BE1021311B1

BE1021311B1 - Werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling, genoemde samenstelling en gebruik

Info

Publication number: BE1021311B1
Application number: BE2014/0594A
Authority: BE
Inventors: Thomas Jacobsen
Original assignee: Neogen N.V.
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2014-07-31
Publication date: 2015-10-28

Abstract

De huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling voor injectie of infusie na reconstitutie. De werkwijze wordt gekenmerkt door een bescherming van de protonpompremmer tegen oxidatie. De uitvinding betreft tevens een samenstelling verkrijgbaar door de werkwijze. De resulterende samenstelling wordt gekenmerkt door een verbeterde stabiliteit. De uitvinding verschaft een injectieflacon omvattende een poedervormige protonpompremmer samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. De verkregen preparaten worden voordelig ingezet als medicament.

Description

Werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling, genoemde samenstelling en gebruik

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van poedervormige farmaceutische composities. Meer bepaald heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling die na reconstitutie geschikt is voor injectie. Protonpompremmers zijn onder andere volgende moleculen: lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazol of een farmacologisch aanvaardbaar zout van één van deze moleculen.

STAND DER TECHNIEK

Een probleem met de gekende werkwijzen voor het produceren van poedervormige protonpompremmers is dat tijdens de werkwijze chemische degradatie optreedt van de protonpompremmer.

Er is nood aan een verbeterde stabiliteit.

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor tenminste enkele van bovenvermelde problemen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

In een eerste aspect verschaft de uitvinding een werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling voor injectie of infusie na reconstitutie, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86,0-99,9 gewichtsprocent protonpompremmer; - 0-13 gewichtsprocent van een chelaatvormer; - 0,1-1,0 gewichtsprocent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, voornoemde werkwijze omvattende volgende stappen: 1) het bereiden van een protonpompremmer oplossing: a) voorzien van een solvent met een temperatuur beneden 25 °C; b) optioneel toevoegen van de chelaatvormer aan het solvent; c) toevoegen van de base aan het mengsel; d) toevoegen van de protonpompremmer aan het mengsel; e) bubbelen van het mengsel met een inert gas tot de oplossing minder dan 5 ppm zuurstof omvat; en 2) vriesdrogen van de oplossing.

Deze werkwijze is voordelig omdat het actieve ingrediënt tegen oxidatie wordt beschermd.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een poedervormige protonpompremmer samenstelling verkrijgbaar volgens een werkwijze van de uitvinding.

Een samenstelling aangemaakt volgens de werkwijze omvat een vermindert aantal onzuiverheden te wijten aan oxidatie van het actief ingrediënt.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een injectieflacon omvattende een poedervormige protonpompremmer volgens het tweede aspect van de uitvinding.

Deze verpakkingsvorm is klaar voor gebruik. Toediening van een fysiologisch aanvaardbaar solvent zoals water voor injectie volstaat om een preparaat te bekomen voor toediening. Het water kan toegediend worden aan de flacon, het poeder lost op, en verschaft een oplossing geschikt voor injectie.

Verder voorziet de uitvinding een samenstelling voor injectie of infusie omvattende een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding en een fysiologisch aanvaardbaar solvent.

Tevens voorziet de uitvinding in een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik als medicament.

Dit is voordeling voor gebruik in de behandeling van reflux, maagzweer, dyspepsie, syndroom van Zollinger-Ellison of een Helicobacter pylori infectie.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd. "Een", "de" en "het" refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, "een injectieflacon" betekent een of meer dan een injectieflacon.

Wanneer "ongeveer" of "rond" in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term "ongeveer" of "rond" gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.

De termen "omvatten", "omvattende", "bestaan uit", "bestaande uit", "voorzien van", "bevatten", "bevattende", "behelzen", "behelzende", "inhouden", "inhoudende" zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

Een protonpomp is een proteïne complex dat zich uitstrekt doorheen een celmembraan. Een protonpomp pompt protonen doorheen het celmembraan zodat aan de enen kant een hogere concentratie protonen opgebouwd wordt dan de andere kant van het celmembraan. Hierdoor wordt aan één zijde van het celmembraan een lage pH waarde opgebouwd. In de maagwand zijn er veel protonpompen aanwezig die zorgen voor de zure omgeving in de maag.

