UA122285C2 - Фізіологічно збалансовані склади для ін'єкцій, які включають фоснетупітант - Google Patents
Фізіологічно збалансовані склади для ін'єкцій, які включають фоснетупітант Download PDFInfo
- Publication number
- UA122285C2 UA122285C2 UAA201812842A UAA201812842A UA122285C2 UA 122285 C2 UA122285 C2 UA 122285C2 UA A201812842 A UAA201812842 A UA A201812842A UA A201812842 A UAA201812842 A UA A201812842A UA 122285 C2 UA122285 C2 UA 122285C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fosnetupitant
- value
- hee hee
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)([O-])=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229950010727 fosnetupitant Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 46
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 27
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 20
- LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl dihydrogen phosphate;chloride;hydrochloride Chemical group Cl.[Cl-].C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)(O)=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 claims 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 101150025129 POP1 gene Proteins 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 19
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 7
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- -1 0.32 Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до дозованих форм і складів для ін'єкцій, які містять фоснетупітант і його фармацевтично прийнятні солі, які є ефективними, хімічно стабільними і фізіологічно збалансованими для забезпечення безпеки і ефективності.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до ліофілізованих і рідких дозованих форм і складів для ін'єкцій, які включають фоснетупітант і його фармацевтично прийнятні солі, які є ефективними, хімічно стабільними і фізіологічно збалансованими для забезпечення безпеки і ефективності.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фоснетупітант є антагоністом нейрокініну-ї ("МК-1"), який розробляється фірмою Неївіпп
Неайнсаге 5А, І идапо/Ра?г7аПйо бу/йїгепПапа для лікування спричинених хіміотерапією нудоти і блювання. Активний фрагмент фоснетупітанту, нетупітант, схвалений у Сполучених Штатах
Америки як АкінцеоФ у формі капсули для перорального введення, яка містить 300 мг нетупітанту і 0,5 мг палоносетрону у вигляді солі палоносетрону з НОЇ.
Фоснетупітант відомий під хімічною назвою 4-(5-(2-(3,5-біс-(трифторметил)феніл)-М, 2- диметилпропанамідо)-4-(о-толіл)піридин-2-іл)-1-метил-1-((фосфоноокси)метил)піперазин-1-ію.
Сполука має таку хімічну структуру в її кислотній формі / формі вільної основи:
ЕзС М в (Ф) і) Ка лк о-в8;
СЕЗ ки о он
Молекулярна маса сполуки у формі вільної основи дорівнює 688,6 г/моль. Молекулярна маса солі хлоридгідрохлориду дорівнює 761,53 г/моль.
Спосіб одержання фоснетупітанту описаний у М/О2013/082102. Згідно з М/О2013/082102 сполуку було розроблено частково для усунення пов'язаних з ін'єкцією побічних ефектів, які виникають, коли активний фрагмент сполуки (нетупітант) вводять у формі вільної основи. У
МО2013/082102 вказано, що "разову внутрішньовенну дозу фоснетупітанту вводять внутрішньовенно в дозі від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 75 мг до приблизно 125 мг або приблизно 100 мг в перерахунку на масу компонента молекули-нетупітантуї У переважних складах для внутрішньовенного введення фоснетупітант міститься при концентрації приблизно 10 мг/мл, також у перерахунку на масу активного фрагмента.
Для застосування в клінічній практиці і для комерційного розповсюдження необхідні нові дозовані форми і склади, які включають фоснетупітант. Однак розробка таких складів є важкою внаслідок розкладання фоснетупітанту і деяких труднощів, пов'язаних з розчинністю. Як показано в УМО2013/082102 (див. Таблицю 1), ступінь розкладання сполуки може бути суттєвим.
Також складно розробляти склади, які містять фоснетупітант, внаслідок труднощів, пов'язаних з біологічною доступністю молекули вихідної сполуки (нетупітант). Як вказано у схваленій ЕВА (Управління з нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів) інструкції про застосування АкінцеоФ, "відбувається більше ніж пропорційне дозі підсилення системного впливу при збільшенні дози від 10 до 300 мг і пропорційне дозі підсилення системного впливу при збільшенні дози від 300 до 450 мг".
Інше затруднення виникає внаслідок того, що фоснетупітант (хоча він і є краще розчинним, ніж нетупітант) залишається помірно розчинною сполукою, тому для підтримання продукту в розчині під час приготування, зберігання і/або відновлення водою твердих форм необхідні спеціальні добавки, такі як поверхнево-активні речовини (наприклад, моноолеат поліоксиетиленсорбітану тощо); крім того, відповідно до нормативних рекомендацій з техніки безпеки бажано уникати використання цих речовин, як таких, які можливо є шкідливими. Крім того, під час проведення досліджень з метою розробки, які призвели до даного винаходу, автори даного винаходу несподівано виявили, що розчинність фоснетупітанту в розчинах змінюється нерегулярно і непередбачувано залежно від незначних змін умов середовища (наприклад, концентрація, температура, значення рН, наявність добавок, таких як буфери, хелатні агенти тощо); автори даного винаходу також виявили, що розчинність фоснетупітанту погіршується внаслідок його самовільного перетворення в активний фрагмент (нетупітант), який має меншу розчинність, і/або продукти розкладання, які мають меншу розчинність: здатність таких продуктів до розчинення може забезпечувати умови, які відрізняються від умов, необхідних для оптимізації розчинності фоснетупітанту. Таким чином, на загальну розчинність фоснетупітанту впливає взаємозв'язок різних ступенів розчинності різних компонентів складу.
Відповідно до цього, об'єктом даного винаходу є розробка дозованих форм для ін'єкцій, які включають фоснетупітант, призначених для лікування захворювань, опосередковуваних рецептором МК, включно з нудотою, блюванням і спричиненими хіміотерапією нудотою і блюванням.
Іншим об'єктом даного винаходу є розробка складів для ін'єкцій, які включають фоснетупітант, які мають покращену стабільність, розчинність, меншу здатність до розкладання і покращену фізіологічну переносимість.
Ще одним об'єктом даного винаходу є способи одержання складів для ін'єкцій, які включають фоснетупітант, і методи застосування таких складів для лікування захворювань, модульованих рецептором МК-1.
Іншим об'єктом даного винаходу є розробка складів, які залишаються стабільними і розчинними при їх відновленні звичайними середовищами для ін'єкцій, такими як глюкоза і фізіологічний розчин.
Іншим об'єктом даного винаходу є розробка складів, які залишаються стабільними і розчинними при їх приготуванні і/або зберіганні у вигляді розчинів; або при їх приготуванні і/або зберіганні в твердій формі; або при відновленні їх твердих форм звичайними середовищами для ін'єкцій, такими як глюкоза і фізіологічний розчин.
Додатковим об'єктом даного винаходу є розробка способів одержання складів, які включають фоснетупітант, які забезпечують захист кінцевого складу від розкладання.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Автори даного винаходу зробили декілька несподіваних відкриттів, які дозволили вперше одержати ліофілізовані і рідкі склади для ін'єкцій, які включають фоснетупітант, які є стабільними при зберіганні і не спричиняють небажаних, пов'язаних з ін'єкцією, побічних ефектів. Шляхом ретельного забезпечення балансу концентрацій нетупітанту і фоснетупітанту в складі і вибору придатного значення рН кінцевого розчину або придатних агентів, які регулюють значення рН кінцевого розчину, одержаний привабливий склад, який залишається стабільним протягом тривалого часу і не спричиняє пов'язаних з ін'єкцією побічних реакцій.
Тому, в першому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до фармацевтично стабільного складу для ін'єкцій, який включає фоснетупітант і нетупітант при збалансованому відношенні кількостей, у вигляді рідкого розчину або ліофілізованого порошку і який містить: (а) від 95 до 99,99 мас.-част. фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної
Зо солі; і (5) від 0,01 до 5 мас.част. нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі; і (с) засоби для регулювання значення рН для підтримання вказаного збалансованого відношення кількостей. Якщо склад являє собою водний розчин, в якому концентрація фоснетупітанту приблизно дорівнює 11,8 мг/мл (в перерахунку на масу фоснетупітанту у формі вільної основи), то переважно, якщо вказаний фоснетупітант або його фармацевтично прийнятна сіль повністю розчинена у вказаному складі. Засоби для регулювання значення рН можна описати, як такі, що забезпечують значення рН (яке переважно дорівнює від 7 до 10), або як агенти, які використовуються для регулювання значення рН (переважно, якщо в ролі підкислювального агента використовують хлористоводневу кислоту і в ролі підлужнювального агента використовують гідроксид натрію).
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до рідкого розчину для ін'єкцій, який містить: (а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи (Б) необов'язково від 5 до 30 мкг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (с) гідроксид натрію; (а) динатрій етилендіамінтетраацетат; (є) необов'язково хлористоводневу кислоту; (І) маніт; і (9) воду (4.5. - скільки потрібно).
