CN101816636B - 一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，提供一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法。本发明在单硝酸异山梨酯冻干粉针制备过程中采用山梨醇作为支撑剂，用酸碱缓冲溶液调节中间体溶液的pH值在6.5～7.5之间，抑制了主药的水解，提高了主药的稳定性，将预冻起始温度控制在-50℃以下，冻干过程中二次升华的温度控制在5℃～15℃之间，来改善药物的含量和有关物质的稳定性，本发明得到一种稳定的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，该粉针剂降低了毒性，具有很好的临床疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，经多年临床使用疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量，该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期长，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于硝酸甘油和消心痛。近年研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠在抗心绞痛特别是抗心肌梗塞方面具有重要作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5％，其变化对冠脉流量无明显影响，但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力占冠脉阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞的重要原因，故此时粗大冠脉的扩张是防止心肌梗塞的重要途径。
市场上现有的单硝酸异山梨酯注射剂在长期存放过程中，单硝酸异山梨酯易发生降解，导致制剂的含量下降和有关物质增多，产生这种现象的原因在于单硝酸异山梨酯容易在酸性或碱性环境中水解，为抑制单硝酸异山梨酯的水解，生产厂家在注射剂中添加了丙二醇、甘油等作为稳定剂，但稳定剂的用药安全性没有充分的保障，同时由于需要高温灭菌，产品的稳定性不好，在灭菌后有关物质增加明显，而且在贮存过程中，药物的水解不可避免。
发明内容
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂是在干燥的真空中进行的，所得的产品质地疏松，水分低，复溶性较好，能够很快恢复药液的原有特性，而且不需要添加丙二醇、甘油等稳定剂，产品的安全性优于注射液，在实验中我们还惊喜的发现，采用山梨醇作为赋形剂，能够大大提高产品的稳定性。
本发明在单硝酸异山梨酯冻干粉针制备过程中采用山梨醇作为赋形剂，用磷酸盐缓冲溶液调节中间体溶液的PH值在6.5～7.5之间，抑制了主药的水解，提高了主药的稳定性。将预冻起始温度控制在-50℃，冻干过程中二次升华的温度控制在5℃～15℃之间，来改善药物的含量和有关物质的稳定性。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，是由药物活性成分单硝酸异山梨酯和山梨醇组成，在该冻干粉针剂的制备过程中采用酸碱缓冲溶液调节pH值。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其药物活性成分与赋形剂重量比为1∶2～1∶5。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其酸碱缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，其PH为6.5～7.5。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，冻干体积为2ml。
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，优选的配方组成为：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 40g～100g
磷酸盐缓冲液(PH6.5～7.5) 适量
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
本发明提供的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，最优选的配方组成为：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 80g
磷酸盐缓冲液(PH7.0) 适量
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
本发明提供一种单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其制备方法包含以下几个步骤：
(1)配制：取适量注射用水加入赋形剂使之完全溶解，加入活性炭，吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，用酸碱缓冲溶液调节pH6.5～7.5之间，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)将中间体溶液进行灌装，检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-60℃～-40℃，保持此温度5～8小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至15℃～30℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
本发明的有益效果：
(1)本发明在单硝酸异山梨酯冻干粉针制备过程中采用山梨醇作为支撑剂，用磷酸盐缓冲溶液调节中间体溶液的PH值在6.5～7.5之间，抑制了主药的水解，提高了主药的稳定性，加速试验6个月内，本品含量稳定，有关物质变化较小，延长制剂的贮存期。
(2)本发明的稳定性较注射液有明显提高，并且还去掉了作为稳定剂的丙二醇或甘油，提高了用药安全性。
(3)药物的稳定性好，复溶性良好，具有很好的临床疗效。
(4)制备过程适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不限制本发明。
实施例1
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 40g
磷酸盐缓冲液(pH为6.5) 100ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH 6.5的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液15.2ml，用水稀释至100ml)100ml，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-50℃，保持此温度5小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至25℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
实施例2
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 100g
磷酸盐缓冲液(pH为7.5) 200ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入赋形剂使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH 6.6的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.74g，磷酸氢二钠2.7g与氯化钠1.7g，加水溶解至400ml)200ml，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-60℃，保持此温度7小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至25℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
实施例3
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 80g
磷酸盐缓冲液(pH为7.0) 100ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH 7.0的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，加水稀释至100ml)100ml，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
实施例4
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
甘露醇 80g
磷酸盐缓冲液(pH为7.0) 100ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH 7.0的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，加水稀释至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
实施例5
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
右旋糖酐40 80g
磷酸盐缓冲液(pH为7.0) 100ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入右旋糖酐40使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH7.0的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，加水稀释至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
实施例6
1、处方组成：
单硝酸异山梨酯 20g
葡萄糖 80g
磷酸盐缓冲液(pH为7.0) 100ml
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)配制：取1600ml注射用水加入葡萄糖使之完全溶解，加入活性炭，常温吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，再加入PH7.0的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，加水稀释至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查中间体溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
(3)冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度8小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
(4)轧盖，成品检验，入库。
下面通过实验进一步说明本发明的效果
取实施例1～6的样品和市售单硝酸异山梨酯注射液分别进行加速试验，结果见表1.
表1 加速试验结果
本发明采用山梨醇做为支撑剂，与市售单硝酸异山梨酯注射液和采用其他赋形剂的冻干制剂相比，有效抑制了主药的水解，产品稳定性大幅提高，同时采用酸碱缓冲溶液调节中间体溶液的pH，保证药物溶液的稳定性，并通过严格控制冻干参数得到了稳定性和复溶性良好的冻干粉针剂，主药含量和有关物质在加速试验过程中基本不变。
Claims (1)
1.一种单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其特征在于该粉针剂是由药物活性成分单硝酸异山梨酯和药学上可接受的其它赋形剂组成，在该冻干粉针剂的制备过程中采用酸碱缓冲溶液调节pH至6.5～7.5；所述的赋形剂为山梨醇；所述的酸碱缓冲溶液为磷酸盐缓冲液。
2、根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分与赋形剂的重量比为1:2～1:5。
3、根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其特征在于冻干体积为2ml。
4、根据权利要求1～3任一项所述的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其特征在于配方组成为：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 40g～100g
磷酸盐缓冲液（PH6.5～7.5） 适量
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶。
5、根据权利要求4所述的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂，其特征在于配方组成为：
单硝酸异山梨酯 20g
山梨醇 80g
磷酸盐缓冲液（7.0） 适量
无菌注射用水加至 2000ml
冻干共制成1000瓶。
6、一种制备权利要求1所述的单硝酸异山梨酯冻干粉针剂的方法，包含以下几个步骤；
（1）配制：取适量注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30min，过滤除炭，室温下加入处方量的单硝酸异山梨酯，用磷酸盐缓冲溶液调节pH在6.5～7.5之间，加注射用水至全量得中间体溶液，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
（2）将中间体溶液进行灌装，检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检查合格后进行灌装；
（3）冻干：开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-60 oC～-40 oC，保持此温度５～８小时，待产品完全冻结实后，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-10 oC，使样品中水分基本冻干，继续升温至15oC～30oC左右，保持此温度约9h，冻干结束，全加塞出箱。
（4）轧盖，成品检验，入库。
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