Protonpompremmers zijn moleculen die een affiniteit tonen met een minstens een deel van een protonpomp en daardoor de werking van de protonpomp remt. Hierdoor kan de pH van de maaginhoud stijgen wat aangewezen is bij onder andere de behandeling van reflux, maagzweer, dyspepsie, syndroom van Zollinger-Ellison of een Helicobacter pylori infectie.

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de protonpompremmer lansoprazol of rabeprazole, meer bij voorkeur omeprazol en meest bij voorkeur esomeprazol of pantoprazol of een farmacologisch aanvaardbaar zout van één van deze moleculen. Bij voorkeur zijn de zouten natrium zouten, kalium zouten, strontium zouten of magnesium zouten al dan niet omvattende hydraat water.

Esomeprazol (formule I) is het S-enantiomeer van omeprazol. Esomeprazol heeft (S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazol als IUPAC-naam en heeft 119141-88-7 als CAS nummer.

Formule I

De meest voorkomende zouten zijn natrium esomeprazole; CAS 161796-78-7, magnesium esomeprazole; CAS 161973-10-0, magnesium esomeprazol trihydrate; CAS 217087-09-7 en Strontium esomeprazole; 934714-36-0.

Pantoprazol (formule II) is een racemische mengsel en heeft (RS)-6-(Difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-lH-benzo[c/]imidazol als IUPAC-naam en heeft 102625-70 als CAS nummer.

Formule II

De meest voorkomende zouten zijn natrium pantoprazole; CAS 138786-67-1, natrium pantoprazol sesquihydraat; CAS 164579-32-2, magnesium pantoprazol en magnesium pantoprazol dihydraat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de poedervormige samenstelling een hoeveelheid protonremmer tussen de 86,0 en 99.9 gewichtsprocenten protonremmer, meer bij voorkeur tussen de 90 en 97 gewichtsprocenten en meest bij voorkeur tussen de 95 en 96 gewichtsprocenten.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de poedervormige samenstelling een hoeveelheid chelaatvormer tussen de 0 en 13 gewichtsprocenten, bij meer voorkeur tussen de 1 en 10 gewichtsprocenten en bij nog meer voorkeur tussen de 2 en 5 gewichtsprocenten, en bij meeste voorkeur tussen 3 en 4 gewichtsprocenten.

De chelaatvormer is een molecule die er voor zorgt dat metaalionen, die in het poeder als verontreiniging aanwezig zijn, gecomplexeerd worden en op deze manier niet kunnen interageren met de protonpompremmers. Zo wordt de vorming voorkomen van protonpompremmer-metaalion complexen die mogelijks onoplosbaar zijn of mogelijks de metaalionen chemische reacties katalyseren. De metaalionen kunnen aanwezig zijn in de ingrediënten van de samenstelling afkomstig van verontreiniging tijdens de synthese van deze ingrediënten, of de metaalionen kunnen aanwezig zijn in het recipiënt of het stopsel waarin de samenstelling zich bevindt. Bij voorkeur wordt de chelaatvormer gekozen uit de lijst ethylenediamine, methylamine, porfine, heem groepen, ethyleendiaminetetraazijnzuur, dinatrium ethyleendiaminetetraacetaat, dimercaprol, diethylenetriaminepentaazijnzuur, nitrilotriazijnzuur of een kroonether. Bij voorkeur maakt de uitvinding gebruik van ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA) of dinatrium ethyleendiaminetetraacetaat als chelaatvormer.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de poedervormige samenstelling een hoeveelheid base tussen de 0,1 en 1,0 gewichtsprocenten. Het toevoegen van base komt de reconstitutie van het poeder naar een injecteerbare vloeistof ten goede. De oplosbaarheid van vele protonpompremmers is immers veel hoger in basisch midden dan in zuur of neutraal midden. Het is aangewezen dat een de poedervormige samenstelling na het toevoegen van een hoeveelheid water voor injectie snel oplost zodat er geen onopgeloste poederdeeltjes worden geïnjecteerd in de patiënt. Bij voorkeur wordt de base gekozen uit de lijst van natrium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydroxide, kalium hydroxide, zink hydroxide en diethanolamine. Als favoriet wordt natrium hydroxide gebruikt in de uitvinding.

De werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling omvat destappen: 1) het bereiden van een protonremmer oplossing; 2) vriesdrogen van de oplossing, waarbij een poedervormige samenstelling wordt bekomen.