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до ліофілізованого порошку для ін'єкцій, який, коли його відновлюють із забезпеченням придатного об'єму, містить (а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (Б) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (с) гідроксид натрію; (а) динатрій етилендіамінтетраацетат; (є) необов'язково хлористоводневу кислоту; і (Ї) маніт.
Інші варіанти здійснення даного винаходу відносяться до складу, який містить одну разову дозу, який включає фоснетупітант (рідину або ліофілізований порошок) і який містить приблизно 235 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи (відповідає 260 мг солі у випадку хлоридгідрохлориду фоснетупітанту).
Інші варіанти здійснення даного винаходу відносяться до способу лікування блювання у суб'єкта, який є людиною і потребує такого лікування, шляхом внутрішньовенного введення дози, яка складає приблизно 235 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи фоснетупітанту. 60 Інші варіанти здійснення даного винаходу відносяться до способів одержання складу, які забезпечують стабільний, безпечний і ефективний склад. Таким чином, в одному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання рідкого складу для ін'єкцій, який містить фоснетупітант, який включає: (а) змішування хлоридгідрохлориду фоснетупітанту з гідроксидом натрію у воді при основному значенні рН з одержанням розчину; (р) зменшення значення рН розчину шляхом додавання одного або більшої кількості кислих агентів, які регулюють рН; і (с) необов'язково змішування розчину з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів.
В особливо переважному варіанті здійснення, один або більша кількість кислих агентів, які регулюють рН, включають динатрій етилендіамінтетраацетат і/або хлористоводневу кислоту.
Додаткові переваги даного винаходу також описані в наведеному нижче описі або їх можно виявити при практичному здійсненні даного винаходу. Переваги даного винаходу можна зрозуміти і забезпечити за допомоги елементів і комбінацій, спеціально відзначених у доданій формулі винаходу. Варто розуміти, що наведений вище загальний опис і наведений нижче детальний опис є лише ілюстративними і роз'яснювальними, а не обмежуючими даний винахід, який визначається формулою винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На доданих кресленнях, які включені в даний опис і є його частиною, представлені декілька варіантів здійснення даного винаходу і разом з даним описом вони призначені для роз'яснення принципів даного винаходу.
На Фіг. 1 і 2 представлений типовий спосіб одержання складів, які пропонуються в даному винаході, детально описаний у Прикладі 4.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення і використання термінів
У даному описі наведені посилання на різні публікації. Розкриття цих публікацій у всій своїй повноті включені в дану заявку в ролі посилання, призначеного для більш повного опису галузі техніки, до якої вона відноситься. Розкриття публікації також окремо і спеціально включені в даний винахід у ролі посилання для матеріалу, який міститься в них, який описаний у тому вигляді, в якому він наведений у публікації.
При використанні в описі і доданій формулі винаходу форма єдиного числа включає форми
Зо множинного числа, якщо з контексту явно не випливає інше. Так, наприклад, при використанні для опису складів і способів, розкритих у даному винаході, термін "фармацевтичний інертний наповнювач" означає один або більшу кількість фармацевтичних інертних наповнювачів.
Якщо діапазони значень наведені шляхом задання нижнього граничного значення діапазону окремо від верхнього граничного значення діапазону, то варто розуміти, що діапазон може бути визначений за допомоги вибіркового об'єднання будь-якого з нижніх граничних значень з будь- яким із верхніх граничних значень, яке є можливим з математичної точки зору.
При використанні в даному винаході термін "приблизно" вводить поправку на зміни, можливі у фармацевтичній промисловості і притаманні фармацевтичним складам, такі як відмінності ефективності продукту внаслідок змін при приготуванні і спричинене часом розкладання продукту. В одному варіанті здійснення термін означає можливість будь-якої зміни, при якій при приготуванні лікарських засобів одержують продукт, для якого показано, що він має ефективність, фармацевтично еквівалентну або біологічно еквівалентну до описаної ефективності. В іншому варіанті здійснення термін означає можливість будь-якої зміни, яка знаходиться в межах 5 95 від описаної ефективності або концентрації складу.
Терміни "лікувати" і "лікування" при використанні в даному винаході означають медичне лікування пацієнта, призначене для лікування, полешення перебігу, стабілізації або попередження захворювання, патологічного стану або порушення (які спільно називаються "порушенням"). Ці терміни включають активне лікування, тобто лікування, спеціально спрямоване на послаблення порушення, а також включають етіологічне лікування, тобто лікування, спрямоване на усунення причини відповідного порушення. Крім того, ці терміни включають паліативне лікування, тобто лікування, призначене скоріше для полегшення симптомів, ніж для лікування порушення; попереджувальне лікування, тобто лікування, спрямоване на зведення до мінімуму або часткове або повне придушення розвитку порушення; і підтримувальне лікування, тобто лікування, яке використовується для підтримання іншого конкретного лікування, спрямованого на послаблення відповідного порушення.
При використанні в даному винаході термін ""ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для забезпечення необхідної біологічної реакції. Терапевтично ефективна кількість або доза залежить від віку, статі і маси тіла пацієнта, і від стану здоров'я пацієнта в цей час. Залежно від цих і інших факторів спеціаліст у цій галузі техніки може визначити відповідні 60 дози на додаток до наведених у цьому винаході.
"Фармацевтично прийнятний" означає такий, який є придатним для приготування фармацевтичної композиції, який зазвичай є безпечним, нетоксичним і біологічним і в інших відношеннях не є небажаним, і включає такий, який прийнятний для ветеринарії, а також для застосування у фармацевтичних засобах, призначених для людей. "Фармацевтично прийнятні солі" означають солі, які є фармацевтично прийнятними, як це визначено вище, і які мають необхідну фармакологічну активність.
Якщо маса активного інгредієнта наведена без вказівки на вільну основу або сіль активного інгредієнта, то варто розуміти, що маса може означати масу вільної основи або масу всієї солі.
Аналогічним чином, якщо молекула може існувати у вигляді гідрату і наведена маса молекули, то варто розуміти, що маса може означати масу гідрату або масу молекули, яка не містить молекул гідратної води. "Динатрій етилендіамінтетраацетат" (або динатрій едетат) означає безводний динатрій етилендіамінтетраацетат або будь-яку з його гідратованих форм.
Термін "рідкий склад" або "рідкий розчин", або "розчин для ін'єкцій", або терміни, схожі за змістом, при використанні щодо розчину для ін'єкцій, який містить фоснетупітант, означає будь- який рідкий склад, який містить фоснетупітант і який є придатним для внутрішньовенної ін'єкції.
Розчин може бути приготовлений у вигляді рідини і запакований у такому вигляді, або він може являти собою склад, призначений для ліофілізації, або ліофілізований склад, відновлений водою.
Якщо спеціально не вказано інше, то в даному винаході термін "концентрація" означає кількість продукту, який міститься в об'ємі розчину, якщо значення концентрації наведені для ліофілізованого порошку, то значення концентрації наведені для порошку, відновленого в придатному для відновлення об'ємі води, тобто ліофілізований порошок містить заданий продукт у кількостях, які забезпечують задані значення концентрації після розчинення порошку в призначеному для відновлення об'ємі; придатні для відновлення об'єми зазвичай можуть знаходитись у діапазоні від 1 до 30 мл, переважно від З до 25 мл, більш переважно від 8 до 22 мл, наприклад, 19-21 мл або 9-11 мл, наприклад, 10-41 мл або 204241 мл; іншими типовими для відновлення об'ємами є 10-30 мл або 15-25 мл, або приблизно 20 мл. "Нетупітант" означає 2-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-М, 2-диметил-М-(6-(4-метилпіперазин-
Зо 1-іл)-4-(о-толіл)/піридин-3-ілупропанамід. Сполука має молекулярну масу, яка дорівнює 579 г/моль, і таку хімічну структуру: ше КЕ 7 ер
М ге а Ф й ж мс о КЕ щу "Фоснетупітант" означає 4-(5-(2-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-М, 2-диметилпропанамідо)-4- (о-толіл)піридин-2-іл)-1-метил-1-(фосфоноокси)-метил)піперазин-1-ій, який у даному винаході також називається р-Меїй, 08-РМЕТ або АФІ (активний фармацевтичний інгредієнт). Сполука має таку хімічну структуру:
ЕзС М - (в;
Ом оо
Сез ки о он "Палоносетрон" означає (Заз)-2-((5)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-іл|-2,3,3а, 4,5,6-гексагідро-1- оксо-1Н-бензіде|ізохінолін. Сіль гідрохлориду має таку хімічну структуру:
М ой
Ї я чн ч на
Опис головних варіантів здійснення
Даний винахід може бути визначений за допомоги декількох головних варіантів здійснення, які можна об'єднати будь-яким можливим з фізичної і математичної точки зору чином і одержати додаткові головні варіанти здійснення.
