CN100506213C - 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法，所述冻干粉由质量比为3∶1∶18～22的兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇组成。制备方法为：原辅料加水溶解，调pH，加入活性炭脱色，过滤脱炭，再用滤膜精滤，分装，按1～1.2℃/分钟速度降温至-50～-46℃，保温冷冻3小时，抽真空至15Pa，在7～9小时内匀速升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至3～7℃，然后在4小时内升至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。本方法制得的产品含水量低、外观好、易于贮运。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种质子泵抑制剂类药物及其制备方法，更具体的说为一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司(属Roussel Uclaf公司)在法国正式投放市场，本品属于取代苯并咪唑类的抑制胃酸分泌的药物，为一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶。使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，左-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。由于上述酶在的作用类似质子泵，故兰索拉唑又被称作质子泵抑制剂。兰索拉唑及其苯丙噻唑基产物表现出较快杀菌活性，在人体胃中苯丙噻唑更易于形成。从而使兰索拉唑的杀菌作用增强。以上这些作用均有利于消化性溃疡的愈合。加上兰索拉唑在其结构中导入了氟元素，使其吸收迅速。生物利用度提高。故能较快缓解症状，加快溃疡愈合。
本发明所述的兰索拉唑(Lansoprazole)，其化学名：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。其化学结构式为：
CAS：103577-45-3；分子式：C16H14F3N302S；分子量：369.37；呈现白色至淡黄褐色疏松块状物或粉末
兰索拉唑由于在酸性条件下不稳定，常常被制成注射用冻干制剂，来避免由于口服而在胃中被胃酸破坏分解。其制备过程中预冻降温速度，干燥阶段升温速度、时间等均对产品性能产生很大影响。
如CN200410036486中采用精氨酸为稳定剂，乳糖为赋形剂，进行冻干处理。而精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用了氢氧化钠为助溶剂，其pH范围高达11-12.5。这样该发明所制备药品势必会由于精氨酸的分解而不稳定。
在CN200410065853中采用了大量的亚硫酸氢钠为抗氧化剂，而由于亚硫酸氢钠在我国没有严格的质量标准，如此大量的使用具有较大的用药安全隐患，因此也不利于该药物的推广使用。其冻干方法为将药液冷冻至-40～-35℃，冷冻5～7h，再缓慢升温真空干燥20～30h，再升温至10℃，干燥2～4h。然而他在具体实施中又说将药液在-30～-35℃下冷冻2小时，按照速度2～4℃/小时升温，至30℃，再干燥2～4小时。
CN97199638中采用质量比为3：1：6的兰索拉唑：葡甲胺：甘露醇制备冻干粉，但没有具体给出冻干过程。
CN200610025754将10-50份兰索拉唑、1-5份氢氧化钠、2-20份葡甲胺和20-100份甘露醇混合，脱色除菌后分装，然后-40℃冻6小时，升温至-20℃干燥8小时，升至-10℃干燥4小时，再升至0℃干燥2小时，再升至25℃干燥2小时。其过程过于复杂，工业生产较为困难，且没有给出各个阶段的升温速度等关键数据。
CN200610045935以15-30份兰索拉唑钠为主料，加入5-50份甘露醇或葡甲胺来制备兰索拉唑钠冻干粉，其详细冻干过程为：-40～-45℃预冻4～6h，再升华28～36h，每小时升温1～2℃，至35～45℃。
CN200510017379又公开了一种兰索拉唑钠盐的制备方案，其中涉及一例其冻干制剂的制备：将兰索拉唑钠盐32g，葡甲胺10g，甘露醇60g分别配制溶液，甘露醇溶液碳脱色，合并后二者溶液，再与钠盐溶液合并，膜滤，-35℃冻4小时，升温至-15℃减压干燥9小时，再升温至35℃干燥7小时(真空度13.3Pa)。
发明人经过试验发现按照现有技术制备兰索拉唑冻干粉时如果赋形剂较少，如专利CN97199638和CN200510017379中兰索拉唑和甘露醇比例均为1：2，所制备出冻干粉针外观不饱满，甚至有塌陷情况。原因分析可能为冻干粉用量过少，导致升华过程赋形剂没有充分形成具有良好支撑作用的骨架，而导致外观不饱满。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种注射用兰索拉唑冻干粉。
本发明另一目的在于提供一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种注射用兰索拉唑冻干粉，所述冻干粉组分为：主料兰索拉唑、助溶剂葡甲胺和赋形剂甘露醇，其三者比例为3：1：18～22。
根据前面所述的注射用兰索拉唑冻干粉，所述三者比例为3：1：20。经过处方筛选试验，发现赋形剂甘露醇用量与主料用量比在18～22：3为合适，又以20：3最为合适。
一种前面所述注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，所述制备方法为：
(1)配液：将原辅料加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH，补加注射用水至溶液体积达到规定量，
(2)脱色：向配好的药液中加入医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装半加塞，
(3)冻干
a、预冻：将分装好的药液按1～1.2℃/分钟速度降温至-50～-46℃，保温冷冻3小时，
b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至3～7℃，
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
上述制备方法中，步骤(3)a预冻部分按照1～1.2℃/分钟降温，使得药液能够迅速冻结，产生结晶体积小，同时避免了降温速度过慢而导致兰索拉唑析出，或产生浓缩效应而使产品结构不均匀。本发明在预冻时将温度降至-50～-46℃，保证药液彻底被冻结。
上述制备方法中，步骤(3)b升华过程真空度如果过大则因消除了空气对流而影响热量传递，如果过小则影响升华效果，经过试验，本发明将其限定在15Pa，完美的解决了该问题。升华过程分为两个阶段，可以在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。
