CN102973524A - 一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种供注射用的埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。其中，埃索美拉唑钠和依地酸二钠和/或依地酸钙钠的重量比例为1:0.01~0.1，所述的埃索美拉唑钠冻干粉针pH值为9.5~11.5，制备包括以下步骤：1）称取处方量的依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌溶解，氢氧化钠溶液调节pH值为10.5~12.5；2）称取处方量的埃索美拉唑钠，加入1）步骤所得溶液中，室温下搅拌使其完全溶解，补加注射用水至全量；3）将步骤2）所得药液超滤除热原；4）取超滤后的药液进行除菌过滤；5）灌装、冻干。本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法所得产品的有关物质较低，且在存放过程中有关物质无明显增长，含量无明显下降。

Description

一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-（（S）-（（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式为：

埃索美拉唑是奥美拉唑的（S）-异构体，是一种第一个发展为异构体的质子泵抑制剂（PPI）。其作用机理为在酸化条件下的质子化，转变为具有抑制H^＋/K^＋-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H^＋/K^＋-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内H^＋/K^＋-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。临床试验显示，埃索美拉唑钠较其他质子泵抑制剂具有更强跟持久的胃酸抑制能力，可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时以内得到更彻底的改善，同时，埃索美拉唑的代谢个体差异和副作用均较小。临床应用表明，埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、胃食管反流性疾病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及嗳气等症状方面，具有起效快、作用持久稳定、副作用小、疗程短、疗效可靠等优点。埃索美拉唑钠冻干粉针因其具有独特的药代动力学特点，其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他质子泵抑制剂的冻干粉针更快、更有效。对于临床需要使用质子泵抑制剂却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，埃索美拉唑钠冻干粉针可以提供强效的抑酸能力和全面的保护能力。

相关研究表明，埃索美拉唑钠在酸性条件下极不稳定。一方面，埃索美拉唑钠在酸性条件下极易发生降解，杂质增加，溶液颜色改变；另一方面，埃索美拉唑钠成盐的牢固性差，在酸性条件下极易以埃索美拉唑的形式析出，析出的微粒进入人体，易导致毛细血管栓塞和肉芽肿。为了降低临床应用的风险，提高埃索美拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性，埃索美拉唑钠冻干粉针在配制过程需采用较高的pH值。

现有的技术中有大量针对埃索美拉唑钠冻干粉针的研究内容，如：中国专利申请CN102357082公开了一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。该专利申请主要提供了一种由埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和适量的pH调节剂组成的冻干粉针，其制备方法包括以下步骤：（1）在氮气保护下，向注射用水中加入支撑剂和金属离子螯合剂，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在-10~20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后，用pH调节剂调节溶液的pH值至11~12之间，再加入0.05%~0.1%（g/ml）的活性炭吸附15~30min，过滤除炭；（2）过滤后迅速进行中间体检验，合格后立即进行灌装，然后再送入冻干机冷冻干燥后制得稳定的埃索美拉唑钠冻干制剂。中国专利申请CN102512382公开了一种供注射用埃索美拉唑钠药物组合物，该发明中的埃索美拉唑钠药物组合物主要由活性成分埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠组成，其制备方法包括以下步骤：（1）将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，调节溶液pH值至11.0~12.0，补加注射用水至全量；（2）在步骤（1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；（3）中间体含量测定；（4）根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞冻干，制得埃索美拉唑钠药物组合物。中国专利申请CN102319223公开了一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法，包括以下步骤：配制冻干溶液：精密称取配方量的本发明所述埃索美拉唑化合物和冻干保护剂，溶于4000ml的注射用水中，用0.1mol/LNaOH适量调pH值至9.5~11.2，加入针用活性碳0.02%（g/ml），搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度，测定滤液的主药含量、pH值，合格后，灌装于5ml的管制瓶；冷冻干燥得埃索美拉唑冻干粉针剂。