У першому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до фармацевтично стабільного складу для ін'єкцій, який включає фоснетупітант і нетупітант при збалансованому відношенні кількостей, який містить: (а) від 95 до 99,99 мас.част. фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі; і (Б) від 0,01 до 5 мас.част. нетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі; і (с) засоби для регулювання значення рН для підтримання вказаного збалансованого відношення кількостей; причому якщо склад є рідким складом, то вказаний фоснетупітант або його фармацевтично прийнятна сіль повністю розчинена у вказаному складі.
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до рідкого складу для ін'єкцій, який містить: (а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (5) необов'язково від 5 до 30 мкг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (с) гідроксид натрію; (а) динатрій етилендіамінтетраацетат; (е) необов'язково хлористоводневу кислоту; (Ї) маніт; і (9) воду (4.5.).
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до рідкого складу для ін'єкцій, який включає фоснетупітант, який містить: (а) від 2,3 до 30 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту в перерахунку на масу вільної основи; (б) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону в перерахунку на масу вільної основи; (с) від 0,05 до 0,9 мг/мл динатрій етилендіамінтетраацетату (в перерахунку на безводну форму); (4) від 10 до 100 мг/мл маніту; (є) МаОнН і необов'язково НОСІ в кількості, достатній для забезпечення значення рнН, яке дорівнює 7,0-10,0; ї (Ї) воду (4.5.).
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до складу ліофілізованого порошку для ін'єкцій, який включає фоснетупітант, після відновлення водою до придатного об'єму, який містить: (а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його
Зо фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (5) необов'язково від 5 до 30 мкг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; (с) гідроксид натрію; (4) динатрій етилендіамінтетраацетат; (є) необов'язково хлористоводневу кислоту; (ї) маніт.
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до складу ліофілізованого порошку для ін'єкцій, який включає фоснетупітант, після відновлення водою до придатного об'єму, який містить: (а) від 2,3 до 30 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту в перерахунку на масу вільної основи; (Б) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону в перерахунку на масу вільної основи; (с) від 0,1 до 2,0 мг/мл динатрій етилендіамінтетраацетату (в перерахунку на безводну форму); (а) від 10 до 100 мг/мл маніту; і (є) МаОнН і необов'язково НС в кількості, достатній для забезпечення значення рнН, яке дорівнює 7,0-10,0.
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до герметизованого, вільного від консервантів флакону, який включає разову дозу фоснетупітанту, який містить: (а) від 100 до 600 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи; і (Б) необов'язково від 100 до 300 мкг палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи. Склад, який знаходиться у флаконі, може являти собою рідкий розчин або ліофілізований порошок. Особливо переважною кількістю фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі є така, що дорівнює 235 мг в перерахунку на масу вільної основи. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування блювання шляхом введення внутрішньовенної дози, яка складає приблизно 235 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи фоснетупітанту.
В іншому головному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання складу для ін'єкцій, який містить фоснетупітант, який включає: (а) змішування хлоридгідрохлориду фоснетупітанту з гідроксидом натрію у воді при лужній реакції середовища з одержанням розчину; (Б) зменшення значення рН розчину шляхом додавання одного або більшої кількості кислих агентів, які регулюють рН, переважно до забезпечення значення рн, яке все ще дорівнює більше 7; і (с) необов'язково змішування розчину з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів, необов'язково з подальшою ліофілізацією.
Опис підваріантів здійснення
Даний винахід може бути додатково роз'яснений за допомоги різних підваріантів здійснення, які можуть вносити зміни в будь-який з головних варіантів здійснення. Ці підваріанти здійснення можна об'єднати будь-яким можливим з фізичної і математичної точки зору чином і одержати додаткові підваріанти здійснення, які, в свою чергу, можуть вносити зміни в будь-який із головних варіантів здійснення. Наприклад, будь-яку наведену нижче особливість складу можна використовувати для додаткового визначення рідкого розчину, який відповідає головним варіантам здійснення, або ліофілізованого порошку, який відповідає головним варіантам здійснення. Оскільки переважні рідкі і ліофілізовані склади відрізняються, ці відмінності спеціально описані в підваріантах здійснення.
У будь-якому з наведених вище варіантах здійснення переважно, якщо фоснетупітант міститься у вигляді хлоридгідрохлориду. Однак варто розуміти, що фоснетупітант також може міститися в складі у вигляді вільної основи або у вигляді будь-якої іншої фармацевтично прийнятної солі. Також варто розуміти, що сіль може дисоціювати в рідкому середовищі з утворенням парів йонів/протийонів, однак все ще являє собою "сіль", оскільки в даному документі цей термін використовують відповідно до звичайних для промисловості значень.
Різні підваріанти здійснення також можуть бути визначені з урахуванням концентрації фоснетупітанту в розчині. В одному підваріанті здійснення концентрація фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в розчині дорівнює від 4,5 до 27 мг/мл в перерахунку на масу вільної основи. В інших підваріантах здійснення концентрація фоснетупітанту в розчині знаходиться в діапазоні від б до 26 мг/мл, від 8 до 20 мг/мл або від 10 до 15 мг/мл в перерахунку на масу вільної основи. В особливо переважному варіанті здійснення, якщо флакон для разового використання включає 20 мл складу, то склад містить приблизно 11,76 мг/мл фоснетупітанту (в перерахунку на масу вільної основи) або 13 мг/мл фоснетупітанту (в перерахунку на масу хлоридгідрохлориду). Якщо складом є ліофілізований порошок, то переважно, якщо вказані вище концентрації наведені в перерахунку на склад, відновлений водою до об'єму, який дорівнює 20 мл.
Різні підваріанти здійснення також можуть бути визначені з урахуванням відношення кількості нетупітанту до кількості фоснетупітанту, які містяться в складі. Переважно, якщо нетупітант і фоснетупітант містяться в масовому відношенні, яке складає більше 0,01:99,99 (0,01 мас.част. нетупітанту і 99,99 мабс.част. фоснетупітанту) Переважно якщо масове відношення нетупітант:фоснетупітант складає менше 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, 1:99 або 0,5:99,5.
Інші підваріанти здійснення можна визначити з урахуванням значення рН складу. Всі склади, запропоновані в даному винаході, зазвичай, мають значення рН в діапазоні від 7 до 10. У детально описаному варіанті здійснення значення рН знаходиться в діапазоні від » 7,0 аж до 10,0. Один переважний діапазон значень рН дорівнює від 8,5 до 9,5. Також передбачені додаткові піддіапазони, тобто які дорівнюють від » 7,0 до 7,5 або від 7,5 до 8,0, або від 8,0 до 8,5, або від 8,5 до 9,0, або від 9,0 до 9,5, або від 9,5 до 10, і комбінації їх граничних значень.
Інші підваріанти здійснення можна визначити з урахуванням комбінацій підкислювальних і підлужнювальних агентів, які використовуються, як "засоби для регулювання значення рн". До числа засобів для регулювання значення рН повинен входити принаймні один підлужнювальний агент для забезпечення значення рН, досить високого для розчинення фоснетупітанту, але не настільки високого, щоб відбувався гідроліз фоснетупітанту з утворенням нетупітанту з виникненням масових відношень, які не входять у діапазон масових відношень, описаних у даному винаході, або щоб не відбувалося інше небажане розкладання.
Особливо переважним засобом для регулювання значення рН є гідроксид натрію, хоча можна використовувати інші підлужнювальні агенти, включно з аміаком, гідроксидом кальцію, діетаноламіном, моноетаноламіном, бікарбонатом калію, цитратом калію, гідроксидом калію, бікарбонатом натрію, боратом натрію, карбонатом натрію, дигідратом цитрату натрію, димеглуміном, трис(гідроксиметил)уамінометаном і триетаноламіном. Будь-який 3 цих підлужнювальних агентів варто використовувати при концентрації, достатній для забезпечення значення рН приблизно від 11 до 14 (переважно 12), після додавання фоснетупітанту при його бо цільовій концентрації. У випадку складу, який містить 11,76 мг/мл фоснетупітанту (в перерахунку на масу вільної основи), концентрація гідроксиду натрію, який використовується для його розчинення, зазвичай знаходиться в діапазоні від 1,5 до 3,0 мг/мл, від 2,0 до 2,5 мг/мл або дорівнює приблизно 2,18 мг/мл.
Засоби для регулювання значення рН також можуть включати один або більшу кількість підкислювальних агентів для зменшення значення рН розчину після повного розчинення фоснетупітанту під час проведення способу приготування і для стабілізації складу під час зберігання. Типові підкислювальні агенти включають адипінову кислоту, хлорид амонію, моногідрат лимонної кислоти, крижану оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, пропіонову кислоту, сірчану кислоту, винну кислоту, а також етилендіамінтетраоцтову кислоту і її різні солі.
