CN112641735A - 一种消化系统药物冻干粉及制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种消化系统药物冻干粉及制备工艺，属于药物制剂领域。药物冻干粉的处方包括主药艾司奥美拉唑钠、络合剂、pH调节剂，其中艾司奥美拉唑钠在处方中用量为40mg/ml，络合剂在处方中用量在1.2mg/ml‑1.7mg/ml的范围内。本发明所制得产品解决了产品稳定性问题，并提高了冻干粉针剂的复溶性能，在临床使用时与输液配伍更稳定，保证了产品应用的有效性及安全性。

Description

一种消化系统药物冻干粉及制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种消化系统药物冻干粉及制备工艺。
背景技术
质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的单一异构体，即(S)-异构体。由于具有代谢优势，艾司奥美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。
虽然口服艾司奥美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。
现在技术存如何将pH及水分控制在合理范围，保证产品在制备过程及冻干后产品的稳定性以及在临床使用过程中与0.9％氯化钠配伍时易出现细小微粒严重影响临床用药安全性，是本项目存在的技术难题。因此，对现有技术存在的缺陷进行处方及工艺改进，提高产品质量及保证产品稳定性的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明通过对处方及冻干粉针制备工艺进行改进，有效解决艾司奥美拉唑钠稳定性及与0.9％氯化钠配伍复溶的问题，保证了产品有效性及安全性。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特征在于，所述的药物冻干粉的处方包括主药艾司奥美拉唑钠、络合剂、pH调节剂，其中艾司奥美拉唑钠在处方中用量为40mg/ml，络合剂在处方中用量在1.2mg/ml-1.7mg/ml的范围内。
优选地，所述的络合剂为依地二酸钠，络合剂在处方中用量为1.5mg/ml。
优选地，所述的pH调节剂选自0.1mol/L氢氧化钠。
进一步优选地，所述的处方为：
Figure BDA0002862547990000021
本发明提供的一种消化系统药物冻干粉制备工艺包括以下步骤：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入pH调节剂，补加入注射用水至处方量，加入活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
优选地，所述pH控制至11-11.5。
优选地，所述的活性炭用量为0.01％-0.025％(g/ml)，进一步优选活性炭用量为0.01％(g/ml)。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明经过对处方及用量进行改进，解决了产品稳定性问题，并提高了冻干粉针剂的复溶性能，在临床使用时与输液配伍更稳定，保证了产品应用的有效性及安全性。
(2)采用本发明特定的制备方法制得的产品，冻干前后pH及有关物质无显著差异，并且采用本发明的冻干工艺无需添加附加剂就可以实现晶体骨架完美和稳定，并能将产品各项指标控制在合理范围。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
一、pH范围考察：
处方：
Figure BDA0002862547990000031
制备工艺：
称取处方量的艾司奥美拉唑钠，加入处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，称取处方量的依地酸二钠，加入上述溶液中，搅拌溶解。精密量取6份，每份80ml，分别0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节溶液的pH值分别为9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0，补加注射用水至100ml，加入活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min；再进行灌装、预冻、升华、干燥，考察溶液的性状、有关物质及含量，结果见表1。
表1不同pH值对本品的影响
Figure BDA0002862547990000032
Figure BDA0002862547990000041
试验结果表明，本品在碱性条件下较稳定，根据性状及有关物质指标选用最优的pH值范围为11～11.5，所制得产品质量最好。
二、冻干条件的研究
配液及灌装按照本发明描述方法进行，对冻干过程设计了三种冷冻干燥条件进行试验选择，不同冻干结果见表2。
表2三种冻干工艺
Figure BDA0002862547990000042
由上述结果可知：第1组样品残余水分较多且复溶性不理想；第2组样品含水量含偏高，选用第3组冻干条件：降至-40℃预冻1小时，-40℃～0℃真空升华，30℃干燥7小时。
实施例1
处方：
Figure BDA0002862547990000043
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11，补加入注射用水至处方量。加入0.01％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
实施例2
处方：
Figure BDA0002862547990000051
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11.5，补加入注射用水至处方量。加入0.01％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
实施例3
处方：
Figure BDA0002862547990000061
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11，补加入注射用水至处方量。加入0.025％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
对比例1
处方：
Figure BDA0002862547990000062
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11，补加入注射用水至处方量。加入0.01％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
对比例2
处方：
Figure BDA0002862547990000071
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11，补加入注射用水至处方量。加入0.01％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
对比例3
Figure BDA0002862547990000072
制备工艺：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入1mol/L氢氧化钠适量调节pH至11，补加入注射用水至处方量。加入0.005％活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
试验结果对比：
1、本发明制备产品与现有技术对比：原研制剂(生产厂家：阿斯利康制药有限公司，商品名：耐信Nexium；规格：40mg)
表3本发明产品与原研制剂、对比例结果对比
Figure BDA0002862547990000081
2、本发明制备产品冻干前后有关质量指标比较试验：
为了确认冻干工艺是否影响药品的质量各项指标，取基本考察项目合格的样品比较了冻干前后一些理化指标，结果见表4。
表4冻干前后比较试验
Figure BDA0002862547990000091
结果表明：两种规格的样品酸度(pH值)、有关物质均无明显变化，含量变化均小于5％。故冻干工艺不影响本品质量。
3、配液后的稳定性考察
按本发明实施例1处方及工艺制备供灌装的溶液，分别于0小时、4小时、8小时、10小时、12小时取样测定其pH值、含量、及有关物质，考察溶液的稳定性。结果见表5。
表5配液后的稳定性考察结果
Figure BDA0002862547990000092
结论：本品在溶液配置后12小时内基本稳定。
4、注射用艾司奥美拉唑钠在0.9％氯化钠溶液中的稳定性
参照注射用艾司奥美拉唑钠说明书的给药方法，取实施例1制备的产品1支，溶解至0.9％的氯化钠溶液100ml中，室温放置，分别于0小时、1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、12小时、15小时取样测定，考察其溶液稳定性情况。结果见表6-7。
表6在0.9％氯化钠溶液中的稳定性情况(室温)
Figure BDA0002862547990000101
表7在0.9％氯化钠溶液中的稳定性情况(室温)
Figure BDA0002862547990000102
由上述试验可知，在室温条件下，注射用埃索美拉唑钠在0.9％氯化钠溶液中放置12小时内基本稳定，但从微生物角度考虑，最好在配置后立即使用，在10～30分钟内静脉滴注。
5、长期稳定性试验：
为了更好的比较本发明制剂与对照药品有关物质的差异，将生产验证样品长期试验12个月有关物质检查结果和原研对照药品(生产厂家：阿斯利康制药有限公司)有关物质检查结果列表对比如下：
表8本发明产品与对照药品有关物质对比(12个月稳定性试验)
考察条件：温度25℃ RH60％
Figure BDA0002862547990000103
Figure BDA0002862547990000111
研究结果表明，本发明制剂的有关物质指标优于现有技术，质量可控，能够保证用药安全。
6、药理学试验研究
利用本发明所制备的产品进行了以下药理学试验研究：
(一)对H+、K+-ATP酶抑制作用
对于从猪胃粘膜制取的H+、K+-ATP酶，本发明产品显示很强的抑制作用。
(二)、对胃酸分泌抑制作用
(1)对于从家兔摘出的胃腺标本，本发明产品可抑制二丁酰cAMP引起的胃酸分泌。
(2)对于留置胃瘘管的犬由组胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌，大鼠的基础胃酸分泌及组胺引起的胃酸分泌，本发明产品均呈现强大的抑制作用。
采用本发明产品对于犬及大鼠所致胃酸分泌的抑制作用的恢复比其它质子泵抑制剂快，血中胃泌素的升高也不显著。
(三)、抗溃疡作用
对于用大鼠的各种实验性溃疡及实验性胃粘膜病变(寒冷束缚应激性反应、水浸束缚应激性反应、幽门结扎、半胱胺及盐酸-乙醇刺激)，本发明产品均显示很强的抗溃疡作用及胃粘膜病变改善作用。