上述制备方法中，步骤(3)c干燥过程将温度升至40℃，保证水分最大限度被蒸发，同时不会影响产品质量。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)a升华阶段所述降温速度为1.1℃/分钟。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)a所述降温至-48℃。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)b所述升华过程为：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至5℃。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述pH为10～12，所述规定量为溶液体积为兰索拉唑的100倍。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述医用活性碳用量为溶液体积的0.1％。
根据前面所述的制备方法，所述原辅料配比为兰索拉唑：葡甲胺：甘露醇等于3：1：20。
根据前面所述的制备方法，其具体为：将兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的100倍，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
根据前面所述的制备方法，其更具体为：将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇200g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
本发明所提供的兰索拉唑冻干粉及其制备方法具有如下优势：
(1)本发明所提供的兰索拉唑冻干粉采用兰索拉唑同赋形剂甘露醇比例为3：18～20，使得产品外观饱满，具有更好的溶解性能。
(2)本发明所提供的兰索拉唑冻干粉制备方法采取迅速将药液温度降至预冻温度，并将分阶段升温，使得产品含水量更低，提高了产品的质量，同时也增加了升华效率，最大程度降低了能耗。
(3)本发明所提供的兰索拉唑质量稳定，使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产。
附图说明
图1注射用兰索拉唑冻干粉制备流程
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇200g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例2
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇180g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.2℃/分钟速度降温至-50℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在9小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥2小时，再在6小时内匀速升温至3℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例3
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇220g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH11～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1℃/分钟速度降温至-46℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在7小时内匀速缓慢升温至-19℃，保温干燥1.5小时，再在4小时内匀速升温至4℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例4
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇190g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH11～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.2℃/分钟速度降温至-47℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在7.5小时内匀速缓慢升温至-21℃，保温干燥2小时，再在6小时内匀速升温至7℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例5
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇210g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10.5～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-49℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-22℃，保温干燥2小时，再在6小时内匀速升温至6℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
实施例6
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g和甘露醇200g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入0.1％医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装成1000瓶，半加塞，将分装好的药液按1℃/分钟速度降温至-49℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在9小时内匀速缓慢升温至-18℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至6℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
为验证本发明所述注射用兰索拉唑冻干粉处方及其制备方法的合理性，发明人曾进行大量试验，现列举部分如下：
试验例1药物浓度考察
本品为冻干品，故以产品的成形性和复溶性为主要考察指标进行处方及工艺的筛选。在筛选处方时，考察了药物浓度对考察指标的的影响，结果见表1。
表1 处方筛选
| 原辅料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 兰索拉唑 | 0.3g | 0.3g | 0.3g | 0.3g |
| 葡甲胺 | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g |
| 注射用水加至 | 10ml | 20ml | 30ml | 40ml |
| 外观 | 不成形 | 为淡黄色块状物，质地疏松、细腻，无塌陷，无挂瓶现象 | 为淡黄色块状物，质地疏松、细腻，无塌陷，无挂瓶现象 | 为淡黄色块状物，质地疏松、细腻，无塌陷，无挂瓶现象 |