В одному варіанті здійснення засоби для регулювання значення рН включають хлористоводневу кислоту і в разі потреби вона міститься в кількості, достатній для забезпечення значення рн в діапазоні від 7 до 10, після об'єднання фоснетупітанту і гідроксиду натрію. Таким чином, повна кількість доданої хлористоводневої кислоти зазвичай дорівнює від 0,5 до 3,0 л або від 1,0 до 2,0 л, або приблизно 1,5 л (1,0 М розчину) в перерахунку на 300 л розчину.
В одному варіанті здійснення засоби для регулювання значення рН включають тільки підлужнювальний агент. В іншому варіанті здійснення засоби для регулювання значення рн включають підлужнювальний агент і підкислювальний агент. В іншому варіанті здійснення засоби для регулювання значення рН включають підлужнювальний агент і два підкислювальних агенти.
Вказані вище кількості засобів для регулювання значення рН в даному винаході означають кількості, які використовуються під час приготування складу для доведення значень рН до необхідних значень рн; ці кількості необов'язково відповідають кількостям, які містяться в кінцевій композиції, оскільки регулювання значення рН включає витрачання кислотних/лужних реагентів, які використовуються для цієї мети.
В інших підваріантах здійснення можна враховувати концентрацію динатрій етилендіамінтетраацетату в складі. Несподівано визначено, що це є ефективним для запобігання гідролитичному перетворенню р-Мей в нетупітант, а також небажаного виникнення
Зо опалесцентного помутніння розчину після його приготування і/або під час його зберігання; це дозволяє успішно приготувати фоснетупітант при кінцевих значеннях рн, порівняно близьких до значень рН нейтрального середовища (особливість, яка є особливо цінною для складів, які вводяться пацієнтам) без виникнення ризику осадження фоснетупітанту і/або родинних побічних продуктів.
Якщо динатрій етилендіамінтетраацетат міститься в рідкому складі, то переважно, якщо його концентрація знаходиться в діапазоні від 0,05 до 0,9 мг/мл, від 0,1 до 0,25 мг/мл або 0,125 до 0,2 мг/мл в перерахунку на безводну форму. Переважно, концентрація дорівнює 0,14 мг/мл в перерахунку на безводну форму (або 0,16 мг/мл в перерахунку на дигідрат); більш переважно, концентрація динатрій етилендіамінтетраацетату дорівнює 0,29 мг/мл в перерахунку на безводну форму (або 0,32 мг/мл в перерахунку на дигідрат); альтернативно, концентрація дорівнює 0,16 мг/мл в перерахунку на безводну форму (або 0,18 мг/мл в перерахунку на дигідрат); ще більш переважно, концентрація динатрій етилендіамінтетраацетату дорівнює 0,32 мг/мл в перерахунку на безводну форму (або 0,35 мг/мл в перерахунку на дигідрат).
Якщо динатрій етилендіамінтетраацетат міститься в ліофілізованому складі, то переважно, якщо його концентрація знаходиться в діапазоні від 0,1 до 2,0 мг/мл, від 0,2 до 0,5 мг/мл або від 0,25 до 0,4 мг/мл в перерахунку на безводну форму; переважно, концентрація дорівнює 0,29 мг/мл або 0,32 мг/мл в перерахунку на безводну форму.
Склад також може включати палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль, і в переважному варіанті здійснення він включає гідрохлорид палоносетрону. Переважно, якщо концентрація гідрохлориду палоносетрону знаходиться в діапазоні від 1 до 100 мкг/мл, від 2 до 50 мкг/мл, від 5 до 50 мкг/мл, від 5 до 30 мкг/мл або від 10 до 20 мкг/мл в перерахунку на масу вільної основи. Найбільш переважно, якщо палоносетрон міститься у вигляді гідрохлориду палоносетрону і найбільш переважно, якщо він міститься при концентрації, яка дорівнює приблизно 14,04 мкг/мл в перерахунку на масу гідрохлориду. Якщо складом є ліофілізований порошок, то вказані вище концентрації наведені в перерахунку на склад, відновлений водою до придатного об'єму, який зазвичай дорівнює 10-30 мл або 15-25 мл, або приблизно 20 мл, як це описано вище.
В іншому варіанті здійснення концентрація палоносетрону пропорційна концентрації нетупітанту. Таким чином, в особливо переважному варіанті здійснення склад включає 0,28 мкг бо гідрохлориду палоносетрону на кожні 260 мг хлоридгідрохлориду фоснетупітанту. В інших варіантах здійснення склад включає від 0,10 до 1,0 мкг або від 0,25 до 0,75 мкг гідрохлориду палоносетрону (в перерахунку на масу вільної основи) на кожні від 200 до 450 мг хлоридгідрохлориду фоснетупітанту.
Інші підваріанти здійснення можна визначити з урахуванням агента, який збільшує об'єм, який може міститися в складі і який завжди міститься, якщо склад ліофілізують. У різних варіантах здійснення агент, який збільшує об'єм, включає маніт, полівінілпіролідон (ПВП), лактозу, целюлозу або гліцин. Переважним агентом, який збільшує об'єм, є маніт, переважно, якщо він міститься при концентрації, яка дорівнює від 10 до 100 мг/мл, від 20 від 70 мг/мл або 30 до 50 мг/мл, найбільш переважно дорівнює 38 мг/мл. Якщо складом є ліофілізований порошок, то ця концентрація наведена в перерахунку на склад, відновлений водою до придатного об'єму, який зазвичай дорівнює 10-30 мл або 15-25 мл, або приблизно 20 мл, як це описано вище.
Переважно, якщо агент, який збільшує об'єм, також діє в ролі агента, який регулює тонічність, і переважно, якщо він міститься в кількості, достатній для забезпечення складу ізотонічності.
Переважно, якщо склад є складом на водній основі, при цьому інгредієнти об'єднують і розчиняють у воді для ін'єкції Склад також може являти собою ліофілізований порошок.
Переважно, якщо кожний склад є ізотонічним. Переважно, якщо ліофілізований склад містить такі ж активні і неактивні інертні наповнювачі, як і водний склад, при таких же відносних концентраціях, за винятком отого, що зі складу видаляють воду шляхом сушіння виморожуванням; в одному варіанті здійснення кількість динатрій етилендіамінтетраацетату, який міститься в ліофілізованих складах, є більш значною (зазвичай подвоєною), ніж кількість, яка використовується у водних складах.
Переважно, якщо склад міститься в контейнері разового використання, такому як флакон, флакон, який переважно не містить консерванта, хоча консерванти можуть міститися, особливо, якщо склад поміщений у флакон для багаторазового використання. Також переважно, якщо склад і його контейнер є стерильними під час і після проведення упакування. Склад і контейнер можна стерилізувати асептично або стерилізувати термінально.
Якщо склад міститься в контейнері з фіксованою дозою, то його також можна охарактеризувати за допомоги кількості фоснетупітанту, що міститься. Таким чином, у різних підваріантах здійснення, контейнер з фіксованою дозою для разового використання включає від
Зо приблизно 100 до приблизно 500 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 150 до приблизно 350 мг або від приблизно 200 до приблизно 300 мг. Найбільш переважно, якщо контейнер з фіксованою дозою для разового використання включає приблизно 235 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на масу вільної основи або приблизно 260 мг хлоридгідрохлориду фоснетупітанту.
Способи лікування
Інші підваріанти здійснення відносяться до застосування будь-якого з описаних вище складів для лікування захворювань, модульованих рецептором МК-1. Особливо переважним застосуванням є застосування для лікування нудоти або блювання, особливо, пов'язаних з хіміотерапією (тобто спричинених хіміотерапією нудоти і блювання). У публікації Те Мем
Епаїапа дошигпа! ої Меадісіпе, Мої. 340, Мо. З 190-195 (1999) описано послаблення спричиненої цисплатином нудоти шляхом використання селективного антагоніста рецептора МК-1.
Також можливі інші випадки застосування. Наприклад, показано, що центральна і периферичний дії тахікініну ссавця, речовина Р, природного ліганду рецептора МК-1, пов'язані з багаточисельними запальними патологічними станами, включно з мігренню, ревматоїдним артритом, астмою, і запальною хворобою кишечника, а також з порушеннями модуляції центральної нервової системи (ЦНС), такими як хвороба Паркінсона (Меигозсі. Ке5., 1996, 7,187-214), стан тривоги (Сап. 9. Рпуз., 1997, 75, 612-621) і депресія (З5сіепсе, 1998,281, 1640- 1645). Також з'явились дані про застосовність антагоністів тахікінінового рецептора для лікування болі, головної болі, особливо, мігрені, хвороби Альцгеймера, розсіяного склерозу, послаблення синдрому відміни морфіну, змін у сердцево-судинній системі, набряку, такого як набряк, спричинений термічним ушкодженням, хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, астма/бронхіальна гіперреактивність і інші респіраторні захворювання, включно з алергічним ринітом, запальних захворювань кишечника, включно з виразковим колітом і хворобою Крона, пошкоджень очей і запальних захворювань очей ("ТаснукКіпіп
Весерюг апа ТаснукКіпіп Несеріог Апіадопівів", у). Ашіоп. РІаптасої!., 13,23-93, 1993). Інші приклади патологічних станів, до яких залучено речовину Р, включають порушення центральної нервової системи, такі як стан тривоги, депресія і психоз (див. МУО95/16679, МО95/18124 і
МО95/23798).
