.3时，则配伍时出现沉淀。因此上市产品(商品名立思丁)采用无菌分装的夫西地酸钠，附带p H为7 . 4 ~7 . 6的专用缓冲盐溶媒，来解决产品临床配伍稳定性问题。中国专利申请CN 1 8 1 7 3 40A公开了二种注射用夫西地酸钠组合物，该夫西地酸钠采用注射用水为溶媒，将磷酸缓冲盐与夫西地酸钠直接制成冻干制剂。我们对其进行稳定性考察，虽然该制剂可较好解决配伍出现配伍沉淀的问题，但其长期稳定性很差，有关物质在室温2个月甚至更短时间内超标，导致产品质量不合格，从而严重影响病人的用药安全。中国专利申请CN101143133A申请中公开了一种夫西地酸钠冻干粉针剂，该专利中使用精氨酸及甘氨酸，如按照该专利处方制备长期稳定性良好且适宜临床使用的冻干粉针，甘氨酸用量比较大，人体若摄入甘氨酸的量过多，不仅不能被人体吸收利用，而且会打破人体对氨基酸的吸收平衡而影响其它氨基酸的吸收，导致营养失衡而影响健康。因此，本领域急需稳定性良好的夫西地酸钠冻干粉针制剂。本发明的另一个目的是提供制备适用于生产出良好质量的注射用夫西地酸钠组合物的方法。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 250g
枸橼酸 50g
注射用水 加至 5000ml
分装冻干制成1000瓶。
制备方法：
称取处方量的精氨酸和枸橼酸，加入注射用水5000ml，搅拌使之溶解，溶液温度降至25℃以下，再加入处方量的夫西地酸钠，不断搅拌使之完全溶解，加入配制总量的0 .1%(W/V)注射用活性炭，搅拌静置20分钟，滤过脱碳，加注射用水至全量后备用。将上述溶液用0 .22 μm微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000 个25ml西林瓶中，使其主药含量为500mg，经低温(-40℃) 冷冻3 小时、一次升华温度-10℃6小时、0℃6小时、二次干燥温度30℃ 6小时，结束后，轧盖，得成品。
实施例2
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 200g
枸橼酸 20g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例1
实施例3
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 100g
枸橼酸 5g
甘露醇 20g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例1
实施例4
处方：
夫西地酸钠 125g
精氨酸 100g
枸橼酸 10g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法：称取处方量的精氨酸和枸橼酸，加入注射用水2500ml，搅拌使之溶解，溶液温度降至25℃以下，再加入处方量的夫西地酸钠，不断搅拌使之完全溶解，加入配制总量的0.1%(W/V)注射用活性炭，搅拌静置20分钟，滤过脱碳，加注射用水至全量后备用。将上述溶液用0 .22 μm微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000 个10ml西林瓶中，使其主药含量为125mg，将夫西地酸钠溶液预冻至-30°C 以下， 维持2-8小时，同时冷凝室内温度降至-35°C ～-50°C ，启动真空泵，在真空条件下，升高制品温度达-20°C～-8°C进行升华，直到无冰晶存在，再升温干燥除去残留水分，使冻干成品水份低于3 %，结束后，轧盖，得成品。
实施例5
处方：
夫西地酸钠 125g
精氨酸 60g
枸橼酸 25g
甘露醇 125g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例6
处方：
夫西地酸钠 125g
精氨酸 50g
枸橼酸 5g
乳糖 60g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例7
处方：
夫西地酸钠 125g
精氨酸 50g
枸橼酸 20g
山梨醇 125g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例8
处方：
夫西地酸钠 125g
精氨酸 50g
枸橼酸 5g
右旋糖酐 25g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例9
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 400g
枸橼酸 5g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例10
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 400g
枸橼酸 100g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
实施例11
处方：
夫西地酸钠 500g
精氨酸 100g
枸橼酸 100g
分装冻干制成1000瓶。
制备方法同实施例4。
对比例:
根据中国专利CN1817340A公开的处方制备的夫西地酸钠冻干粉针。