上述专利申请均存在三个缺陷：

1、是将埃索美拉唑钠及所需支撑剂及金属离子螯合剂溶解后，再调pH值至碱性条件下以提高主药的稳定性。经研究发现，这种配液方式会使主药在调节pH值的过程发生降解，从而溶液颜色改变，杂质增加。

2、均在配制溶液为碱性情况下采用活性炭除吸附法来去除热原。如：专利申请CN102357082和CN102512382所述，调节溶液pH值至11~12之间，专利申请CN102319223所述，调溶液pH值至9.5~11.2。虽然活性炭吸附成本低，同时还能起到吸附有色杂质的作用，但是，在埃索美拉唑钠冻干粉针中使用活性炭除热原有其缺陷性。活性炭一般在微酸性条件下吸附作用较强，碱性条件下活性炭可能会出现解吸附使药液杂质增多，吸附能力减弱，除热原效果降低，且活性炭存在改变溶液的pH的可能性，进而影响埃索美拉唑钠药液的物理和化学稳定性。另外，冻干粉针属于无菌制剂，对生产车间洁净级别要求较高，而活性炭极易污染环境，且影响除热原的效果的因素较多，不易于操作。

3、专利申请CN102357082述及采用氮气保护条件下并控制溶液温度在-10~20℃进行配液，专利申请CN102512382述及需控制配制温度为10±5℃，采用氮气保护和低温度配液需特殊且昂贵的设备，且工艺及设备系统复杂，影响因素较多，易引入污染，可行性较低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，该制备方法简单可行，符合大生产的实际需要，具有较低的成本、较强的可操作性和质量可控性的，可以提高配制溶液的稳定性，保证产品的质量，所制备的冻干粉针中主药含量高，有关物质含量低。

本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针，含有依地酸二钠和/或依地酸钙钠、氢氧化钠、埃索美拉唑钠，其中，埃索美拉唑钠和依地酸二钠和/或依地酸钙钠的重量比例为1:0.01~0.1，所述的埃索美拉唑钠冻干粉针pH值为9.5~11.5，通过以下方法步骤制备而成：

1）称取处方量的依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于90%~100%处方量的注射用水中，搅拌溶解，用2%~20%（g/ml）氢氧化钠溶液调节pH值为10.5~12.5；

2）称取处方量的埃索美拉唑钠，加入1）步骤所得溶液中，室温条件下搅拌使其完全溶解，加入0%~10%处方量的注射用水，混合均匀；

3）将步骤2）所得药液过由1万分子量超滤膜包组成的超滤系统除热原；

4）取超滤后的药液过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；

5）灌装、冻干。

优选的制备方法为：

1）称取处方量的依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于95%~100%处方量的注射用水中，搅拌溶解，用5%~10%（g/ml）氢氧化钠溶液调节pH值为11.0~12.0；

2）称取处方量的埃索美拉唑钠，加入1）步骤所得溶液中，室温条件下搅拌使其完全溶解，加入0%~5%处方量的注射用水，混合均匀；

3）将步骤2）所得药液过由1万分子量超滤膜包组成的超滤系统除热原；

4）取超滤后的药液过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；

5）灌装，冻干。

以上所述制备方法的冻干工艺包括如下步骤：

1）预冻：以－50℃~－40℃为预冻温度，预冻时间为2~5小时；

2）升华：以－10℃~5℃为升华温度，升华时间为10~18小时；

3）干燥：以25℃~40℃作为干燥温度，干燥时间为2~6小时。

本发明的有益效果是：

1、采用先将金属离子螯合剂溶解后，调节该辅料溶液pH值至碱性条件，再将主药埃索美拉唑钠溶解于辅料溶液中混合均匀，从而更好地抑制了主药的降解，提高溶液的稳定性，进一步保证了本品临床应用的安全性和有效性。

2、从临床用药的安全、有效和放大生产的可行性方面来考虑，注射用埃索美拉唑钠制备过程中采用活性炭除热原不可行，本专利发明为了克服这一缺陷，采用超滤的方式进行除热原，工艺简单，可操作性强，重现性好，适用于埃索美拉唑钠冻干粉针剂生产的需要。