Тому, у різних підваріантах здійснення, даний винахід відноситься до способу модулювання бо активності речовини Р або лікування захворювання, опосередкованого активністю речовини Р,
шляхом введення терапевтично ефективної дози будь-якого з описаних вище складів або дозованих форм. Терапевтично ефективна доза переважно включає від 100 до 500 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі і більш переважно включає від 200 до 300 мг фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі. В особливо переважному варіанті здійснення при внутрішньовенному введенні терапевтично ефективна доза включає 260 мг хлоридгідрохлориду фоснетупітанту в перерахунку на масу солі. Переважні захворювання, які піддаються лікуванню цими способами, включають нудоту, блювання і спричинену хіміотерапією нудоту і блювання.
Переважно, якщо перед введенням склад відновлюють розчином для вливання для забезпечення тривалості вливання, яка складає 30 хв. Придатні розчини для вливання включають, наприклад, 5905 розчин глюкози і 0,995 розчин МасСі. Переважно, якщо при відновленні будь-яким розчином для вливання кінцева концентрація фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в діапазоні від 0,5 до 13,0 мг/мл або від 2,0 до 8,0 мг/мл. В особливо переважному варіанті здійснення переважно, якщо концентрація в розчині для вливання приблизно дорівнює 5,2 мг/мл в перерахунку на масу хлоридгідрохлориду фоснетупітанту.
ПРИКЛАДИ
У наведених нижче прикладах були прикладені зусилля для забезпечення точності значень (наприклад, кількості, температура тощо), однак варто враховувати наявність деяких похибок і відхилень. Наведені нижче приклади представлені для надання спеціалістам з загальною підготовкою в цій галузі техніки повного розкриття і опису розробки і оцінки способів, заявлених у даному винаході, і вони є виключно такими, що ілюструють даний винахід, а не обмежують обсяг того, що автори даного винаходу вважають їх винаходом. Р-Мейи (або АФІ, або 08-РМЕТ) позначає хлоридгідрохлорид фоснетупітанту. Кількості динатрієвої солі етилендіамінтетраацетату ЕДТА") наведені в перерахунку на масу дигідрату. 14-Меїйи позначає нетупітант. Раїо позначає палоносетрон-НСІ, причому концентрації наведені в перерахунку на вільну основу.
Приклад 1 - Вплив концентрацій нетупітанту
Наведено дослідження для визначення максимальної можливої концентрації нетупітанту у
Зо водних розчинах р-Меїш, вище якої спостерігається небажане утворення осаду. На основі досліджень розчинності р-Мей, результати яких вказують на суттєве зменшення розчинності р-
Меїш у воді в кислому середовищі при значеннях рН, які дорівнюють менше 7,0, і хімічному представленні про те, що при високих значеннях рН відбувається гідроліз р-Меш з утворенням вихідної молекули, в цьому прикладі було вибрано значення рН, яке дорівнює 7,8. р-Меїйш включали в склад при концентрації, яка дорівнює 13 мг/мл, і значенні рН, яке дорівнює 7,8.
Результати представлені в Таблиці 1.
Таблиця 1
На основі результатів цих досліджень встановлено, що гранична концентрація нетупітанту, при якій спостерігається помітне утворення осаду в розчині р-Мей, який має концентрацію, яка дорівнює 13 мг/мл, дорівнює 2,5-3 95 (максимальне відношення Меїш:р-Мейш дорівнює приблизно 1:50).
Приклад 2 - Дослідження для розробки складу
Були приготовлені і досліджені багаточисельні розроблені склади, як рідкі розчини, так і одержані після ліофілізації Ці досліження вказують на наведені нижче попередні закономірності: - Збільшення концентрації АФІ призводить до одержання більшою мірою рокладеного ліофілізованого продукту. - Маткові розчини є більш стабільними, ніж відповідні висушені виморожуванням продукти,
це є несподіваним результатом для продукту, підданого гідролітичному розкладанню. - Наявність буферів, особливо, фосфатів, спричиняє більш сильний гідроліз. - Використання низької вихідної концентрації нетупітанту не запобігає розкладанню.
Приклад З - Фактичне дослідження складу
З урахуванням попередніх результатів, одержаних у Прикладі 2, проводили факторне дослідження складу для вивчення впливу концентрації АФІ, динатрій етилендіамінтетраацетату і ПВП ї Тмеєп 80, які використовуються в ролі поверхнево-активних речовин, при значенні рн, яке дорівнює 8,5-9,5. Склади описані в Таблицях 2а і 260.
Таблиця 2а
ВК Б2 | БЕЗ | 4 | Б5 | Еб | г7 | Е8 Е9
Інгредієнти складу Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість
АФ 11111111 08-РМЕТ (мг/мл)
Пнертнінаповнювачії ЇЇ ЇЇ 11111111
ПВП КІ2 (96, об./об.) 0011101 21|2 о 2 || 2
ЕДТА, динатрієва сіль (95, мас./об.) ом27101270,064Ї 0 1 0 027 0 1 0 10127
Тмееп 80 (95, мас./об.) о 1|051025|051051| 0 | о | о | 05
Таблиця 26
ЕТО | Е11 112) БЕЗ | Е14 | Е15)| Е16 | Е17 | Е18 | Е19
Інгредієнти складу Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- |Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- | Кіль- кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість | кість
АФ 11111111
О8-РМЕТ (мг/мл)
Онертнінаповнювачії ЇЇ ЇЇ 11171111 її пяткосьслю 01512 г іее/2 1101215 немає - - 5 бл су Минатрієва сіль б оо (ол2? 0,127 0,12710,064 олат о | оо
Тмееп 80 (96, мас./об.) о | о 10501 о | о |б025|05О|050|0,50| о
Розчини досліджували через 1 місяць після зберігання при 4020 і ВВ (відносна вологість), яка дорівнює 7595, і при 2520 і відносній вологості, яка дорівнює 6095. Через 30 днів всі розчини, які зберігали при 4020, були прозорими і приблизно половина з тих, які зберігали при кімнатній температурі, були напівпрозорими. Результати представлені в Таблиці 2с.
Таблиця 2с
Умови зберігання Кількість Умови зберігання Кількість (30 днів 14-Мей, 90 (30 днів 14-Мей, 90 рі 1 409С/ВВ-75 96 віо | 40С/ВВ-75 96 252С/В8-60 96 259С/ВВ-60 95 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 96
Б о сдпто 11 о сдпто опалесцентне 25276/88-60 95 1,3 25276/88-60 95 помутніння 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95 гг о сдпо опалесцентне 2 о сдпто опалесцентне 25276/88-60 95 помутніння 25276/88-60 95 помутніння 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
ЕЗ о сдпо з о сдпто опалесцентне 25276/88-60 95 1,2 25276/88-60 95 помутніння 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
Е4 о сдпо 14 о сдпто опалесцентне 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
Е5 о сдпто опалесцентне 15 о сдпо 25276/88-60 95 помутніння 25276/88-60 95 12 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
Е6 о сдпто опалесцентне РІб о сдпо оБС/ВВ-60 95 талесцент двесіввавось | 009 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
Е7 о сдпо опалесцентне Е17 Й до 25276/88-60 95 помутніння 25276/88-60 95 1,0 402С/ВВ-75 96 402С/В8-75 95
Е8 о сдпто опалесцентне 8 о сдпто опалесцентне 25276/88-60 95 помутніння 25276/88-60 95 помутніння ва | 40"С/ВВ-75 96 різ | 409С/ВВ275 96 оБос/вв-возь | 09 г КюКЄ | 252С/ВВ-60 96
Результати додаткових експериментів показали, що наявність ЕДТА зменшує перетворення р-Меїш в 14-Мей, пропорційно його концентрації в розчині, при цьому відбувається відповідна стабілізація розчину, який залишається прозорим протягом всього періоду проведення дослідження.
Приклад 4 - Склади
На основі досліджень, описаних у попередніх прикладах, готували типові ліофілізовані і рідкі склади і вони представлені нижче в Таблицях За - Зс; наведені в цих Таблицях кількості ЕДТА вказані в перерахунку на дигідрат динатрієвої солі.