处方：
夫西地酸钠 500mg
磷酸氢二钠 98mg
枸橼酸 5mg
乙二胺四乙酸钠 2.5mg
注射用水 6ml
取4/5处方量注射用水，加入处方量的乙二胺四乙酸钠，搅拌溶解。加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸搅拌溶解，放凉至室温，加入处方量的夫西地酸钠，搅拌溶解，加注射用水至全量。加针用活性炭至药液中，搅拌30min，脱炭过滤。0.22μm微孔滤膜精滤除菌。灌装滤液，半轧塞。冷冻干燥，压塞轧盖。
将本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂进行质量对比研究。
研究结果如下:将本发明实施例1和4的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂在40°C温度下进行高温试验，分别于第5 天和10 天取样品检验， 按重点质量指标进行检测， 分别考察性状、有关物质及含量等项目。结果见表1
表1： 40°C高温考察结果
表2：长期稳定性考察结果（室温放置）
上述结果可知，本发明实施例1和4的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂样品经40℃放置10 天，与0 天相比、性状、含量、有关物质均无明显变化，并且明显好于市售样品和根据中国专利CN 1817340A公开的处方制得的样品。本发明实施例l和4的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂样品长期稳定性明显好于市售样品和根据中国专利CN11817340A公开的处方制得的样品，常温放置6个月，本发明样品性状、含量、有关物质均无明显变化，而市售样品常温放置3月、6月有关物质有较明显增加趋势；中国专利CN 1817340A公开的处方制得的样品，有关物质明显增多，含量下降，常温放置6月有关物质超过国家标准，含量下降明显。
由此说明，本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂耐受高温的能力比市售样品和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品明显提高，长期稳定性明显提高。
表3：临床配伍稳定性（与0.9%氯化钠溶液配伍稳定性）
（参照说明书使用方法配制临床使用溶液，以0小时含量为100%相对值）
氯化钠溶液配伍稳定性结果显示，按照本发明实施例处方制备样品的配伍溶液12小时内基本稳定，与上市同类夫西地酸钠冻干粉针相当，而专利申请CN1817340A处方配伍稳定性较差。
表4：临床配伍稳定性（与5%葡萄糖溶液配伍稳定性）
（参照说明书使用方法配制临床使用溶液，含量项下以0小时含量为100%相对值）
结果显示，按照本发明实施例处方制备样品的葡萄糖配伍溶液12小时内基本稳定；而上市同类夫西地酸钠冻干粉针葡萄糖配伍溶液仅约8小时内稳定，专利申请CN～A处方葡萄糖配伍稳定性更差，配伍后4小时内即出现白色浑浊现象。
由上述实验结果表明：本发明能够提供一种更为稳定安全的注射用夫西地酸钠制剂。
Claims (8)
1.一种供注射用夫西地酸钠组合物，其特征在于:包含有下述重量配比的组分，夫西地酸钠、精氨酸、枸橼酸的重量比为500:（100～400）: （5～100）。
2.如权利要求1 的一种供注射用夫西地酸钠组合物， 其特征在于：夫西地酸钠、精氨酸、枸橼酸的重量比为500 : 250: 50。
3.如权利要求1 或2 所述的一种供注射用夫西地酸钠组合物， 其特征是还进一步含有药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂至多与夫西地酸钠等量。
4.如权利要求3 的所述一种供注射用夫西地酸钠组合物， 其特征是所述的赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖中的一种。
5.一种制备如权利要求1中所述的供注射用夫西地酸钠组合物的方法， 其特征是包括以下步骤:
(1)将精氨酸，枸橼酸溶于注射用水，加入夫西地酸钠，搅拌溶解，所述注射用水与夫西地酸钠的重量比为（6~20）：1；
(2) 在无菌室内通过微孔滤膜过滤，分装；
(3) 冷冻干燥，即得。
6.如权利要求5所述的一种供注射用夫西地酸钠组合物的制备方法， 其特征是在所述的第( 1 )与第（2）步骤之间，还包括有步骤：加入针剂专用活性炭至混合液中，室温搅拌，过滤脱炭。
7.如权利要求5 所述的一种供注射用夫西地酸钠组合物的制备方法， 其特征在于，所述第( 2 )步骤中，通过0. 22～0.45 μm微孔滤膜过滤除菌。
8.如权利要求5 所述的一种供注射用夫西地酸钠组合物的制备方法， 其特征在于，所述第( 3) 步骤具体为： 将夫西地酸钠溶液预冻至-30°C 以下， 维持2-8小时，同时冷凝室内温度降至-35°C ～-50°C ，启动真空泵，在真空条件下，升高制品温度达-20～-8°C进行升华，直到无冰晶存在，再升温干燥除去残留水分，使冻干成品水份低于3 %。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20140402 |