| 复溶情况 | 易溶 | 易溶 | 易溶 | 易溶 |
处方1不成形；处方2、3、4均为合适处方，考虑到冻干的效率和能耗，决定采用处方3。
试验例2酸度范围确定
根据上市品种兰索拉唑原料的性质，本品在pH值为10.0～12.0范围内稳定，基于兰索拉做的溶解性和人体的耐受性影响因素，将本品的碱度定为pH值10.0～12.0。
试验例3赋形剂的筛选
对赋形剂的要求为：(1)无抗原性，无毒性。(2)干燥后复水性好。(3)在冻干和贮藏期间对产品有保护作用，不与药性成分产生化学反应，不影响药性成分的活性。(4)不干扰制品的检测。(5)其崩解温度应尽量地高。根据以上原则和兰索拉唑质量标准，选用常用的甘露醇为赋形剂。其用量筛选见表2
表2 赋形剂用量筛选
| 考察条件 处方1 处方2 处方3 处方4 |
| 兰索拉唑 3g 3g 3g 3g赋形剂 —— 10g 20g 30.0g注射用水加至 200ml 200ml 200ml 200ml制成 100瓶 100瓶 100瓶 100瓶为白色块状物， 为白色块状物， 为白色块状物，冻干后样品外 成形不理想，塌 质地不均匀、有 质地疏松、细腻，质地坚硬、细腻，观 陷，萎缩 塌陷，有挂瓶现 无塌陷，无挂瓶 无塌陷，无挂瓶象 现象 现象 |
处方1样品成形不理想，出现塌陷，萎缩；处方2质地不均匀，有塌陷和挂瓶现象；处方4质地坚硬，也不理想；处方2样品为白色块状物，质地坚硬、细腻，无塌陷，无挂瓶现象，为合适处方，我们选择处方2。
试验例4活性炭用量的选择
称取处方量的兰索拉唑加入注射用水，搅拌至全部溶解，调测pH10.0～12.0，分别选用不同量的注射用活性炭(0.05％、0.1％、0.2％，0.5％，W/V)，搅拌15分钟，过滤脱炭使药液澄明，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，考察活性炭对热原、药物含量的影响，试验结果见表3。
表3 活性炭对主药的吸附情况
| 活性炭用量(％) | 0 | 0.05 | 0.1 | 0.2 | 0.5 |
| 含量标示量(％) | 100.3 | 99.9 | 100.2 | 100.0 | 99.8 |
| 澄明度 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
结果表明，0.05％～0.5％活性炭对兰索拉唑基本不吸附，0.05％的活性炭吸附后溶液的澄明度较理想，热原检查均符合规定。因此，我们选择0.1％的活性炭进行吸附。
试验例5冻干条件的研究
冻干条件的筛选：
根据冻干过程设计了三种冷冻干燥条件进行试验选择，不同冻干结果见表4和表5。
表4 三种冻干工艺
表5 不同冷冻干燥条件的结果
| 序号 | 结果评价 |
| 1 | 成形性不好，含水量高(7.1％)，复溶性不理想。 |
| 2 | 成形性不好，含水量高(6.2％)，复溶性不理想。 |
| 3 | 成形性好，含水量较高(2.8％)，复溶性理想。 |
| 4 | 成形性好，含水量较高(0.8％)，复溶性理想。 |
由上述结果可知：序号1、2样品残余水分较多，序号3样品含水量较高，复溶理想。通过冻干条件的筛选，我们确定了本品的最佳冻干工艺，选择序号4，两种规格样品的冷冻干燥条件均设定为：按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，抽真空在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时。
试验例6冻干前后有关质量指标比较试验
为了确认冻干工艺是否影响药品的质量各项指标，取基本考察项目合格的样品比较了冻干前后一些理化指标，结果见表6。
表6 冻干前后比较试验
结果表明：样品酸度(pH值)、有关物质均无明显变化，含量变化均小于5％。故冻干工艺不影响本品质量。
试验例7稳定性研究
本品从加速试验、长期试验等项目做了稳定性质量研究，结果表明：注射用兰索拉唑经温度在40℃±2℃，相对湿度75％±5％放置6个月，加速试验显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化；注射用兰索拉唑经25℃±2℃，相对湿度60％±10％放置18个月试验考察，结果显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化，说明注射用兰索拉唑性质稳定。
Claims (6)
1、一种注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述冻干粉组分为：主料兰索拉唑、助溶剂葡甲胺和赋形剂甘露醇，其三者质量比例为3：1：18～22；所述注射用兰索拉唑冻干粉按照如下方法制备：
(1)配液：将兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH为10～12，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑质量的100倍，
(2)脱色：向配好的药液中加入医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装半加塞，
(3)冻干
a、预冻：将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，
b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至5℃，
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
2、根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，所述三者质量比例为3：1：20。
3、根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉，其特征在于，步骤(2)所述医用活性碳用量为溶液体积的0.1％。
4、一种权利要求1～3任意一项所述注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
(1)配液：将兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑质量的100倍，
(2)脱色：向配好的药液中加入医用活性碳，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，分装半加塞，
(3)冻干
a、预冻：将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，
b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至5℃，
c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述医用活性碳用量为溶液体积的0.1％。
6、根据权利要求4～5任意一项所述的制备方法，所述兰索拉唑、葡甲胺和甘露醇配比为质量比等于3：1：20。
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