Таблиця За (Ліофілізований склад)
Концентрація
Ра!о-НСІ (необов'язково) 14,04 мкг/мл
ЕДТА 0,32 мг/мл у кількості, достатній для розчинення р-Мемш і маон (0,5 М) розчинення р-Мейи і регулювання регулювання значення рН значення рн й у кількості, достатній для
НСІ(01Мі1,0 М) регулювання значення рн регулювання значення рн жкж розчинник (видаляють під час вд 0 ддотмлен)
Одиниця ліофілізованого продукту містить кількості, які в 20 разів перевищують вказані вище, він призначений для розчинення в 20 мл води "13 мг р-Мемш відповідає 11,8 мг вільної основи фоснетупітанту (відношення: 1,106:1) "к 14,04 мкг палоносетрон- НСІ відповідає 12,5 мкг вільної основи палоносетрону (відношення: 11237) ях ВДІ - вода для ін'єкції
Таблиця ЗБ (Рідкий склад для ін'єкцій
Концентрація
Раїо-НСІ (необов'язково 28,08 мкг/мл 294,84 мкг"
ЕДТА 0,32 мг/мл 262,5 МГ у кількості, достатній для й у кількості, достатній для
ВД 77777777 їдоїмліав)ї////////////////// |(ббмл/////7/: СУ
Для заповнення флакона використовували 10,5 мл розчину "273 мг р-Меїйм відповідає 246,8 мг вільної основи фоснетупітанту (відношення: 1,106:1) "к 294,84 мкг палоносетрон- НСІ відповідає 262,5 мкг вільної основи палоносетрону (відношення: 1,123) ех Кількості, вказані на етикетці: 260,0 мг фоснетупітанту і 0,250 мг вільної основи палоносетрону
Таблиця Зс у кількості, достатній для
Меоновм 000 омиенярмеш 10000 . у кількості, достатній для нотммітом 0 еддюваннзнанявн
ВД 77777777 Їдоїмл(ідв)////////////////// |(20бмл////7/7/7/:///СО
Для заповнення флакона використовували 20,6 мл розчину "267,8 мг р-Мейш відповідає 242,1 мг вільної основи фоснетупітанту (відношення: 1,106:1) «х 289,22 мкг палоносетрон-НСЇ відповідає 257,5 мкг вільної основи палоносетрону (відношення: 1,123) "их Кількості, вказані на етикетці: 260,0 мг фоснетупітанту і 0,250 мг вільної основи палоносетрону
Готували три додаткових склади (перший був ліофілізованим складом, тоді як другий і третій були рідкими складами для ін'єкцій), склади яких були такими ж, як описані в Таблицях За, ЗБ і
Зс відповідно, лише з тією відмінністю, що маса динатрієвої солі ЕДТА (тобто 0,32, 0,32 і 0,16 мг/мл відповідно) відповідала масі безводного продукту (тобто динатрієвої солі ЕДТА в її негідратованій формі): кожний з цих складів являє собою додатковий варіант здійснення даного винаходу.
Приклад 5 - Протокол приготування
Протокол одержання складу, описаного в Прикладі 4, описаний нижче і представлений на
Фіг. 1 ї 2. Для приготування розчину використовували два баки об'ємом 325. Система для перемішування, яка знаходиться в посудині для компаундування, представляла собою систему з магнітним перемішуванням. Ця система забезпечена змішувальною головкою гвинтової форми, розташованою на дні бака і яка приводиться в рух за допомоги магнітного крутного поля. Стадії приготування були такими: 1. У посудину для компаундування завантажували ВДІ (при 20522) до забезпечення маси, яка дорівнює 40:41 кг. 2. У посудину для компаундування додавали 654 г твердого Маон. 3. Після розчинення Маон у посудину для компаундування завантажували ВДІ (при 202520) до забезпечення маси, яка дорівнює 18351 кг (приблизно 60 95 від кінцевого об'єму). 4. Розчин перемішували протягом 10 хв. Значення рН розчину, який знаходиться в посудині для компаундування, підвищували до цільового значення рН, яке дорівнює приблизно 13 (діапазон значень рн: 11-14). 5. У бак для компаундування повільно додавали р-Мейи. 6. При кімнатній температурі (222520) визначали значення рН. Оскільки при додаванні р-
Меш може відбуватися зменшення значення рН, можна провести титрування вручну з використанням кількості 0,5М розчину Маон, необхідної для забезпечення значення рнН, яке знаходиться в діапазоні 9-13, при цільовому значенні рн, яке дорівнює 12. 7. Після розчинення р-Мейш при кімнатній температурі (222120) визначали значення рН і в разі потреби його доводили до такого, яке знаходиться в діапазоні 9-13, при цільовому значенні, яке дорівнює 12. 8. У бак для компаундування додавали 96 г дигідрату динатрієвої солі ЕДТА ії розчин перемішували до повного розчинення. 9. Після додавання ЕДТА при кімнатній температурі (2424120) визначали значення рН і в разі потреби за допомоги НОСІ (0,1 і 1,0М розчин) або 0,5М розчином Маон його доводили до рівного 9,005-0,50. 10. У бак для компаундування додавали 11,4 кг маніту. 11. Палоносетрон-НСІ відважений на ділянці приготування, солюбілізували в скляному стакані з використанням 490 г ВДІ, у приміщенні для приготування об'єднаного розчину р-Меш-
Раїо. 12. У бак для компаундування додавали розчин палоносетрон- НОЇ. 13. Після додавання розчину палоносетрон-НСЇ при кімнатній температурі (242-122) повторно визначали значення рн і в разі потреби за допомоги НОСІ (0,1 і 1,0М розчин) або 0,5М розчином
Маон його доводили до рівного 9,00:50,50. 14. На закінчення шляхом завантаження в бак ВДІ, яке проводилося при КТ, забезпечували необхідну масу. 15. Об'єм об'єднаного розчину р-Мейш-РаЇо доводили до кінцевого об'єму (300 л -» 305,7 кг) за допомоги ВДІ.
Ліофілізацію проводили з використанням стандартного циклу ліофілізації. Якщо коротко, методика полягала в такому: цикл ліофілізації проводили в пристрої об'ємом 33 м? для сушіння виморожуванням ВОС Едулага5 з використанням лотків без днища. Частково закриті флакони поміщали в пристрій для сушіння виморожуванням ВОС Едуагах 33" при 5:532С. На кожний лоток поміщали 47 флаконів і на кожну полицю поміщали 30 лотків без днища. Після завершення сушіння в камеру подавали стерильний азот через стерильний фільтр, який має отвори розміром 0,22 мкм. Флакони автоматично закривали в камері, вивантажували і перевозили на візку з ламінарним потоком повітря до машини для закупорювання ковпачками, де флакони поміщали на поворотну платформу (з якої відбувалося завантаження машини для закупорювання ковпачками).
Приклад 6 - Дослідження стабільності
Досліджували стабільність ліофілізованих і рідких складів, описаних у Прикладі 4, і результати наведені нижче в Таблицях 4а, 46 і 4с.
