EA036605B1 - Физиологически сбалансированный состав для инъекций, включающий фоснетупитант - Google Patents
Физиологически сбалансированный состав для инъекций, включающий фоснетупитант Download PDFInfo
- Publication number
- EA036605B1 EA036605B1 EA201892837A EA201892837A EA036605B1 EA 036605 B1 EA036605 B1 EA 036605B1 EA 201892837 A EA201892837 A EA 201892837A EA 201892837 A EA201892837 A EA 201892837A EA 036605 B1 EA036605 B1 EA 036605B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fosnetupitant
- composition according
- hydrochloride
- sodium hydroxide
- weight
- Prior art date
Links
- HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)([O-])=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZIYEEMJNBKMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229950010727 fosnetupitant Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 26
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 18
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 6
- LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N [4-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl]methyl dihydrogen phosphate;chloride;hydrochloride Chemical group Cl.[Cl-].C=1N=C(N2CC[N+](C)(COP(O)(O)=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LBTQUZNIWCWBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 9
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 8
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- -1 3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 6
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PGGGJAKTZSLIGT-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C(CC)(=O)NC=1C=NC(=CC=1C1=C(C=CC=C1)C)N1CCN(CC1)C PGGGJAKTZSLIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к дозированным формам и составам для инъекций, содержащим фоснетупитант и его фармацевтически приемлемые соли, которые являются эффективными, химически стабильными и физиологически сбалансированными для обеспечения безопасности и эффективности.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лиофилизированным и жидким дозированным формам и составам для инъекций, включающим фоснетупитант и его фармацевтически приемлемые соли, которые являются эффективными, химически стабильными и физиологически сбалансированными для обеспечения безопасности и эффективности.
Уровень техники
Фоснетупитант является антагонистом нейрокинина-1 (NK-1), который разрабатывается фирмой Helsinn Healthcare SA, Lugano/Pazzallo Switzerland для лечения вызванными химиотерапией тошноты и рвоты. Активный фрагмент фоснетупитанта, нетупитант, одобрен в Соединенных Штатах Америки как Акинцео® в форме капсулы для перорального введения, которая содержит 300 мг нетупитанта и 0,5 мг палоносетрона в виде соли палоносетрона с HCl.
Фоснетупитант известен под химическим названием 4-(5-(2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-Н2диметилпропанамидо)-4-(о-толил)пиридин-2-ил)-1 -метил-1 -((фосфоноокси)метил)пиперазин-1 -ия. Соединение имеет следующую химическую структуру в его кислотной форме/форме свободного основания:
Молекулярная масса соединения в форме свободного основания равна 688,6 г/моль. Молекулярная масса соли хлоридгидрохлорида равна 761,53 г/моль.
Способ получения фоснетупитанта описан в WO2013/082102. Согласно WO2013/082102 соединение было разработано отчасти для устранения связанных с инъекцией побочных эффектов, возникающих когда активный фрагмент соединения (нетупитант) вводят в форме свободного основания. В WO2013/082102 указано, что разовую внутривенную дозу фоснетупитанта вводят внутривенно в дозе от примерно 10 до примерно 200 мг, от примерно 50 до примерно 150 мг, от примерно 75 до примерно 125 мг или примерно 100 мг в пересчете на массу компонента молекулы-нетупитанта. В предпочтительных составах для внутривенного введения фоснетупитант содержится при концентрации примерно 10 мг/мл, также в пересчете на массу активного фрагмента.
Для применения в клинической практике и для коммерческого распространения необходимы новые дозированные формы и составы, включающие фоснетупитант. Однако разработка таких составов является затруднительной вследствие разложения фоснетупитанта и некоторых затруднений, связанных с растворимостью. Как показано в WO2013/082102 (см. табл. 1), степень разложения соединения может являться существенной.
Также сложно разрабатывать содержащие фоснетупитант составы вследствие затруднений, связанных с биологической доступностью молекулы исходного соединения (нетупитант). Как указано в одобренной FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) инструкции по применению Акинцео®, происходит более чем пропорциональное дозе усиление системного воздействия при увеличении дозы от 10 до 300 мг и пропорциональное дозе усиление системного воздействия при увеличении дозы от 300 до 450 мг.