Stap 1) omvat de volgende stappen: a) voorzien van een solvent met een temperatuur beneden 25 °C; b) toevoegen van de chelaatvormer aan het solvent of een mengsel bekomen in stap c), d) of e); c) toevoegen van de base aan het solvent of een mengsel bekomen in stap b), d) of e); d) toevoegen van de protonpompremmer aan het solvent of een mengsel bekomen in stap b), c) of e); e) bubbelen van het solvent of een mengsel bekomen in stap a), b), c) en/of d), met een inert gas tot de oplossing minder dan 5 ppm zuurstofgas omvat.

De volgorde waarmee deze stappen doorlopen worden kan verschillen en sommige stappen kunnen meerdere malen uitgevoerd worden.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is het solvent in stap a) water of een waterige oplossing. De temperatuur van het solvent wordt onder 25 °C gehouden. Dit heeft als voordeel dat de protonenpompremmers beschermd worden tegen thermische ontbinding bij verhoogde temperatuur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm worden mengsels of het solvent doorbubbeld met een inert gas, bij voorkeur stikstofgas. Door het bubbelen wordt zuurstofgas in het mengsel of solvent verwijderd en wordt het zuurstofgehalte onder 5 ppm, bij voorkeur beneden 2 ppm, nog meer bij voorkeur onder 1 ppm en meest bij voorkeur onder 0,5 ppm gebracht. Een laag zuurstof gehalte komt de chemische stabiliteit van de protonpompremmer ten goede. Oxidatieve stress kan de protonpompremmer chemisch degraderen. Bescherming tegen oxidatie heeft als voordeel dat minder onzuiverheden aanwezig zijn in een oplossing voor injectie of infusie.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de base in stap c) toegevoegd als een waterige oplossing tot de pH van de oplossing boven de waarde 11 uitstijgt. Bij voorkeur is de pH waarde van de oplossing tussen 11,0 en 11,5; meer bij voorkeur tussen 11,1 en 11,4 en meest bij voorkeur tussen 11,2 en 11,3. Deze pH instelling zorgt voor een snelle oplossing van de protonpompremmer bij oplossen van het poeder in een fysiologisch aanvaardbaar solvent, zoals water voor injectie. Dit verkort de tijd nodig voor aanmaak van een preparaat voor injectie of infusie. Door toevoeging van een fysiologisch aanvaardbaar solvent wordt de pH ingesteld op een pH geschikt voor toediening door injectie of infusie.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de oplossing voor vriesdrogen gefilterd. Een steriele oplossing kan zo worden bekomen. Bij voorkeur wordt de oplossing gefilterd door minstens één, bij voorkeur minstens twee filters. Bij voorkeur wordt een filter met een filteropening van 0,2 micron of kleiner gebruikt. In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is de filter gemaakt uit polyvinylideenfluoride (PVDF). Bij voorkeur is de filter een polyvinylideenfluoride membraan.

In een voorkeursuitvoeringsvorm worden de filters en filterinstallatie gesteriliseerd, bij voorkeur bij 123 °C gedurende minstens 20 minuten.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de oplossing na filtratie verdeeld over injectieflacons, bij voorkeur injectieflacons in donker gekleurd glas zoals bruin glas. Dit is voordelig om het poeder te beschermen tegen degradatie door licht.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verloopt het vriesdrogen volgens volgende procedure: bevriezen van de oplossing in de injectieflacons, bij voorkeur bij een temperatuur lager dan 0 °C, bij meer voorkeur lager dan -15 °C, nog meer bij voorkeur lager dan -30 °C, en meest bij voorkeur lager dan -45 °C, - een eerste droging bij een temperatuur lager dan + 10 °C, meer bij voorkeur lager dan 5 °C en een druk lager dan 80 Pa of 800 pbar, meer bij voorkeur lager dan 60 Pa of 600 pbar, meest bij voorkeur lager dan 10 Pa of 100 pbar, een tweede droging bij een temperatuur lager dan 70 °C, bij voorkeur lager dan 60 °C, nog meer bij voorkeur lager dan 50 °C en meest bij voorkeur lager dan 40 °C en een druk lager dan 8 Pa of 80 pbar, bij voorkeur lager dan 6 Pa of 60 pbar en mij meeste voorkeur lager dan lPa of 10 pbar.

