CN101904823B - 盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明通过对甲砜霉素苷氨酸酯处方工艺的研究，筛选出中间体溶液合适的pH值范围，以及合适的冻干条件，使得到的本发明冻干粉针剂有关物质低，质量稳定，易于运输及储存，安全性高。
Description
发明领域
本发明涉及盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
甲砜霉素又称硫霉素，化学名为1-对甲磺酰基-苯基-2-二氯乙酰胺-1，3丙二醇。其结构相似于氯霉素，是1952年人工合成的广谱抗菌药物，其抗菌谱与氯霉素基本相似。但由于其水溶性差，剂型受到限制。目前临床上广泛使用的甲砜霉素制剂均为固体制剂，如片剂、胶囊剂等。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯是甲砜霉素的衍生物，是氯霉素的同类物，抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相仿，具广谱抗微生物作用。该化合物是在甲矾霉素1-位羟基上，用甘氨酸进行酯化，得到甲砜霉素甘氨酸酯，成盐得盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，其水溶性好，水溶液的PH值为4.0，当溶液的PH值增高或受到体内酶的作用后，其迅速释放出甲砜霉素而发挥作用。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯拓宽了甲砜霉素的临床应用，克服了其水溶性差的劣势。
CN101361729A公开了注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂及其制备方法，该申请采用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯、甘露醇、增溶剂，加适量水，经冷冻干燥成冻干制剂。而盐酸甲砜霉素甘氨酸酯其水溶性非常好，显然加入增溶剂是不必要的，也是不科学的。
一般情况下，酯类化合物在溶液过酸或过碱条件下都会发生水解，本发明人通过对甲砜霉素甘氨酸酯处方工艺的研究，意外地发现盐酸甲砜霉素甘氨酸酯恰当的pH值范围控制对产品的稳定性是比较重要的，同时发现制得冻干粉针剂的稳定性与原料的加入顺序、配制时的温度以及最后水份的控制有非常重要的关系。最终本发明人筛选出中间体溶液合适的pH值范围，合适的终产品水分控制范围，以及合适的冻干条件，使得到的本发明冻干粉针剂水溶性好，有关物质低，质量稳定，易于运输及储存，安全性高。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂。
本发明的另一个目的在于一种盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法。
本发明为解决上述问题，提出如下技术方案：
一种盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂，其处方组成为：
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 250-1300重量份
酸碱调节剂 适量
注射用水 1000-5000重量份。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂，其处方组成优选如下：
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25重量份
酸碱调节剂 适量
注射用水 3000重量份。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂，其处方还可以加入附加剂甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘氨酸、右旋糖酐的一种或几种。
本发明提供盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法，其制备方法如下：
量取80％处方量的冷却至室温的注射用水，用酸碱调节剂盐酸调节PH值；加入处方量的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至全量；加入活性炭，搅拌，脱炭过滤，得滤液；测中间体溶液的PH、含量；用0.22μm微孔滤膜过滤；灌装；冻干；压塞；轧盖；检查；包装即得。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂制备方法其中间体溶液pH值为1.5～3.0，优选pH值为1.8～2.4。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法，冷却至室温的注射用水温度为10-30℃。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法，盐酸甲砜霉素甘氨酸酯的加入顺序为先用酸碱调节剂调整注射用水的PH值后加入。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法，最终产品水分控制范围≤2.0％，优选水分控制范围≤1.0％。
上述盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂制备方法中冻干条件优选：预冻温度-40℃～-45℃，预冻2小时；一次升华温度0℃～5℃，保温时间2～5h；二次升华温度35℃，再继续保持温度2～3小时。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法优选为：
步骤1、量取80％处方量的冷却至室温的注射用水，用盐酸调PH至1.8～2.4，加入处方量的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至全量；如有必要，用0.1mol/L的盐酸调pH至1.8～2.4。
步骤2、加入0.05％(g/ml)的活性炭至药液中，搅拌30min，脱碳过滤，得滤液；