Другое затруднение возникает вследствие того, что фоснетупитант (хотя он и является лучше растворимым, чем нетупитант) остается умеренно растворимым соединением, поэтому для поддержания продукта в растворе во время приготовления, хранения и/или восстановления водой твердых форм необходимы специальные добавки, такие как поверхностно-активные вещества (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана и т.п.); кроме того, в соответствии с нормативными рекомендациями по технике безопасности желательно избегать использования этих веществ, как возможно являющихся вредными. Кроме того, во время проведения исследований с целью разработки, которые привели к настоящему изобретению, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что растворимость фоснетупитанта в растворах меняется нерегулярно и непредсказуемо в зависимости от незначительных изменений условий среды (например, концентрация, температура, значение pH, наличие добавок, таких как буферы, хелатные агенты и т.п.); авторы настоящего изобретения также обнаружили, что растворимость фоснетупитанта ухудшается вследствие его самопроизвольного превращения в обладающий меньшей растворимостью активный фрагмент (нетупитант) и/или обладающие меньшей растворимостью продукты разложения: способность таких продуктов к растворению может обеспечивать условия, отличающиеся от условий, необходимых для оптимизации растворимости фоснетупитанта. Таким образом, на общую растворимость фоснетупитанта влияет взаимосвязь разных степеней растворимости разных компонентов состава.
В соответствии с этим, объектом настоящего изобретения является разработка дозированных форм для инъекций, включающих фоснетупитант, предназначенных для лечения заболеваний, опосредуемых рецептором NK1, включая тошноту, рвоту и вызванные химиотерапией тошноту и рвоту.
- 1 036605
Другим объектом настоящего изобретения является разработка составов для инъекций, включающих фоснетупитант, обладающих улучшенной стабильностью, растворимостью, меньшей разлагаемостью и улучшенной физиологической переносимостью.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения составов для инъекций, включающих фоснетупитант, и методы применения таких составов для лечения заболеваний, модулируемых рецептором NK-1
Другим объектом настоящего изобретения является разработка составов, которые остаются стабильными и растворимыми при их восстановлении обычными средами для инъекций, такими как глюкоза и физиологический раствор.
Другим объектом настоящего изобретения является разработка составов, которые остаются стабильными и растворимыми при их приготовлении и/или хранении в виде растворов; или при их приготовлении и/или хранении в твердой форме; или при восстановлении их твердых форм обычными средами для инъекций, такими как глюкоза и физиологический раствор.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является разработка способов получения составов, включающих фоснетупитант, которые обеспечивают защиту конечного состава от разложения.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы настоящего изобретения сделали несколько неожиданных открытий, которые позволили впервые получить лиофилизированные и жидкие составы для инъекций, включающие фоснетупитант, которые являются стабильными при хранении и не вызывают нежелательных, связанных с инъекцией, побочных эффектов. Путем тщательного обеспечения баланса концентраций нетупитанта и фоснетупитанта в составе и выбора подходящего значения pH конечного раствора или подходящих агентов, регулирующих значение pH конечного раствора, получен привлекательный состав, который остается стабильным в течение длительного времени и не вызывает связанных с инъекцией побочных реакций.
Поэтому в первом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически стабильному составу для инъекций, включающему фоснетупитант и нетупитант при сбалансированном отношении количеств, в виде жидкого раствора или лиофилизированного порошка, содержащему: (а) от 95 до 99,99 мас.ч. фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли; и (b) от 0,01 до 5 мас.ч. нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли; и (с) средства для регулирования значения pH для поддержания указанного сбалансированного отношения количеств. Если состав представляет собой водный раствор, в котором концентрация фоснетупитанта примерно равна 11,8 мг/мл (в пересчете на массу фоснетупитанта в форме свободного основания), то предпочтительно, если указанный фоснетупитант или его фармацевтически приемлемая соль полностью растворена в указанном составе. Средства для регулирования значения pH можно описать, как обеспечивающие значение pH (предпочтительно равного от 7 до 10), или как агенты, использующиеся для регулирования значения pH (предпочтительно, если в качестве подкисляющего агента используют хлористоводородную кислоту и в качестве подщелачивающего агента используют гидроксид натрия).
В другом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к жидкому раствору для инъекций, содержащему: (а) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания (b) необязательно от 5 до 30 мкг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (с) гидроксид натрия; (d) динатрий этилендиаминтетраацетат; (е) необязательно хлористоводородную кислоту; (f) маннит и (g) воду (q.s. - сколько требуется).
В другом главном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к лиофилизированному порошку для инъекций, который, когда его восстанавливают с обеспечением подходящего объема, содержит (а) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (b) необязательно от 5 до 50 мкг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (с) гидроксид натрия; (d) динатрий этилендиаминтетраацетат; (е) необязательно хлористоводородную кислоту и (f) маннит.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к содержащему одну разовую дозу составу, включающему фоснетупитант (жидкость или лиофилизированный порошок), содержащему примерно 235 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания (соответствует 260 мг соли в случае хлоридгидрохлорида фоснетупитанта).
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения рвоты у являющегося человеком субъекта, нуждающегося в таком лечении, путем внутривенного введения дозы, составляющей примерно 235 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания фоснетупитанта.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам получения состава, обеспечивающих стабильный, безопасный и эффективный состав. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения жидкого состава для инъекций, содержащему фоснетупитант, включающему: (а) смешивание хлоридгидрохлорида фоснетупитанта с гидроксидом натрия в воде при основном значении pH с получением раствора; (b) уменьшение значения pH раствора путем добавления одного или большего количество кислых агентов, регулирующих pH; и (с)
- 2 036605 необязательно смешивание раствора с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, один или большее количество кислых агентов, регулирующих pH, включают динатрий этилендиаминтетраацетат и/или хлористоводородную кислоту.
Дополнительные преимущества настоящего изобретения также описаны в приведенном ниже описании или их можно обнаружить при практическом осуществлении настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения можно понять и обеспечить с помощью элементов и комбинаций, специально отмеченных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что приведенное выше общее описание и приведенное ниже подробное описание являются лишь иллюстративными и разъясняющими, а не ограничивающими настоящее изобретение, определяющееся формулой изобретения.
Краткое описание чертежей
На прилагаемых чертежах, которые включены в настоящее описание и являются его частью, представлены несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с настоящим описанием они предназначены для разъяснения принципов настоящего изобретения.
На фиг. 1 и 2 представлен типичный способ получения составов, предлагаемых в настоящем изобретении, подробно описанный в примере 4.
Подробное описание изобретения
Определения и использование терминов.
В настоящем описании приведены ссылки на различные публикации. Раскрытия этих публикаций во всей своей полноте включены в настоящую заявку в качестве ссылки, предназначено для более полного описания области техники, к которой она относится. Раскрытые публикации также по отдельности и специально включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для содержащегося в них материала, который описан в том виде, в котором он приведен в публикации.
При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, при использовании для описания составов и способов, раскрытых в настоящем изобретении, термин фармацевтический инертный наполнитель означает один или большее количество фармацевтических инертных наполнителей.
Если диапазоны значений приведены путем задания нижнего предельного значения диапазона отдельно от верхнего предельного значения диапазона, то следует понимать, что диапазон может быть определен с помощью выборочного объединения любого из нижних предельных значений с любым из верхних предельных значений, которое является возможным с математической точки зрения.
При использовании в настоящем изобретении термин примерно вводит поправку на изменения, возможные в фармацевтической промышленности и присущие фармацевтическим составам, такие как различия эффективности продукта вследствие изменений при приготовлении и вызванное временем разложение продукта. В одном варианте осуществления термин означает возможность любого изменения, при котором при приготовлении лекарственных средств получают продукт, для которого показано, что он обладает эффективностью, фармацевтически эквивалентной или биологически эквивалентной описанной эффективности. В другом варианте осуществления термин означает возможность любого изменения, находящегося в пределах 5% от описанной эффективности или концентрации состава.
Термины лечить и лечение при использовании в настоящем изобретении означают медицинское лечение пациента, предназначенное для лечения, облегчения протекания, стабилизации или предупреждения заболевания, патологического состояния или нарушения (совместно называющихся нарушением). Эти термины включают активное лечение, т.е. лечение, специально направленное на ослабление нарушения, а также включают этиологическое лечение, т.е. лечение, направленное на устранение причины соответствующего нарушения. Кроме того, эти термины включают паллиативное лечение, т.е. лечение, предназначенное скорее для облегчения симптомов, чем для лечения нарушения; предупредительное лечение, т.е. лечение, направленное на сведение к минимуму или частичного или полного подавления развития нарушения; и поддерживающее лечение, т.е. лечение, использующееся для поддержки другого конкретного лечения, направленного на ослабление соответствующего нарушения.
При использовании в настоящем изобретении термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для обеспечения необходимой биологической реакции. Терапевтически эффективное количество или доза зависит от возраста, пола и массы тела пациента, и от состояния здоровья пациента в данное время. В зависимости от этих и других факторов специалист в данной области техники может определить соответствующие дозы в дополнение к приведенным в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемый означает такой, который является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, который обычно является безопасным, нетоксичным и биологически и в других отношениях не является нежелательным, и включает такой, который приемлем для ветеринарии, а также для применения в фармацевтических средствах, предназначенных для людей. Фармацевтически приемлемые соли означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определе- 3 036605 но выше, и которые обладают необходимой фармакологической активностью.
Если масса активного ингредиента приведена без указания на свободное основание или соль активного ингредиента, то следует понимать, что масса может означать массу свободного основания или массу всей соли. Аналогичным образом, если молекула может существовать в виде гидрата и приведена масса молекулы, то следует понимать, что масса может означать массу гидрата или массу молекулы, не содержащей молекул гидратной воды.
Динатрий этилендиаминтетраацетат (или динатрий эдетат) означает безводный динатрий этилендиаминтетраацетат или любую из его гидратированных форм.
Термин жидкий состав или жидкий раствор, или раствор для инъекций, или термины, сходные по смыслу, при использовании применительно к содержащему фоснетупитант раствору для инъекций означает любой содержащий фоснетупитант жидкий состав, который является подходящим для внутривенной инъекции. Раствор может быть приготовлен в виде жидкости и упакован в таком виде, или он может представлять собой состав, предназначенный для лиофилизации, или лиофилизированный состав, восстановленный водой.
Если специально не указано иное, то в настоящем изобретении термин концентрация означает количество продукта, содержащегося в объеме раствора, если значения концентрации приведены для лиофилизированного порошка, то значения концентрации приведены для порошка, восстановленного в подходящем для восстановления объеме воды, т.е. лиофилизированный порошок содержит заданный продукт в количествах, обеспечивающих заданные значения концентрации после растворения порошка в предназначенном для восстановления объеме; подходящие для восстановления объемы обычно могут находиться в диапазоне от 1 до 30 мл, предпочтительно от 3 до 25 мл, более предпочтительно от 8 до 22 мл, например 19-21 или 9-11 мл, например 10±1 или 20±1 мл; другими типичными для восстановления объемами являются 10-30 или 15-25 мл, или примерно 20 мл.
Нетупитант означает 2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-^2-диметил-№(6-(4-метилпиперазин-1ил)-4-(о-толил)пиридин-3-ил)пропанамид. Соединение имеет молекулярную массу, равную 579 г/моль, и следующую химическую структуру:
Фоснетупитант означает 4-(5-(2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-Н2-диметилпропанамидо)-4-(отолил)пиридин-2-ил)-1-метил-1-((фосфоноокси)метил)пиперазин-1-ий, в настоящем изобретении также называющийся p-Netu, 08-PNET или АФИ (активный фармацевтический ингредиент). Соединение имеет следующую химическую структуру:
Палоносетрон означает (3aS)-2-[(S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1-оксо1Н-бенз^]изохинолин. Соль гидрохлорида имеет следующую химическую структуру:
Описание главных вариантов осуществления.
Настоящее изобретение может быть определено с помощью нескольких главных вариантов осуществления, которые можно объединить любым возможным с физической и математической точки зрения образом и получить дополнительные главные варианты осуществления.
В первом главном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтически стабильному составу для инъекций, включающему фоснетупитант и нетупитант при сбалансированном отношении количеств, содержащему: (а) от 95 до 99,99 мас.ч. фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли; и (b) от 0,01 до 5 мас.ч. нетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли; и (с) средства для регулирования значения pH для поддержания указанного сбалансированного отношения количеств; причем если состав является жидким составом, то указанный фоснетупитант или его фармацевтически приемлемая соль полностью растворена в указанном составе.
В другом главном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу для инъекций, содержащему: (а) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемле- 4 036605 мой соли в пересчете на массу свободного основания; (b) необязательно от 5 до 30 мкг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (с) гидроксид натрия; (d) динатрий этилендиаминтетраацетат; (е) необязательно хлористоводородную кислоту; (f) маннит и (g) воду (q.s.).
В другом главном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к жидкому составу для инъекций, включающему фоснетупитант, содержащему: (а) от 2,3 до 30 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта в пересчете на массу свободного основания; (b) необязательно от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания; (с) от 0,05 до 0,9 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата (в пересчете на безводную форму); (d) от 10 до 100 мг/мл маннита; (е) NaOH и необязательно HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0; и (f) воду (q-s·)·
В другом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу лиофилизированного порошка для инъекций, включающему фоснетупитант, после восстановления водой до подходящего объема содержащему: (а) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (b) необязательно от 5 до 30 мкг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания; (с) гидроксид натрия; (d) динатрий этилендиаминтетраацетат; (е) необязательно хлористоводородную кислоту; (f) маннит.
В другом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу лиофилизированного порошка для инъекций, включающему фоснетупитант, после восстановления водой до подходящего объема содержащему: (а) от 2,3 до 30 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта в пересчете на массу свободного основания; (b) необязательно от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания; (с) от 0,1 до 2,0 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата (в пересчете на безводную форму); (d) от 10 до 100 мг/мл маннита и (е) NaOH и необязательно HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0.
В другом главном варианте осуществления настоящее изобретение относится к герметизированному, свободному от консервантов флакону, включающему разовую дозу фоснетупитанта, содержащему: (а) от 100 до 600 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания и (b) необязательно от 100 до 300 мкг палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания- Находящийся во флаконе состав может представлять собой жидкий раствор или лиофилизированный порошок- Особенно предпочтительным количеством фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли является равное 235 мг в пересчете на массу свободного основания- Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рвоты путем введения внутривенной дозы, составляющей примерно 235 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания фоснетупитанта.
В другом главном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу к способу получения состава для инъекций, содержащему фоснетупитант, включающему: (а) смешивание хлоридгидрохлорида фоснетупитанта с гидроксидом натрия в воде при щелочной реакции среды с получением раствора; (b) уменьшение значения pH раствора путем добавления одного или большего количество кислых агентов, регулирующих pH, предпочтительно до обеспечения значения pH, все еще равного более 7; и (с) необязательно смешивание раствора с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, необязательно с последующей лиофилизацией.
Описание подвариантов осуществления.
Настоящее изобретение может быть дополнительно разъяснено с помощью разных подвариантов осуществления, которые могут вносить изменения в любой из главных вариантов осуществления- Эти подварианты осуществления можно объединить любым возможным с физической и математической точки зрения образом и получить дополнительные подварианты осуществления, которые, в свою очередь, могут вносить изменения в любой из главных вариантов осуществления- Например, любую приведенную ниже особенность состава можно использовать для дополнительного определения жидкого раствора, соответствующего главным вариантам осуществления, или лиофилизированного порошка, соответствующего главным вариантам осуществления- Поскольку предпочтительные жидкие и лиофилизированные составы различаются, эти различия специально описаны в подвариантах осуществленияВ любом из приведенных выше вариантах осуществления предпочтительно, если фоснетупитант содержится в виде хлоридгидрохлорида- Однако следует понимать, что фоснетупитант также может содержаться в составе в виде свободного основания или в виде любой другой фармацевтически приемлемой соли- Также следует понимать, что соль может диссоциировать в жидкой среде с образованием пар ион/противоион, однако все еще представляет собой соль, поскольку в настоящем документе этот термин используют в соответствии с обычным для промышленности значениемРазные подварианты осуществления также могут быть определены с учетом концентрации фоснетупитанта в растворе- В одном подварианте осуществления концентрация фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в растворе равна от 4,5 до 27 мг/мл в пересчете на массу свободного основания- В других подвариантах осуществления концентрация фоснетупитанта в растворе находится в
- 5 036605 диапазоне от 6 до 26 мг/мл, от 8 до 20 мг/мл или от 10 до 15 мг/мл в пересчете на массу свободного основания. В особенно предпочтительном варианте осуществления, если флакон для разового использования включает 20 мл состава, то состав содержит примерно 11,76 мг/мл фоснетупитанта (в пересчете на массу свободного основания) или 13 мг/мл фоснетупитанта (в пересчете на массу хлоридгидрохлорида). Если составом является лиофилизированный порошок, то предпочтительно, если указанные выше концентрации приведены в пересчете на состав, восстановленный водой до объема, равного 20 мл.
Разные подварианты осуществления также могут быть определены с учетом отношения количества нетупитанта к количеству фоснетупитанта, содержащихся в составе. Предпочтительно если нетупитант и фоснетупитант содержатся в массовом отношении, составляющем более 0,01:99,99 (0,01 мас.ч. нетупитанта и 99,99 мас.ч. фоснетупитанта). Предпочтительно если массовое отношение нетупитант:фоснетупитант составляет менее 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, 1:99 или 0,5:99,5.
Другие подварианты осуществления можно определить с учетом значения pH состава. Все составы, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно обладают значением pH в диапазоне от 7 до 10. В подробно описанном варианте осуществления значение pH находится в диапазоне от > 7,0 вплоть до 10,0. Один предпочтительный диапазон значений pH равен от 8,5 до 9,5. Также предусмотрены дополнительные поддиапазоны, т.е. равные от > 7,0 до 7,5 или от 7,5 до 8,0, или от 8,0 до 8,5, или от 8,5 до 9,0, или от 9,0 до 9,5, или от 9,5 до 10, и комбинации их предельных значений.
Другие подварианты осуществления можно определить с учетом комбинаций подкисляющих и подщелачивающих агентов, использующихся, как средства для регулирования значения pH. В число средств для регулирования значения pH должен входить по меньшей мере один подщелачивающий агент для обеспечения значения pH, достаточно высокого для растворения фоснетупитанта, но не настолько высокого, чтобы происходил гидролиз фоснетупитанта с образованием нетупитанта с возникновением массовых отношений, не входящих в диапазон массовых отношений, описанных в настоящем изобретении, или чтобы не происходило другого нежелательного разложения.
Особенно предпочтительным средством для регулирования значения pH является гидроксид натрия, хотя можно использовать другие подщелачивающие агенты, включая аммиак, гидроксид кальция, диэтаноламин, моноэтаноламин, бикарбонат калия, цитрат калия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, дигидрат цитрата натрия, димеглумин, трис(гидроксиметил)аминометан и триэтаноламин. Любой из этих подщелачивающих агентов следует использовать при концентрации, достаточной для обеспечения значения pH примерно от 11 до 14 (предпочтительно 12), после добавления фоснетупитанта при его целевой концентрации. В случае состава, содержащего 11,76 мг/мл фоснетупитанта (в пересчете на массу свободного основания), концентрация гидроксида натрия, использующегося для его растворения, обычно находится в диапазоне от 1,5 до 3,0 мг/мл, от 2,0 до 2,5 мг/мл или равна примерно 2,18 мг/мл.