Een maximale temperatuur van 70°C en meest bij voorkeur 40 °C tijdens het vriesdroogproces zorgt voor een minimale decompositie van de protonenpompremmer door thermische stress.

In een voorkeursuitvoeringsvorm duurt het vriesdrogen niet langer dan 50 uur, meer bij voorkeur niet langer dan 40 uur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de oplossing met protonpompremmer afgeschermd van licht. Bij voorkeur is de verlichtingssterkte die de oplossing bereikt niet meer dan 250 lux, meer bij voorkeur niet meer dan 100 lux, nog meer bij voorkeur niet meer dan 50 lux, meest bij voorkeur niet meer dan 10 lux en nog meest bij voorkeur niet meer dan 1 lux.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een poedervormige protonpompremmer samenstelling verkrijgbaar volgens een eerder beschreven uitvoeringsvorm van de uitvinding.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de injectieflacon gemaakt uit type I glas. Ph. Eur 3.2.1 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is de injectieflacon voorzien van een bromobutyl rubberen stop. Het stopsel kan worden afgesloten door een metalen omhulsel, bij voorkeur door een aluminium omhulsel.

In een verder aspect voorziet de uitvinding in een samenstelling voor injectie of infusie omvattende een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding en een fysiologisch aanvaardbaar solvent. Een fysiologisch aanvaardbaar solvent is bij voorbeeld water voor injectie of 0.9% natriumchloride. Een oplossing voor infusie kan aangemaakt worden door de inhoud van een injectieflacon met bijvoorbeeld 40 mg esomeprazol op te lossen in maximaal 100 ml natriumchloride 0,9% voor intraveneus gebruik.

In een verder aspect voorziet de uitvinding in een gebruik van een samenstelling volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, als medicament.

Bij voorkeur omvat een preparaat 20 of 40 mg esomeprazol. In een andere voorkeur omvat een preparaat 20 of 40 mg pantoprazol.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren. VOORBEELD 1: Samenstelling Esomeprazol

In een eerste voorbeeld werd een poeder voor oplossing voor injectie en intraveneuze infusie klaargemaakt met samenstelling volgens Tabel 1. Door vriesdrogen werd het water verwijderd en werd een samenstelling bekomen zoals afgebeeld in Tabel 2. Hierbij kan stikstof in de headspace van de flacon aanwezig zijn. (1) : equivalent aan 40 mg Esomeprazole

Tabel 1: Voor vriesdrogen

Tabel 2: Na het vriesdrogen

VOORBEELD 2: Samenstelling pantoprazole

In een tweede voorbeeld werd een poeder voor oplossing voor injectie en intraveneuze infusie klaargemaakt met samenstelling volgens Tabel 3. Door vriesdrogen werd het water verwijderd en werd een samenstelling bekomen zoals afgebeeld in Tabel 4. Hierbij kan stikstof in de headspace van de flacon aanwezig zijn.

Tabel 3: Voor het vriesdrogen

Tabel 4: Na het vriesdrogen

(1) : Equivalent aan 40 mg pantoprazol. (2) : Gebruikt als natrium hydroxide 0.1M. (3) : Water voor injectie werd verwijderd door vriesdroog proces. VOORBEELD 3: degradatie studie voor esomeprazole

Een esomeprazol oplossing werd onderworpen aan verschillende omstandigheden die mogelijk ontbinding van het actief bestanddeel teweeg brengen. De gevormde producten werden geanalyseerd volgens een methode gekend in de Europese Farmacopoea. Naar de onzuiverheden opgelijst in onderstaande tabel wordt verwezen zoals in monografieën 0942 en 2372 voor omeprazol en voor esomeprazol magnesium trihydraat respectievelijk. De procedure is gekend als de Ph Eur impurities assay methode. De resultaten worden weergegeven in Tabel 5. De interpretatie werd samengevat in Tabel 6.