步骤3、测中间体溶液的PH、含量；
步骤4、0.22μm微孔滤膜过滤；
步骤5、灌装；
步骤6、冻干：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-40℃以下，保持2-3h；
(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃；
(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下；
(4)一次升华干燥：设定导热油温度为0℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2-4h，然后逐步提高导热油温度(每隔2h加1-2℃)，使制品温度全部过0℃，保持2-5h，一次升华结束；
(5)二次干燥：设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-3h，冻干结束；
步骤7、压塞，轧盖，检查，包装。
本发明通过对甲砜霉素甘氨酸酯处方、工艺的研究，确定出中间体溶液合适的pH值范围，合适的冻干条件，最终得到的本发明冻干粉针剂有关物质低，质量稳定，易于运输及储存，安全性高。
通过如下实验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
实验例1：处方筛选
我们考察主药本身的成形性，在处方1中不加任何附加剂。由于甘露醇和乳糖为常用优质附加剂，我们在处方2和处方3中加入适量的甘露醇和乳糖，按常规方法进行冷冻干燥。各处方及冻干试验结果如下：
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯处方及冻干结果
由上述试验结果可知，三处方粉针剂外观性状均较好，从辅料用量尽量少的原则出发，我们选择处方中不加入任何辅料。
酯类化合物较易水解，且其水解程度受pH、温度等因素影响。温度高会加速其溶解，但同时也会加速其水解，所以为了保证该药物的充分溶解，同时兼顾其稳定性，要考察PH值及温度对盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液的影响。
实验例2：盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液pH值范围的考察
取冷却至室温20℃的注射用水800ml，分别用0.01M的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调pH值至2.0、4.0、6.0、8.0加入盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至1000ml，分别配制成以甲砜霉素计100g/ml、200g/ml的溶液，再分别用0.01M的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调pH值至2.0、4.0、6.0、8.0，加入活性炭，搅拌，脱炭过滤，得滤液。室温放置6h考察溶液的稳定性，结果见下表：
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯溶液pH值范围的考察
从上述结果可以看到，在pH值4.0以下，上述四个浓度的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯溶液相对较稳定一些；随着PH的升高，pH值4.0或以上时，溶液逐渐变得浑浊，可能与盐酸甲砜霉素甘氨酸酯水解生成的甲砜霉素不溶于水有关，特别是pH 8.0时，盐酸甲砜霉素甘氨酸酯溶解即析出，含量下降，有关物质也明显升高。不同浓度的中间体溶液没有明显的差异。因此需要进一步对pH值4.0以下的范围进行优选。
实验例3：盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液pH值范围的优化考察
按上述工艺分别用0.01M的盐酸溶液调pH至1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5后，配制100g/ml的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液，再分别用0.01M的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5，放置6h考察溶液的稳定性，结果见下表。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯溶液pH值范围的考察
结果表明：pH值1.5以下，溶液过酸，盐酸甲砜霉素甘氨酸酯易水解变浑浊，含量下降，有关物质也高。pH 3.0值以上，放置过程中也有少量沉淀产生；因此初步确定中间体溶液的pH值控制范围为1.5-3.0，需要进一步对pH值1.5-3.0范围进行优选。
实验例4：盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液pH值范围的优化考察
按上述工艺分别用0.01M的盐酸溶液调pH至1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6后，配制100g/ml的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中间体溶液，再分别用0.01M的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调pH值至1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6，放置6h考察溶液的稳定性，结果见下表。
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯溶液pH值范围的考察
结果表明：pH值1.6盐酸甲砜霉素甘氨酸酯易水解略浑浊，含量下降，有关物质超过1.0％。pH值2.6放置6h略有浑浊，有关物质也超过1.0％；因此中间体溶液的pH值优选1.8-2.4。
实验例5：原料盐酸甲砜霉素甘氨酸酯加入顺序的考察