Claims (8)

1.一种消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特征在于，所述的药物冻干粉的处方包括主药艾司奥美拉唑钠、络合剂、pH调节剂，其中艾司奥美拉唑钠在处方中用量为40mg/ml，络合剂在处方中用量在1.2mg/ml-1.7mg/ml的范围内。
2.如权利要求1所述的消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特在于，所述的络合剂为依地二酸钠，络合剂在处方中用量为1.5mg/ml。
3.如权利要求1所述的消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特在于，所述的pH调节剂选自1mol/L氢氧化钠。
4.如权利要求1-3中任意一项消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
(1)配液：先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的艾司奥美拉唑钠加入到配液罐中搅拌至溶解，将络合剂加入配液罐中，搅拌使物料全部溶解后，再加入pH调节剂，补加入注射用水至处方量，加入活性炭搅拌15分钟，经1.0um、0.45um、0.22um除菌过滤器循环过滤15min，取样检测中间体使之合格；
(2)灌装：药液经除菌过滤至无菌室灌装；将药液分装于西林瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：导热油入口温度降至-40℃以下保温60分钟，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将料温控制在0℃以下升华至冰线消失；
(5)干燥：逐渐升温至30℃干燥6小时。
5.如权利要求4所述的消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特在于，所述的pH控制至11-11.5。
6.如权利要求4所述的消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特在于，所述的活性炭用量为0.01％-0.025％(g/ml)。
7.如权利要求6所述的消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特在于，所述的活性炭用量为0.01％(g/ml)。
8.根据权利要求1所述一种消化系统药物冻干粉及制备工艺，其特征在于，所述的处方为：
Figure FDA0002862547980000021
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