Esomeprazole natrium werd onderworpen aan de volgende condities: 1 liter esomeprazole natrium oplossing 21,25 mg/ml (equivalent aan 20 mg/ml esomeprazole) werd bereid gebruikmakend van water voor injectie. Porties van de oplossing werden onderworpen aan:

-oxidatie: in een 100 ml volumetrische fles werd 1,0 ml van een 30% waterstof peroxide oplossing toegevoegd en gemengd met 99 ml oplossing. Het mengsel werd 24 uur in het donker bewaard bij 25 °C -licht: 100 ml oplossing werd in een volumetrische fles gebracht en blootgesteld aan UV licht van 254 nm gedurende 7 dagen bij 25 °C. -warmte: 100 ml van de oplossing werd in een volumetrische fles gebracht en blootgesteld aan een temperatuur van 100 °C - 105 °C gedurende 4 uur. -pH 3,0: de pH van 100 ml van de oplossing werd aangepast naar 3,0 gebruikmakend van HCI 0,1 M. De aangezuurde oplossing werd 24 uur in het donker bewaard bij 25 °C. -pH 7,0: de pH van 100 ml van de oplossing werd aangepast naar 7,0 gebruikmakend van HCI 0,1 M. De aangezuurde oplossing werd 24 uur in het donker bewaard bij 25 °C. -pH 9,0: de pH van 100 ml van de oplossing werd aangepast naar 9,0 gebruikmakend van HCI 0,1 M. De aangezuurde oplossing werd 24 uur in het donker bewaard bij 25 °C. -pH 11, 5: 100 ml van de oplossing werd 24 uur in het donker bewaard bij 25 °C.

Van de verschillende oplossingen werden Chromatogrammen opgenomen. Middels een blanco oplossing bestaande uit de mobiele fase, en opname van een chromatogram, konden de pieken gerelateerd aan de mobiele fase verworpen worden.

Tabel 5: Samenstelling van een esomeprazol oplossing na blootstelling aan verschillende stresscondities

* : natrium esomeprazol is niet oplosbaar bij deze pH.

Tabel 6: Conclusies

VOORBEELD 4: degradatie studie voor pantoprazole

Een pantoprazol oplossing werd onderworpen aan verschillende omstandigheden die mogelijks ontbinding van het actief bestanddeel teweeg brengen, overeenkomstig de procedure beschreven voor esomeprazole in voorbeeld 3. De gevormde producten werden geanalyseerd volgens een methode gekend in de farmacopoea 2296. De onzuiverheden opgelijst in de tabel hier onder zijn gekend in deze farmacopoea. De procedure is gekend als de Ph Eur impurities assay methode. De resultaten worden weergegeven in Tabel 7. De interpretatie werd samengevat in Tabel 8.

Tabel 7: Blootstelling van een pantoprazol samenstelling aan verschillende stresscondities

(1) : door het hoge aantal onzuiverheden ten gevolge van oxidatie was het niet mogelijk om deze concentratie te bepalen. VOORBEELD 5: Oplosbaarheid esomeprazole

Voor de oplosbaarheid te meten werd voor elke pH-waarde 2125 mg natrium esomeprazol toegevoegd aan 100 ml water dat geroerd werd. Oplosbaarheid werd visueel gecontroleerd tijdens de preparatie en na 3 dagen bij 25 °C. De resultaten worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Oplosbaarheid bij verschillende pH

Uit bovenstaande resultaten blijkt dat door aanpassing van de pH van de oplossing voor lyofilisatie men de oplosbaarheid van het poeder bij reconstituée kan beïnvloeden. Bij voorkeur is de pH minstens 11. VOORBEELD 6: Oplosbaarheid pantoprazole

Voor de oplosbaarheid te meten werd voor elke pH-waarde 2259 mg natrium pantoprazol sesquihydraat toegevoegd aan 100 ml water dat geroerd werd. Oplosbaarheid werd visueel gecontroleerd tijdens de preparatie en na 3 dagen bij 25 °C. De resultaten worden weergegeven in Tabel 9.

Tabel 9: oplosbaarheid pantoprazol bij verschillende pH

VOORBEELD 7: Werkwijze volgens een voorkeursvorm van de uitvinding Een voorbeeld van een werkwijze volgens de uitvinding:

Stap 1: ingrediënten werden afgewogen afwegen van de hoeveelheid protonpompremmer, hier natrium esomeprazole afwegen van chelaatvormer, hier EDTA,

Stap 2: sterilisatie van stoppen, filters en machines

Alle onderdelen die in contact zullen komen met de oplossing of het gevriesdroogde product werden met behulp van stoom gesteriliseerd,