取冷却至室温20℃的注射用水2400ml，用盐酸调pH值至2.0，加入盐酸甲砜霉素甘氨酸酯631.25g，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至3000ml，加入活性炭，搅拌，脱炭过滤，得滤液I。
取冷却至室温的注射用水2400ml，加入盐酸甲砜霉素甘氨酸酯631.25g，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至3000ml，用盐酸调pH值至2.0，加入活性炭，搅拌，脱炭过滤，得滤液II。
分别放置2h、4h、6h考察有关物质的变化情况，结果见下表。
结果表明：先用盐酸调pH值至2.0后再溶解主药的方式优于先溶解主药再调pH值至2.0的方式，前者有关物质低于后者，可能是因为后者的配样方式，主药溶解时的pH值较高，不利于主药的稳定。
实验例6：配制中间体溶液时温度的考察
取下表所示温度的注射用水2400ml，用盐酸调pH值至2.0，加入盐酸甲砜霉素甘氨酸酯631.25g，搅拌使其溶解，补加相同温度的注射用水至3000ml，加入活性炭，搅拌，脱炭过滤，得滤液，并保持在此温度下分别放置6h。以有关物质为评价指标，考察不同温度的注射用水配制的中间体溶液的稳定性，结果见下表。
配制中间体溶液时温度的考察
结果表明，当配制温度在10-30℃范围内，中间体溶液的有关物质变化不明显；当配制温度在30℃以上时，中间体溶液的有关物质升高明显。因此，配制中间体溶液时应控制温度在10-30℃范围。
实验例7：不同水分的冻干产品的稳定性考察
冷冻干燥分为三个阶段：预冻、低温真空升华，高温干燥。根据以下4种冷冻干燥条件制得的产品进行包装后常温条件下放置，以有关物质为评价指标进行稳定性考察，结果见下表：
冻干产品的稳定性考察表
结果表明：当制得的产品水分超过2.0％时，经放置6个月后有关物质略有增长；当制得的产品水分小于1.0％时，经放置6个月后有关物质未有明显变化。因此，最终产品水分控制范围≤2.0％，优选最终产品水分控制范围≤1.0％。
由以上可以看出，注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯的最优冻干工艺为3号工艺，即冷冻干燥条件为：预冻温度-40℃～-45℃，预冻2小时；一次升华温度0℃～5℃，保温时间2～5h；二次升华温度35℃，再继续保持温度2～3小时。
冷冻工艺确定为：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-40℃以下，保持2-3h；
(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃；
(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下；
(4)一次升华干燥：设定导热油温度为0℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2-4h，然后逐步提高导热油温度(每隔2h加1-2℃)，使制品温度全部过0℃，保持2-5h，次升华结束；
(5)二次干燥：设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-3h，冻干结束。
实验例8：活性炭吸附性考察
针用活性炭在注射剂制备中用于吸附原辅料中的热原、杂质等，提高产品的质量，但用量过大，会吸附主药使主药含量降低或给成品制剂带来杂质。在试验中，我们分别选用不同浓度的针用活性炭对溶液进行吸附，以澄清度和盐酸甲砜霉素甘氨酸酯的含量为评价指标，对活性炭吸附情况进行研究。实验结果如下：
活性炭对盐酸甲砜霉素甘氨酸酯吸附性考察结果
| 活性炭用量(w/v) | 澄清度 | 含量(％) | 细菌内毒素 |
| 未加炭 | 澄清 | 100.57 | 不合格 |
| 0.05％ | 澄清 | 100.28 | 合格 |
| 0.1％ | 澄清 | 100.86 | 合格 |
| 0.2％ | 澄清 | 100.72 | 合格 |
由以上试验结果可知，活性炭吸附前后，各溶液中主药的含量均无明显变化，说明活性炭对主药无吸附。从辅料用量尽量少的原则出发，我们选择0.05％(g/ml)的活性炭用量。
试验例9：稳定性试验研究
按实施例2制得盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂样品按上市药品包装，以外观性状、澄明度、澄清度、颜色、pH值、有关物质和含量为评价指标，考察本品在光照、高温和高湿条件下的稳定性。
(1)光照试验
将样品去除外包装盒，置于YB-II型澄明度检测仪下，照度为4500±5000Lx，在第5、10天取样测定各项指标，结果见下表。
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯光照试验结果
(2)高温试验(60℃)
将样品(市售包装)分别放置于60℃恒温条件下，在第5、10天取样测定各项有关指标，结果见下表。
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯高温试验结果
(3)高湿试验
将样品(市售包装)分别放置于RH92.5％恒湿条件下，在第5、10天取样测定各项有关指标，结果见下表。
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯高湿试验结果
(4)结论
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯(市售包装)在光照、高温60℃、高湿RH92.5％环境中放置5、10天后各项指标与零天测定结果相比较，均未见有变化。试验结果提示注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯在高温60℃、高湿RH92.5％、光照环境中稳定性较好。
实验例10：放大试验结果
在上述试验的基础上，按照实施例1的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯处方组成及制备工艺，连续放大制备3批样品，结果见下表：