Таблиця 4а
Постійні ай ша ЕН ШЕ 6О 9; 6О 9; 6О 9; 60 95 65 90; 65 95 65 9 би 111 75 960 98 | 97 | 96 | 97 | 97 | 97 в ремтрєтрьютрр зовнішній вигляд віднов. І леного розчину прозорий| прозорий | прозорий | прозорий | прозорий) -01.- прозорий | прозорий | прозорий| -- 2/1 - | - смопярнтьсковнко зе І 317 | 308 | 308 | 316 | 303
Осмоляр-ність(мОсм/кл) | 336 | 302 | 312 | 930 | з20 | - | - / 296. | 309 | 32 | - | - | - же в» ро І 0,36 | 0,4 | 0,31 | 029 | 095
КЕ (96) 029 | 044 | 040 | 044 | 065 | - | - ( 040 | 046 | 052 | Щщ - | - | -
НН ких пиши жише: нини ення 14-Меш, 95 082 | 130 | 1533 | 176 | 259 | - | - 250 | 797 | 281 | - | - | -
Доспід ження 08-РМЕТ (Мпфлачком) 2704 | Бай 1 оБва | 2608 | 2695 | - | - 257,3 | 2608 | 25356 | - | - | -
Доспід-ження Ра (Мпфланком) бгяв | 02я5 | 0250 | 0252 | 0248 |: 1 щю - 0237 | 0249 | 0250 |. - | | -
Од 1-1 о -пкв' | «кв | «кв | «кв ддвеентюних! 8 Го опе юр 7-17 | «кв Ї - 1-1 - " ГКВ - границя кількісного визначення
Таблиця 45 ев г Б бо о; 6О оо; 6О оо; 60 до 65 бо; 65 до 65 до вві: «МНН НИЕЛНИ ПИШЕ ШЕННЯ 75 90 рн 94 | 8982 | 93 | 982 | - | - 782 | 82 2 Щ| 90 | - | -
Зовнішній вигляд відновленого прозорий | прозорий | прозорий / прозорий | - | - розчину о прозорий | прозорий | прозорий | - | - осмолярність (мосмік) заз (73301 700731001 32 | 1: 308 | ..ЮюЮюз3 33 | - ї- 057 | 058 | 060 | 064 | 063 14-Меш, 95 046 | 058 | 061 | 066 | - | - ( 073 | 093 2 | ї21 | - її -
Дослідження 08-
РМЕТ (мол) за |в 17712670 26077111 283 | 256 02ЮЩщ | 258 | - | -
Доспідження
Раю (мими) бог | 00241 0025 | 0025 | 5ЮюЩщ - 1 - І 0024 | 0024 | 0024 | - | - вВЧУ: 0,28:0,47
Споріднені це «ГКВ «КВ «КВ ВЧУ: 0,28:0,42 ВЧУ: речовини, виявлено 0,32:0,42 9 (Раю) о -егкв | вчУтозаові| кв | - | - те ПОШИ І 11
ВЧУ: 0,32:0,44 1:0,62 " ВЧУ - відносний час утримання
Таблиця 4с 1М, ЗМ, 6М, 9М, 12М, 18М, 6О 95; бо; 0 оо; 0 до 0 до 60 9 1М, ЗМ, 6М,
НЕ с 5 ШИ 65 95; 65 95 5 96 1М, ЗМ, 6М,
Ес 5 ШИ 75 95 75 95 5 9 в 191 1 91 1 980. 91 | - мя рити 80 1 89 | 88 | - | - | -
Зовнішній вигляд | прозорий | прозорий | прозорий | прозорий | прозорий віднов-леногорозчину Лрозорий | прозорий | прозорий | прозорий! 0010-01 прозорий | прозорий |прозорий| -- 2/1 - | - о Осмопярч-ність зго | зоб | 307 | 37 | 308 сомолях гав (77302 | 306. | 307 1-1 1 304.1 307 | 307 | - | - / -
Я У сих поши ох во сн повен нен 14-Меш, 96 046 | 056 | 062 | 066 | - | - | - 067 | 096 | 7532 | - | - / -
Дослід-ження 7134 1 713,3 | 131 | 1352 | 127 | - росла ження у зо |7132 1 133 | 130 | 1 : 1: 7133... 1 132 | 7132 | - | - / -
Дослід ження оот27 | 00128 | 00125 | 00128 | об | - /
Раю (мумл) 00129 | 00125 | 00127 | 00125, - 1 - 1: 00124 | 00126 | 00123 | - | - | -
Споріднені речовини кв | «жв | «кв | яке | оо | - о (Раб) | «кв | «жв | «жв | «кв | - | - | - «кв | «кв | «кв | - | - | - /
ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Інші варіанти здійснення даного винаходу очевидні для спеціалістів у цій галузі техніки з розгляду опису і практичного здійснення даного винаходу, розкритого в даному описі. Варто розуміти, що опис і прикладт наведені лише в ролі типових, а точний обсяг і суть даного винаходу вказані в доданій формулі винаходу.
Claims (20)
1. Склад для ін'єкцій, рідкий або ліофілізований, який включає фоснетупітант, який містить: а) фоснетупітант або його фармацевтично прийнятну сіль; р) необов'язково палоносетрон або його фармацевтично прийнятну сіль; с) гідроксид натрію; а) динатрій етилендіамінтетраацетат; е) необов'язково хлористоводневу кислоту; і У маніт.
2. Склад за п. 1, в якому вказаною сіллю фоснетупітанту є хлоридгідрохлорид фоснетупітанту.
3. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який містить гідроксид натрію і хлористоводневу кислоту.
4. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який має значення рН від 7,0 до 10.
5. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який має значення рнН від 8,5 до 9,5.
6. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, де вказаний склад є ізотонічним.
7. Склад за будь-яким із попередніх пунктів у вигляді водного розчину, який містить: а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі, в перерахунку на масу вільної основи; і р) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл палоносетрону або його фармацевтично прийнятної солі, в перерахунку на масу вільної основи; с) гідроксид натрію;
а) динатрій етилендіамінтетраацетат; е) необов'язково хлористоводневу кислоту; і У маніт.
8. Склад за п. 7, який містить: а) від 2,3 до 30 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; р) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону в перерахунку на масу вільної основи; с) гідроксид натрію; а) від 0,05 до 0,9 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) необов'язково НОСІ в кількості, достатній для забезпечення значення рнН, яке дорівнює 7,0- 10,0; У від 10 до 100 мг/мл маніту.
9. Склад за п. 7, який містить: а) від 5 до 30 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; Б) від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону в перерахунку на масу вільної основи; с) гідроксид натрію; а) від 0,05 до 0,9 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) НОЇ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 7,0-10,0; У від 10 до 100 мг/мл маніту.
10. Склад за п. 7, який містить: а) приблизно 13,0 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; р) приблизно 14,04 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону; с) гідроксид натрію; а) приблизно 0,16 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) НОЇ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 7-10; І) приблизно 38 мг/мл маніту.
11. Склад за п. 7, який містить: а) приблизно 26,0 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; р) приблизно 28,08 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону; с) гідроксид натрію; а) приблизно 0,32 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) НОЇ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 7-10; І) приблизно 25 мг/мл маніту.
12. Склад за п. 7, який містить: а) приблизно 13 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; р) приблизно 14,04 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону; с) гідроксид натрію; а) приблизно 0,16 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) НОЇ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 8,5-9,5; І) приблизно 38 мг/мл маніту.
13. Склад за будь-яким із пп. 1-6 в ліофілізованій формі, який містить: а) від 2,3 до 30 мг/мл фоснетупітанту або його фармацевтично прийнятної солі; р) необов'язково від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону в перерахунку на масу вільної основи; с) гідроксид натрію; а) від 0,1 до 2,0 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) необов'язково НОСІ в кількості, достатній для забезпечення значення рнН, яке дорівнює 7,0- 10,0; У від 10 до 100 мг/мл маніту; в перерахунку на склад, відновлений водою до придатного об'єму.
14. Склад за п. 13, який містить: а) від 2,3 до 30 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту; Б) від 5 до 50 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону, в перерахунку на масу вільної основи; с) гідроксид натрію; а) від 0,1 до 2,0 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) від 10 до 100 мг/мл маніту; Т) НОЇ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 7,0-10,0; в перерахунку на склад, відновлений водою до придатного об'єму.
15. Склад за п. 13, який містить: бо а) приблизно 13,0 мг/мл хлоридгідрохлориду фоснетупітанту;
р) приблизно 14,04 мкг/мл гідрохлориду палоносетрону, в перерахунку на масу солі; с) гідроксид натрію; а) приблизно 0,32 мг/мл динатрію етилендіамінтетраацетату; е) необов'язково НСІ в кількості, достатній для забезпечення значення рн, яке дорівнює 8,5-9,5; І) приблизно 38 мг/мл маніту; в перерахунку на склад, відновлений водою до об'єму, який дорівнює 20 мл.
16. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який додатково містить 0,9 мас. 95 фізіологічного розчину або 5 мас. 95 глюкози.
17. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який знаходиться в герметизованому стерильному флаконі.
18. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який містить приблизно 260 мг хлоридгідрохлориду фоснетупітанту.
19. Спосіб одержання складу за будь-яким із попередніх пунктів, який включає: а) змішування хлоридгідрохлориду фоснетупітанту з гідроксидом натрію у воді при основному значенні рН з одержанням розчину; р) зменшення значення рН розчину до основного значення рН шляхом додавання одного або більшої кількості підкислювальних агентів, які регулюють рн; і с) змішування розчину з динатрій етилендіамінтетраацетатом, манітом.
20. Склад за будь-яким із пп. 1-18 для застосування для лікування блювання у суб'єкта, який потребує такого лікування.