Stap 3: samenstellen van de oplossing 80% van de geschatte hoeveelheid water werd in een recipiënt gebracht bij een temperatuur tussen de 18 °C en de 22 °C; onder roeren werd de hoeveelheid EDTA toegevoegd en geroerd tot deze opgelost was; onder roeren werd stikstofgas dat gefilterd werd door een 0,2 pm filter door de oplossing gebubbeld tot er maximaal 0,5 ppm zuurstofgas in de oplossing aanwezig was; pH van deze oplossing werd gemeten en aangepast met 0,1 M natrium hydroxide tot pH tussen de 11,0 en 11,2 lag; controle of zuursfofgas onder 0,5 ppm lag, zo niet werd er terug stikstofgas door de oplossing gebubbeld; tijdens roeren werd de hoeveelheid natrium esomeprazol toegevoegd en werd geroerd tot deze hoeveelheid volledig was opgelost; controle of zuursfofgas onder 0,5 ppm lag, zo niet werd er terug stikstofgas door de oplossing gebubbeld; pH van deze oplossing werd gemeten en aangepast met 0,1 M natrium hydroxide tot pH tussen de 11,2 en 11,4 lag; aanvullen van de oplossing met water dat op voorhand doorbubbeld is met stikstofgas zodat hoeveelheid zuurstofgas in dit water onder 0,5 ppm was; homogenisatie van de oplossing door roeren; controle of zuursfofgas onder 0,5 ppm lag, zo niet werd er terug stikstofgas door de oplossing gebubbeld;

Stap 4: schoonmaken en steriliseren van de injectieflacons,

Stap 5: steriliseren van de oplossing door filtratie,

Stap 6: afvullen van oplossing in injectieflacons en vriesdrogen,

Stap 7: het afsluiten van de injectieflacons,

Stap 8: inspectie,

Stap 9: printen van kartonnen doosjes,

Stap 10: labellen en verpakken.

Het is verondersteld dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot de uitvoeringsvormen die hierboven beschreven zijn en dat enkele aanpassingen of veranderingen aan de beschreven voorbeelden kunnen toegevoegd worden zonder de toegevoegde conclusies te herwaarderen. Bijvoorbeeld, de huidige uitvinding werd beschreven met verwijzing naar esomeprazole, maar het mag duidelijk zijn dat de uitvinding kan toegepast worden op bv. lansoprazol of rabeprazol.

Claims

CONCLUSIES

1. Werkwijze voor het maken van een poedervormige protonpompremmer samenstelling voor injectie of infusie na reconstitutie, welke samenstelling volgende componenten omvat: - 86,0-99,9 gewichtsprocent protonpompremmer; - 0-13 gewichtsprocent van een chelaatvormer; - 0,1-1,0 gewichtsprocent van een base; waarbij het gewichtspercent van elke component uitgedrukt is ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, voornoemde werkwijze omvattende volgende stappen: 3) het bereiden van een protonpompremmer oplossing: f) voorzien van een solvent met een temperatuur beneden 25 °C; g) optioneel toevoegen van de chelaatvormer aan het solvent; h) toevoegen van de base aan het mengsel; i) toevoegen van de protonpompremmer aan het mengsel; j) bubbelen van het mengsel met een inert gas tot de oplossing minder dan 5 ppm zuurstof omvat; en 4) vriesdrogen van de oplossing.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat de oplossing gefilterd wordt.
3. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, stap 2) uitgevoerd wordt met een verlichtingssterkte op de oplossing lager dan 250 lux.
4. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat de temperatuur tijdens het vriesdrogen niet hoger is dan 40 oc.
5. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de protonpompremmer omeprazol is.
6. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de protonpompremmer esomeprazol is.
7. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de protonpompremmer pantoprazol is.
8. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, het solvent water omvat.
9. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de pH van de oplossing boven 11,0 ligt.
10. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de base natrium hydroxide is.
11. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, het inert gas stikstofgas is.
12. Werkwijze volgens minstens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk dat, de chelaatvormer ethyleendiaminetetra-azijnzuur is of een farmacologisch aanvaardbaar zout hiervan.
13. Poedervormige protonpompremmer samenstelling verkrijgbaar door een werkwijze volgens minstens één van de conclusies 1-12.
14. Injectieflacon omvattende een poedervormige protonpompremmer samenstelling volgend conclusie 13.
15. Samenstelling voor injectie of infusie omvattende een samenstelling volgens conclusie 13 en een fysiologisch aanvaardbaar solvent.
16. Samenstelling volgens conclusie 13 of 15 voor gebruik als medicament.