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯放大制备试验结果
| 实验结果 | 样-1 | 样-2 | 样-3 |
| 主药投料量(g) | 1894.6 | 1893.6 | 1893.1 |
| 理论产量 | 3000瓶 | 3000瓶 | 3000瓶 |
| 实际产量 | 2792瓶 | 2805瓶 | 2789瓶 |
| 收率 | 93.1％ | 93.5％ | 93.0％ |
对以上样品分别进行性状、装量差异、干燥失重、酸度、含量、有关物质、细菌内毒素和无菌等的检查，结果均符合要求。由此可见，本处方与制备工艺合理可行，重现性好，产品质量稳定。
实验例11：配伍试验考察
根据本品临床使用方法，取本发明实施例2制得的产品，每瓶分别加注射用水10ml在室温条件下放置0、15、30分钟后，考察溶液的外观、pH值、含量，试验结果如下：
注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯配伍试验结果
| 时间(分钟) | 外观性状 | pH值 | 含量(％) |
| 0 | 无色澄明溶液 | 3.53 | 100.00 |
| 15 | 无色澄明溶液 | 3.53 | 100.00 |
| 30 | 无色澄明溶液 | 3.53 | 100.15 |
由试验结果可知，本品加入注射用水在30分钟内，溶液的外观性状、pH值和含量均无明显变化，说明本品水溶液在30分钟内注射是安全有效的。
实验例12：临床试验
本发明开展的临床研究采用多中心、随机、盲法、平行对照试验设计，以注射用盐酸左氧氟沙星为对照，评价注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯治疗下呼吸道及泌尿道急性细菌性感染的有效性和安全性，疗程分别为5-10天和7-10天。试验结果表明，本发明对于两适应症的治疗均取得了临床和细菌学方面的显著疗效，疗后两组的病情总积分均比疗前下降，组内前后差异均有统计学意义(P＜0.001)，以对照组为参比组进行单侧非劣效性检验，结果显示：95％CIL＞-δ，即非劣效性检验合格。
本发明临床疗效明显，细菌清除率较高；与对照药相比，其有效性和安全性差异无统计学意义；是一种安全有效的新型抗菌药物，适用于敏感菌所致的中、重度急性细菌感染以及不能口服给药的患者使用，值得临床推广。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺
1、量取80％处方量的冷却至室温的注射用水，用盐酸调pH至1.8～2.4，加入处方量的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至室温的注射用水至全量。
2、加入0.05％(g/ml)的活性炭至药液中，搅拌30min，脱碳过滤，得滤液。
3、测中间体溶液的pH、含量。
4、0.22μm微孔滤膜过滤。
5、灌装。
6、冻干：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-40℃以下，保持2-3h。
(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃。
(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下。
(4)一次升华干燥：设定导热油温度为0℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2-4h，然后逐步提高导热油温度(每隔2h加1-2℃)，使制品温度全部过0℃，保持2-5h，一次升华结束。
(5)二次干燥：设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右。当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-3h，冻干结束。
7、压塞，轧盖，检查，包装。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.69％和0.85％。
实施例2：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为20℃，中间体溶液pH值调节至1.8。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.55％和0.71％。
实施例3：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为25℃，中间体溶液pH值调节至2.0。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.49％和0.68％。
实施例4：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为28℃，中间体溶液pH值调节至2.2。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.50％和0.65％。
实施例5：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为15℃，中间体溶液pH值调节至1.9。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.49％和0.62％。
实施例6：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液pH值调节至2.1。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.58％和0.73％。
实施例7：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 252.5g
注射用水加至 1000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为10℃，中间体溶液pH值调节至1.8。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.51％和0.74％。