АО п ВДІ нінідін пінні нині о Приготування «(і Пишний ний нини ний ий нний нини ' ' Компа,у вання з використанням 1 і ' 1 розчину 1 твердий неспеціалізованого беха з зи ісуальна І ' ' Масн нини ' розчинення маон ! І Клас С ' 1 Боллллтттттй ! рт Додавання ВДІ (до забезпечення І Визначення значення рН і в разі потреби його 6095 кінцевої маси основного шшшш зкдоведення до рівного 11,00 - 14,00 за допомоги Неси розчину) ! (0,11 1,0М) вбо 8.5М МВОН ! ше ше не ше ши ше ши ни ши ши ши и ши ши шо и шо но ши ни ши ши ши ни ши ни ши ни ши я и п / 1755 ! Візуальна І "7 ча перевірка І ; їі розчинення АФі ! ' гос... сссс-с- , ' у б Нідчасіпісля розчинення ОВ-Рлеї й - ' ід час і після розчинення О8-Рпе: ' Додавання О8-Рпеії деотототнт г Визначення значення рН і в разі потреби його ! і доведення до рівного 9,00 - 13,00 за допомоги НС, І (0,111,0М) або 0,5М Масн ' бос44224444424444..-.---.---.--. о не нео но нео нео нео не нео не не нео не не нео нене нене ян не зне яне не зе не янеозжеояеоне У Додавання ЕДТА пиши т Визначення значення рНівразіпотреби його ' доведення до рівного 9,00 з 0,50 за допомоги ' ' НС 1ОМ) або 0,5М Масн ' 22442141... І Дикий пи пи п пп нн пи нн, Я І Визначення значення рН і в разі потреби його І Додавання палоносетрон. НСІ сежонотот зі доведення до рівного 9,00 з 0,50 за допомоги ! ' НОСОМ 1ОМ) або 0,5М Ман І г221212121121111111211111111.... а Додавання ДІ, скільки потрібно для забезпечення кінцевого об'єму пі я - І Комплексне дослідження І їлотрування я зменшення шлькості - - мікрофлори за допомоги фільтра який має |- 0 вні попереднього і додаткового фільтрування отвори розміром 0.22 мкм І ! Тс ше ше ше ше ше ше ше ше ше ши ше ше ше ше я нове ше внео нення вно ння неявно вня няня ня Зберігання / бак
Фіг. 1 роляняяяяняяяяняяяянянннння і Мікрофлора, ' ї зовнішній вигляд, РН. щільність, осмолярність, ' І дослідження за допомоги ВЕРХчистота О8-РМЕТ, ' шою -уя доспідження за допомоги ВЕРХ/палоносетрон І 1 ' ' 1 1 1 І ' ' -------- 1 ' І І ' пили лилиллллиии т Сте- ' ! ' ! вет ірильна р нини нини ' Комппексне дослідження І і зона, І пед -ті попереднього і додаткового І! 1 ' оди ' фільтрування ' ' ' Стерилізація фільтруванням, ' | "КласА 2 одноразових капсульних фільтри з отворами | ! тс 222 ' ' розміром 0,22 мкм ' попри 1 питні ' І ' Матина дня заповнення, і прДоодолоро мем опуннн Флакони, пробки машина дпя попереднього закупорювання а і Перевірка маси вмісту І пробками Кк ци -- Об'єм емісту (20,5 ми, І І відповідає 20.99 г) ' і Граничні значення для спрацювання сигналу тривоги: з/- І І 25, граничне значення для спрацювання аварійного ! І сигналу: 3/- 456 ! І Тривалість: не більше 15 год І перрі ви ри дини рин погли ти Ліофілізація я --у Ліофілізовані зразки ' Я ' шиття і поп 1 Нестерильна зона 1 ' (машина для ' і закулорювання ! пили і ковпачками при ' Алюмінієві Закупорювання ковпачками --- - Дослідження виділення Н Н помтакному потоці ! ковпачки прод дтів озпад 1 ' повітря) Су а : Клас І пра 10095 візуальна перевірка
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662345942P | 2016-06-06 | 2016-06-06 | |
| PCT/EP2017/063268 WO2017211663A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122285C2 true UA122285C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=59055193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812842A UA122285C2 (uk) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | Фізіологічно збалансовані склади для ін'єкцій, які включають фоснетупітант |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10624911B2 (uk) |
| EP (2) | EP3435980B1 (uk) |
| JP (2) | JP6936817B2 (uk) |
| KR (1) | KR102459416B1 (uk) |
| CN (1) | CN109310627B (uk) |
| AR (1) | AR108676A1 (uk) |
| AU (1) | AU2017276588B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018074655B1 (uk) |
| CA (1) | CA3025837C (uk) |
| CL (1) | CL2018003338A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018011686A2 (uk) |
| CY (1) | CY1122755T1 (uk) |
| DK (1) | DK3435980T3 (uk) |
| EA (1) | EA036605B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19000169A (uk) |
| ES (1) | ES2771226T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20200196T1 (uk) |
| IL (1) | IL263126B (uk) |
| JO (1) | JOP20170137B1 (uk) |
| LT (1) | LT3435980T (uk) |
| MA (1) | MA44513B1 (uk) |
| MD (1) | MD3435980T2 (uk) |
| MX (1) | MX2018015036A (uk) |
| MY (1) | MY194081A (uk) |
| PE (1) | PE20190347A1 (uk) |
| PH (1) | PH12018502524A1 (uk) |
| PL (1) | PL3435980T3 (uk) |
| PT (1) | PT3435980T (uk) |
| RS (1) | RS59852B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201809708PA (uk) |
| SI (1) | SI3435980T1 (uk) |
| TW (1) | TWI725191B (uk) |
| UA (1) | UA122285C2 (uk) |
| UY (1) | UY37273A (uk) |
| WO (1) | WO2017211663A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201807932B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11654154B2 (en) | 2019-01-29 | 2023-05-23 | Navinta Iii Inc | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability |
| WO2023182388A1 (ja) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SK283070B6 (sk) | 1993-12-29 | 2003-02-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| US20060167072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-07-27 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| WO2014005606A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Pharmathen S.A. | Stable injectable pharmaceutical composition of neurokinin 1 receptor antagonist and process for preparation thereof |
-
2017
- 2017-06-01 EP EP17729822.1A patent/EP3435980B1/en active Active
- 2017-06-01 CN CN201780034681.5A patent/CN109310627B/zh active Active
- 2017-06-01 SG SG11201809708PA patent/SG11201809708PA/en unknown
- 2017-06-01 PT PT177298221T patent/PT3435980T/pt unknown
- 2017-06-01 CA CA3025837A patent/CA3025837C/en active Active
- 2017-06-01 KR KR1020187034943A patent/KR102459416B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-01 MA MA44513A patent/MA44513B1/fr unknown
- 2017-06-01 MY MYPI2018001970A patent/MY194081A/en unknown
- 2017-06-01 PL PL17729822T patent/PL3435980T3/pl unknown
- 2017-06-01 EP EP19200383.8A patent/EP3626231A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-01 RS RS20200100A patent/RS59852B1/sr unknown
- 2017-06-01 PE PE2018003074A patent/PE20190347A1/es unknown
- 2017-06-01 DK DK17729822.1T patent/DK3435980T3/da active
- 2017-06-01 MD MDE20190164T patent/MD3435980T2/ro unknown
- 2017-06-01 LT LTEP17729822.1T patent/LT3435980T/lt unknown
- 2017-06-01 WO PCT/EP2017/063268 patent/WO2017211663A1/en active Application Filing
- 2017-06-01 BR BR112018074655-0A patent/BR112018074655B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-01 JP JP2018563684A patent/JP6936817B2/ja active Active
- 2017-06-01 MX MX2018015036A patent/MX2018015036A/es active IP Right Grant
- 2017-06-01 UA UAA201812842A patent/UA122285C2/uk unknown
- 2017-06-01 ES ES17729822T patent/ES2771226T3/es active Active
- 2017-06-01 EA EA201892837A patent/EA036605B1/ru unknown
- 2017-06-01 SI SI201730178T patent/SI3435980T1/sl unknown
- 2017-06-01 AU AU2017276588A patent/AU2017276588B2/en active Active
- 2017-06-02 US US15/611,785 patent/US10624911B2/en active Active
- 2017-06-02 UY UY0001037273A patent/UY37273A/es unknown
- 2017-06-02 AR ARP170101521A patent/AR108676A1/es unknown
- 2017-06-06 TW TW106118613A patent/TWI725191B/zh active
- 2017-06-06 JO JOP/2017/0137A patent/JOP20170137B1/ar active
-
2018
- 2018-11-09 CO CONC2018/0011686A patent/CO2018011686A2/es unknown
- 2018-11-19 IL IL263126A patent/IL263126B/en active IP Right Grant
- 2018-11-22 CL CL2018003338A patent/CL2018003338A1/es unknown
- 2018-11-23 ZA ZA2018/07932A patent/ZA201807932B/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502524A patent/PH12018502524A1/en unknown
-
2019
- 2019-01-02 EC ECSENADI2019169A patent/ECSP19000169A/es unknown
-
2020
- 2020-02-06 HR HRP20200196TT patent/HRP20200196T1/hr unknown
- 2020-02-10 CY CY20201100123T patent/CY1122755T1/el unknown
- 2020-03-13 US US16/817,683 patent/US11529362B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-27 JP JP2021138576A patent/JP7223084B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-15 US US17/986,934 patent/US20230172953A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5522877B2 (ja) | モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤 | |
| US10016431B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of suchcompositions | |
| JP2006008684A (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| US20230172953A1 (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
| US11654154B2 (en) | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability | |
| WO2019226784A1 (en) | Injectable combination products of fosaprepitant and 5-ht3 blocker | |
| WO2014083071A1 (en) | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol | |
| WO2007026771A1 (ja) | 点滴用注射剤 | |
| JP5607408B2 (ja) | アレンドロン酸含有注射剤 | |
| NZ747865A (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| CN1897929A (zh) | 包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的药物组合物 | |
| EP2976063A1 (en) | Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина | |
| WO2011101865A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |