CN105232479B - 注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针及其制备方法，药物活性成分为单硝酸异山梨酯。注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶或50mg/瓶。本发明冻干粉针具有稳定性好、复溶性好的特点；同时提供其制备方法，工艺简单、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针及其制备方法。
背景技术
适用于治疗心绞痛，与洋地黄及(或)利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。作用机理：本品为有机硝酸酯类，主要释放一氧化氮(NO)，一氧化氮与内皮释放的舒张因子相同，刺激鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸(cGMP)增加而导致血管扩张。单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物，对血管平滑肌具有直接的松弛作用，可引起血管扩张，对静脉血管的扩张作用较强，因而可减少回心血量，降低心脏的前负荷。在心绞痛病人，前负荷降低可使左、右心室已经升高的充盈压降低，因而降低心室直径和室壁张力，降低心肌需氧量。本品也可扩张动脉，降低后负荷，并引起血压降低。本品对冠状动脉也有扩张作用。
市场上现有的单硝酸异山梨酯注射剂在长期存放过程中，单硝酸异山梨酯引湿性强，吸潮后融化降解导致制剂的含量下降、有关物质增多、颜色加深，本品的稳定性与本身的含水量有关，我们的产品含水份低，稳定性好，别生产厂家在注射剂中添加了丙二醇和氯化钠作为稳定剂，但稳定剂的用药安全性没有充分的保障，同时由于需要高温灭菌，产品的稳定性不好，在灭菌后有关物质增加明显，而且在贮存过程中，药物发生水解。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针及其制备方法，冻干粉针具有稳定性好、复溶性好的特点；同时提供其制备方法，工艺简单、适于工业化生产。
本发明所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针，药物活性成分为单硝酸异山梨酯。
注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶或50mg/瓶。
当注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶时：所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针，原料为单硝酸异山梨酯25g，加注射用水至900ml-1100ml，制成1000支。
所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针，作为一种更优选方案：原料为单硝酸异山梨酯25g，加注射用水至1000ml，制成1000支。
当注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯50mg/瓶时：所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针，原料为单硝酸异山梨酯50g，加注射用水至1950-2050ml，制成1000支。
作为一种更优选方案，原料为单硝酸异山梨酯50g，加注射用水至2000ml，制成1000支。
所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下；
(2)称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解；
(3)除菌过滤后进行灌装；
(4)将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机；
(5)轧盖；
(6)包装，全检，入库。
通入无菌氮气能够有效防止溶液及冻干后的产品出现氧化，提高了主药的稳定性。
步骤(2)中，pH控制在6.0-8.0。
灌装体积为0.95-1.02ml时，注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶；灌装体积为1.95-2.05ml时，注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯50mg/瓶。
冷冻干燥为：药品装入冻干机进行预冻-45--40℃，维持1-3h，升介2-6℃，维持6-10h，升介质12-22℃，维持0.5-2h。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明在单硝酸异山梨酯冻干粉针制备过程中加入单硝酸异山梨酯和注射用水，溶解后pH到6.0-8.0之间，无辅料，产品稳定性好，加速试验6个月内，本品含量稳定，有关物质变化较小，延长制剂的贮存期。
(2)本发明的稳定性较注射液有明显提高，并且还去掉了作为稳定剂的丙二醇和氯化钠，提高了用药安全性。
(3)本发明药物稳定性好，复溶性良好，能够很快恢复药液的原有特性，具有很好的临床疗效。
(4)本发明所述制备方法，工艺简单、适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
当注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶时，具有如下实施例：
实施例1
所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针配方组成为：
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.02。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机。
其中，冷冻干燥为药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持1h，升介5℃±1，维持6h，升介质20℃±2，维持0.5h。
6、轧盖。
7、包装，全检，入库。
实施例2
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.03。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机。
其中，冷冻干燥为药品装入冻干机进行预冻-40℃±2，维持1.6h，升介4℃±1，维持8h，升介质18℃±2，维持0.7h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
实施例3
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.04。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机。
其中，冷冻干燥为药品装入冻干机进行预冻-45℃±2，维持2h，升介6℃±1，维持8h，升介质20℃±2，维持1.4h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
实施例4
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.00。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机。
其中，冷冻干燥为药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持2.5，升介5℃±1，维持9h，升介质20℃±2，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
对比例1
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在6.85。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持2.5，升介5℃±1，维持9h，升介质20℃±2，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
对比例2
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.02。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持2.5，升介5℃±1，维持9h，升介质20℃±2，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
对比例3
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在6.75。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持2.5，升介5℃±1，维持9h，升介质20℃±2，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
稳定性评价：将以上实施例1-4和对比例1-3制备的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针进行加速试验，试验结果见表1。加速试验采用本领域惯用手段：在恒温箱中，控制温度45℃、湿度75％加速6个月。
表1为实施例1-4和对比例1-3的加速试验结果。
表1实施例1-4和对比例1-3的加速试验结果
由表1数据可以看出，加速试验6个月内，此处方含量稳定，有关物质变化较小，延长了制剂的贮存期。
当注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针中单硝酸异山梨酯25mg/瓶时，具有如下实施例：
实施例5
所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针配方组成为：
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.02。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、干燥，干燥结束停机。
其中，冷冻干燥的药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持1h，升介5℃，维持6h，升介质20℃，维持0.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
实施例6
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.03。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、干燥，干燥结束停机。
其中，冷冻干燥的药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持1.6h，升介5℃，维持8h，升介质20℃，维持0.7h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
实施例7
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.04。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、干燥，干燥结束停机。
其中，冷冻干燥的药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持2h，升介5℃，维持7.5h，升介质20℃，维持1.4h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
实施例8
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.00。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、将药品装入冻干机进行预冻、升华、干燥，干燥结束停机。
其中，冷冻干燥的药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持2.5，升介5℃，维持9h，升介质20℃，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
对比例4
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯、丙二醇、氯化钠，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在6.85。
3、除菌过滤后进行灌装。
4、药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持2.5，升介5℃，维持9h，升介质20℃，维持1.5h。
5、轧盖。
6、包装，全检，入库。
对比例5
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯、聚乙二醇400、氯化钠，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在7.02。
3、除菌过滤后进行灌装。
5、药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持2.5，升介5℃，维持9h，升介质20℃，维持1.5h。
6、轧盖。
7、包装，全检，入库。
对比例6
其制备方法：
1、将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下。
2、称取处方量的单硝酸异山梨酯、甘油、氯化钠，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制ph在6.75。
3、除菌过滤后进行灌装。
5、药品装入冻干机进行预冻-42℃，维持2.5，升介5℃，维持9h，升介质20℃，维持1.5h。
6、轧盖。
7、包装，全检，入库。
稳定性评价：将以上实施例1-4和对比例1-3制备的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针进行加速试验，试验结果见表1。加速试验采用本领域惯用手段：在恒温箱中，控制温度45℃、湿度75％加速6个月。
表2为实施例5-8和对比例4-6的加速试验结果
表2实施例5-8和对比例4-6的加速试验结果
由表1数据可以看出，此处方含量稳定，有关物质变化较小，延长了制剂的贮存期。
Claims (1)
1.一种注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针，其特征在于：所述的注射用单硝酸异山梨酯冻干粉针配方组成为：
单硝酸异山梨酯 25g
注射用水 加至950ml
制成 1000支
其制备方法：
（1）将处方量的注射用水加入配料罐中，降温至25℃以下；
（2）称取处方量的单硝酸异山梨酯，加入配料罐中，搅拌至溶解，控制pH在7.02；
（3）除菌过滤后进行灌装；
（4）将药品装入冻干机进行预冻、升华、冷冻干燥，冷冻干燥结束停机；
其中，冷冻干燥为药品装入冻干机进行预冻-42℃±2，维持1h，升介质5℃±1，维持6h，升介质20℃±2，维持0.5h；
（5）轧盖；
（6）包装，全检，入库。
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| CN103239416A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-08-14 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法 |
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