实施例8：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 315.5g
注射用水加至 2000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为18℃，中间体溶液pH值调节至2.3。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.61％和0.80％。
实施例9：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 1262.5g
注射用水加至 5000ml
制备工艺同实施例1，其中注射用水的温度为30℃，中间体溶液pH值调节至2.4。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.65％和0.85％。
实施例10：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
甘露醇 10g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中甘露醇用注射用水溶解后冷却至室温(注射用水的温度为24℃)，调中间体溶液pH值调节至2.0。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.56％和0.87％。
实施例11：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
右旋糖酐 10g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中右旋糖酐用注射用水溶解后冷却至室温(注射用水的温度为25℃)，调中间体溶液pH值调节至2.2。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.61％和0.84％。
实施例12：
处方
原辅料名称 1000支用量(g)
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25g
乳糖 10g
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中乳糖用注射用水溶解后冷却至室温(注射用水的温度为20℃)，调中间体溶液pH值调节至1.8。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.55％和0.73％。
Claims (2)
1.一种盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂，其特征在于处方组成为：
盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 631.25重量份
酸碱调节剂 适量
注射用水 3000重量份
其制备方法如下：
步骤1、量取80％处方量的冷却至20℃的注射用水，用盐酸调pH至1.8，加入处方量的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至20℃的注射用水至全量；
步骤2、加入0.05％的活性炭至药液中，搅拌30min，脱碳过滤，得滤液；
步骤3、测中间体溶液的pH、含量；
步骤4、0.22μm微孔滤膜过滤；
步骤5、灌装；
步骤6、冻干：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-40℃以下，保持2-3h；
(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃；
(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下；
(4)一次升华干燥：设定导热油温度为0℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2-4h，然后逐步提高导热油温度，每隔2h加1-2℃，使制品温度全部过0℃，保持2-5h，一次升华结束；
(5)二次干燥：设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右；当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-3h，冻干结束；
步骤7、压塞，轧盖，检查，包装。
2.如权利要求1所述的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：
步骤1、量取80％处方量的冷却至20℃的注射用水，用盐酸调pH至1.8，加入处方量的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，搅拌使其溶解，补加冷却至20℃的注射用水至全量；
步骤2、加入0.05％的活性炭至药液中，搅拌30min，脱碳过滤，得滤液；
步骤3、测中间体溶液的pH、含量；
步骤4、0.22μm微孔滤膜过滤；
步骤5、灌装；
步骤6、冻干：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-40℃以下，保持2-3h；
(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃；
(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下；
(4)一次升华干燥：设定导热油温度为0℃，当导热油温度达到设定温度后，保温2-4h，然后逐步提高导热油温度，每隔2h加1-2℃，使制品温度全部过0℃，保持2-5h，一次升华结束；
(5)二次干燥：设定导热油温度为37℃，升温至设定温度，使制品温度达到35℃左右；当导热油温度曲线与制品温度曲线平行时，继续保温2-3h，冻干结束；
步骤7、压塞，轧盖，检查，包装。
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