3、配制方法简便可行，对配制温度无特殊要求，室温条件即可，且不用氮气保护，大大提高了大生产的可行性，适用于埃索美拉唑钠冻干粉针剂生产的需要。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的技术效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

为保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同来源和批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞。

实施例1：制备埃索美拉唑钠冻干粉针剂

制备工艺：称取处方量的依地酸二钠溶于990ml注射用水中，用20%（g/ml）氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为12.0；称取处方量的埃索美拉唑钠加入上述溶液中，室温条件下搅拌使之完全溶解；超滤除热原；取超滤后药液进行中间体检验；检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；根据中间体含量测定结果调整灌装量并进行灌装；以-50℃为预冻温度，预冻时间为2小时；然后开始升华，升华温度为-5℃，升华时间为12小时；再于35℃进行干燥，干燥时间为4小时；加塞出箱，轧盖，即得埃索美拉唑钠冻干粉针。

实施例2：制备埃索美拉唑钠冻干粉针剂

制备工艺：称取处方量的依地酸二钠溶于950ml注射用水中，用5%（g/ml）氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为11.5；称取处方量的埃索美拉唑钠加入上述溶液中，室温下搅拌使之完全溶解，再加入30ml注射用水，混合均匀；超滤除热原；取超滤后药液进行中间体检验；检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；根据中间体含量测定结果调整灌装量并进行灌装；以-40℃为预冻温度，预冻时间为3小时；然后开始升华，升华温度为0℃，升华时间为10小时；再于40℃进行干燥，干燥时间为3小时；加塞出箱，轧盖，即得埃索美拉唑钠冻干粉针。

实施例3：制备埃索美拉唑钠冻干粉针剂

制备工艺：称取处方量的依地酸钙钠溶于970ml注射用水中，用10%（g/ml）氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为11.0；称取处方量的埃索美拉唑钠加入上述溶液中，室温下搅拌使之完全溶解，再加入注射用水15ml，混合均匀；超滤除热原；取超滤后药液进行中间体检验；检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；根据中间体含量测定结果调整灌装量并进行灌装；以-45℃为预冻温度，预冻时间为2.5小时；然后开始升华，升华温度为-10℃，升华时间为18小时；再于25℃进行干燥，干燥时间为6小时；加塞出箱，轧盖，即得埃索美拉唑钠冻干粉针。

实施例4：制备埃索美拉唑钠冻干粉针剂

制备工艺：称取处方量的依地酸钙钠溶于900ml注射用水中，用2%（g/ml）氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为10.5；称取处方量的埃索美拉唑钠加入上述溶液中，室温下搅拌使之完全溶解，再加入注射用水50ml，混合均匀；超滤除热原；取超滤后药液进行中间体检验；检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；根据中间体含量测定结果调整灌装量并进行灌装；以-50℃为预冻温度，预冻时间为2.5小时；然后开始升华，升华温度为-5℃，升华时间为14小时；再于30℃进行干燥，干燥时间为5小时；加塞出箱，轧盖，即得埃索美拉唑钠冻干粉针。

对比实施例1：制备埃索美拉唑钠冻干粉针剂（即现有技术：按照常规工艺配制，即先将原辅料溶解再调节pH值至所需范围）

制备工艺：称取处方量的依地酸二钠和埃索美拉唑钠，溶于950ml注射用水中，用5%（g/ml）氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为11.5，再加入注射用水30ml，混合均匀；超滤除热原；取超滤后药液进行中间体检验；检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；根据中间体含量测定结果调整灌装量并进行灌装；以-40℃为预冻温度，预冻时间为3小时；然后开始升华，升华温度为-5℃，升华时间为14小时；再于35℃进行干燥，干燥时间为4小时；加塞出箱，轧盖，即得埃索美拉唑钠冻干粉针。

将以上4个实施例的样品按照注射用埃索美拉唑钠质量标准要求进行检验，并与对比例（xxxx公司进口注射用埃索美拉唑钠、简称对比例2）进行比较，结果详见表1。

表1注射用埃索美拉唑钠与进口注射用埃索美拉唑钠检验结果

结果表明：（1）实施例1-4制备所得埃索美拉唑钠冻干粉针剂与现有技术对比即对比例1（按照常规工艺配制，即先将原辅料溶解再调节pH值至所需范围）相比可以看出，对比例1采用的常规配液工艺制备埃索美拉唑钠冻干粉针会使主药在调节pH值的过程发生降解，从而导致溶液颜色发生改变，有关物质大量增加，故所得冻干成品的总杂质和最大单杂均较高，含量较低，成品颜色有些发黄。而本发明申请的制备方法制得的样品的有关物质极低，含量极高，且其他各项指标均符合质量标准。由此证明，按照本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂制备方法所得样品质量极好，临床应用的安全性和有效性得到了极好的保障，较现有技术方案（对比例1）具有明显优势。

（2）实施例1-4制备所得埃索美拉唑钠冻干粉针剂与对比例2（进口注射用埃索美拉唑钠）比较可知，本发明申请的制备方法制得的样品的总杂质和最大单杂均低于进口制剂，含量均高于进口制剂，其他检测项目基本相当，且均符合质量标准，由此进一步证明按照本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂制备方法所得样品质量优于进口注射用埃索美拉唑钠。

试验实施例：

将以上4个实施例的样品进行稳定性考察，并与对比例2（进口注射用埃索美拉唑钠）进行比较，结果详见表2、3。

加速试验

取4个实施例所得样品及对比例2样品，按照市售包装于温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检测相关项目，结果详见表2。

表2加速试验测定结果

结果表明，本发明实施例1-4与对比例2的样品在上述加速试验条件下放置6个月，pH值略有下降，有关物质略增加，含量略有下降，其他各项指标无明显变化，且各项检测指标均符合产品质量标准，故按照本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法所得样品与进口样品均质量稳定。另外，比较实施例1-4与对比例2加速试验结果可以看出，实施例1-4在加速试验中含量的下降幅度及有关物质的增加幅度均小于对比例2，即按照本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法所得样品质量及其在存放过程中的稳定性优于进口样品。

本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂处方简单，制备方法简便可行，非常适合于大生产的需要。所得样品经过加速试验结果表明，本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的质量及稳定性较现有技术所得样品及进口样品均具有明显优势。

Claims (4)

1.一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，含有埃索美拉唑钠、依地酸二钠和/或依地酸钙钠、氢氧化钠，其中：埃索美拉唑钠与依地酸二钠和/或依地酸钙钠的重量比例为1:0.01~0.1，pH值为9.5~11.5；包括以下制备步骤：

1）称取处方量的依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于90%~100%处方量的注射用水中，搅拌溶解，用2%~20%（g/ml）氢氧化钠溶液调节pH值为10.5~12.5；

2）称取处方量的埃索美拉唑钠，加入1）步骤所得溶液中，室温条件下搅拌使其完全溶解，加入0%~10%处方量的注射用水，混合均匀；

3）将步骤2）所得药液过由1万分子量超滤膜包组成的超滤系统除热原；

4）取超滤后的药液过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；

5）灌装、冻干。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）是称取处方量的依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于95%~100%处方量的注射用水中，搅拌溶解，用5%~10%（g/ml）氢氧化钠溶液调节pH值为11.0~12.0；

所述的步骤2）是称取处方量的埃索美拉唑钠，加入1）步骤所得溶液中，室温条件下搅拌使其完全溶解，加入0%~5%处方量的注射用水，混合均匀。

3.根据权利要求1或2所述的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤5）冻干工艺包括：1）预冻：以－50℃~－40℃为预冻温度，预冻时间为2~5小时；

2）升华：以－10℃~5℃为升华温度，升华时间为10~18小时；

3）干燥：以25℃~40℃作为干燥温度，干燥时间为2~6小时。

4.一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：根据权利要求1至3所述的任一埃索美拉唑钠冻干粉针剂制备方法制得。