CN103006586A - 一种盐酸表柔比星冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，提供了一种盐酸表柔比星的冻干粉针剂及其制备方法。本发明在盐酸表柔比星冻干粉针制备过程中采用甘露醇作为支撑剂，用盐酸或氢氧化钠溶液调节药液的pH值在4.5～6.0之间，抑制了主药的水解，提高了主药的稳定性，将预冻温度控制在-40℃以下，冻干过程中升华温度控制在-15℃，以改善药物的稳定性。本发明得到一种稳定的盐酸表柔比星冻干粉针剂，该粉针剂避免了原研制剂中乳糖的过敏性及防腐剂羟苯甲酯对人体的危害，提高了产品的安全性。

Description

一种盐酸表柔比星冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及新的医药制剂，特别是注射用盐酸表柔比星冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

表柔比星是阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。

目前国内外上市的盐酸表柔比星均为注射剂，有冻干粉针（规格10mg和50mg）和注射液，注射液灭菌和长期存放期间易降解，市场常用剂型为冻干粉针剂。

注射用盐酸表柔比星未见有制剂专利，原研处方为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯，乳糖为赋形剂，羟苯甲酯为防腐剂，按此工艺制备的样品，存在以下问题：

①所用赋形剂为乳糖，但目前全球尚无注射级别的乳糖。乳糖从牛奶中提取，含多种微量蛋白，易使人过敏，导致腹泻、呕吐、发热等不良反应，特别是亚洲人群更易过敏。药品生产企业大多将乳糖精制后用做注射剂辅料，但仍存在一定的安全隐患，中国国家食品药品监督管理局对乳糖用于注射剂持谨慎态度。

②所用防腐剂为羟苯甲酯，中国药典2010年版已明确规定，防腐剂禁用于静脉用药，原因是防腐剂静脉用药会对人造成器质性伤害。注射用盐酸表柔比星不用羟苯甲酯做防腐剂，长期存放期间亦能保持产品的无菌性，故本专利申请中，不使用羟苯甲酯。

针对市售品存在的以上问题，本发明用甘露醇为赋形剂，生产过程中严格无菌控制，产品长期放置无菌性和稳定性均能达到质量标准要求，有效避免了乳糖及羟苯甲酯对人体的潜在危险，提高了产品的安全性。

发明内容

本发明提供一种盐酸表柔比星注射用冻干粉针药用制剂。冻干粉针是在真空低温的环境下制备而成的粉末状注射剂，所得的产品质地疏松，复溶迅速，水分含量低，避免了药物长期存放遇水降解的潜在风险，货架期内产品质量稳定。经过大量试验摸索，我们发现采用甘露醇替代乳糖作为赋形剂，并且不再使用羟苯甲酯做防腐剂，产品质量稳定，货架期内本品质量与国外原研制剂及国内上市制剂未有明显差异，规避了乳糖易使过敏的风险，同时避免了羟苯甲酯对人体的伤害，大大提高了患者的用药安全性，取得了意想不到的技术效果。

本发明所提供的技术方案如下：本发明提供的盐酸表柔比星冻干粉针剂，优选的配方组成为：

其中赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，优选为甘露醇；pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸的一种。

如上表所述的处方，按照如下的制备工艺：

（1）称取处方量盐酸表柔比星、赋形剂，溶于约60%配制体积的注射用水中，加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

（2）加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH值至4.5~6.0，药液经0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后罐装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱中；

（3）开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，保温约2~5小时；开始抽真空，然后逐步提高搁板温度至-15℃，保持20~40小时；再次提高搁板温度至40℃，保持2~4小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。

本发明经过影响因素试验表明质量稳定，完全达到车间规模化生产的工艺质量要求。

本发明的有益效果：

（1）本发明所述的盐酸表柔比星冻干粉针采用甘露醇为赋形剂，无防腐剂成分，相对市售产品而言，避免了乳糖的过敏性及防腐剂羟苯甲酯对人体的危害，提高了用药的安全性。

（2）药物的稳定性好，复溶性良好。

（3）制备过程适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

注射用盐酸表柔比星冻干粉的制备

制备工艺：

称取处方量的盐酸表柔比星、甘露醇，溶于约60%配制体积的注射用水中，按质量体积比加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

加注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的0.1M盐酸/氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，药液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加塞，放入冻干箱中。

冻干：开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，预冻保温约2小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20小时；再次提高搁板温度至40℃，保持2小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例2

注射用盐酸表柔比星冻干粉的制备

制备工艺：

称取处方量的盐酸表柔比星、甘露醇，溶于约60%配制体积的注射用水中，按质量体积比加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

加注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的0.1M盐酸/氢氧化钠溶液调节pH值至5.2，药液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加塞，放入冻干箱中。

冻干：开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，预冻保温约4小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥30小时；再次提高搁板温度至40℃，保持3小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例3

注射用盐酸表柔比星冻干粉的制备

制备工艺：

称取处方量的盐酸表柔比星、甘露醇，溶于约60%配制体积的注射用水中，按质量体积比加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

加入注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的0.1M盐酸/氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，药液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加塞，放入冻干箱中。

冻干：开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，预冻保温约5小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥40小时；再次提高搁板温度至40℃，保持4小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。

试验例1

将实施例1、2、3与国产注射用盐酸表柔比星（浙江海正药业）和原研产品（美国辉瑞制药）

表1加速试验对注射用表柔比星的的影响

表2长期试验对注射用盐酸表柔比星的影响

加速实验和长期实验的数据对比表明，实施例1、2、3改用甘露醇为赋形剂，并且不含羟苯甲酯，所得产品质量稳定，与原研制剂和国内上市制剂相比，质量及稳定性无明显差异。

Claims (5)

1.一种注射用盐酸表柔比星冻干粉针剂，其特征在于含有活性成分盐酸表柔比星和药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，其组分如下：

2.根据权利要求1所述的盐酸表柔比星冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂为山梨醇或甘露醇。

3.权利要求1或2所述的盐酸表柔比星冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇。

4.权利要求1所述的盐酸表柔比星冻干粉针剂，其特征在于活性成分与赋形剂的重量比为1:2～1:10。

5.权利要求1所述的盐酸表柔比星冻干粉针剂，其特征在于其制备方法如下：

（1）称取处方量盐酸表柔比星、赋形剂，溶于约60%配制体积的注射用水中，加入0.1%（w.v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清；

（2）加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH值至4.5~6.0，药液经0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后罐装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱中；

（3）开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，保温约2~5小时；开始抽真空，然后逐步提高搁板温度至-15℃，保持20~40小时；再次提高搁板温度至40℃，保持2~4小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。