Средства для регулирования значения pH также могут включать один или большее количество подкисляющих агентов для уменьшения значения pH раствора после полного растворения фоснетупитанта во время проведения способа приготовления и для стабилизации состава во время хранения. Типичные подкисляющие агенты включают адипиновую кислоту, хлорид аммония, моногидрат лимонной кислоты, ледяную уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, а также этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее разные соли.
В одном варианте осуществления средства для регулирования значения pH включают хлористоводородную кислоту и при необходимости она содержится в количестве, достаточном для обеспечения значения pH в диапазоне от 7 до 10, после объединения фоснетупитанта и гидроксида натрия. Таким образом, полное количество добавленной хлористоводородной кислоты обычно равно от 0,5 до 3,0 л или от 1,0 до 2,0 л, или примерно 1,5 л (1,0 М раствора) в пересчете на 300 л раствора.
В одном варианте осуществления средства для регулирования значения pH включают только подщелачивающий агент. В другом варианте осуществления средства для регулирования значения pH включают подщелачивающий агент и подкисляющий агент. В другом варианте осуществления средства для регулирования значения pH включают подщелачивающий агент и два подкисляющих агента.
Указанные выше количества средств для регулирования значения pH в настоящем изобретении означают количества, использующиеся во время приготовления состава для доведения значений pH до необходимых значений pH; эти количества необязательно соответствуют количествам, содержащимся в конечной композиции, поскольку регулирование значения pH включает расходование кислотных/щелочных реагентов, использующихся для этой цели.
В других подвариантах осуществления можно учитывать концентрацию динатрий этилендиаминтетраацетата в составе. Неожиданно установлено, что это является эффективным для предотвращения гидролитического превращения p-Netu в нетупитант, а также нежелательного возникновения опалесцирующего помутнения раствора после его приготовления и/или во время его хранения; это позволяет успешно приготовить фоснетупитант при конечных значениях pH, сравнительно близких к значениям pH нейтральной среды (особенность, являющаяся особенно ценной для составов, вводимых пациентам) без возникновения риска осаждения фоснетупитанта и/или родственных побочных продуктов.
- 6 036605
Если динатрий этилендиаминтетраацетат содержится в жидком составе, то предпочтительно, если его концентрация находится в диапазоне от 0,05 до 0,9 мг/мл, от 0,1 до 0,25 мг/мл или 0,125 до 0,2 мг/мл в пересчете на безводную форму. Предпочтительно концентрация равна 0,14 мг/мл в пересчете на безводную форму (или 0,16 мг/мл в пересчете на дигидрат); более предпочтительно концентрация динатрий этилендиаминтетраацетата равна 0,29 мг/мл в пересчете на безводную форму (или 0,32 мг/мл в пересчете на дигидрат); альтернативно, концентрация равна 0,16 мг/мл в пересчете на безводную форму (или 0,18 мг/мл в пересчете на дигидрат); еще более предпочтительно концентрация динатрий этилендиаминтетраацетата равна 0,32 мг/мл в пересчете на безводную форму (или 0,35 мг/мл в пересчете на дигидрат).
Если динатрий этилендиаминтетраацетат содержится в лиофилизированном составе, то предпочтительно, если его концентрация находится в диапазоне от 0,1 до 2,0 мг/мл, от 0,2 до 0,5 мг/мл или от 0,25 до 0,4 мг/мл в пересчете на безводную форму; предпочтительно концентрация равна 0,29 или 0,32 мг/мл в пересчете на безводную форму.
Состав также может включать палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль, и в предпочтительном варианте осуществления он включает гидрохлорид палоносетрона. Предпочтительно, если концентрация гидрохлорида палоносетрона находится в диапазоне от 1 до 100 мкг/мл, от 2 до 50 мкг/мл, от 5 до 50 мкг/мл, от 5 до 30 мкг/мл или от 10 до 20 мкг/мл в пересчете на массу свободного основания. Наиболее предпочтительно, если палоносетрон содержится в виде гидрохлорида палоносетрона и наиболее предпочтительно, если он содержится при концентрации, равной примерно 14,04 мкг/мл в пересчете на массу гидрохлорида. Если составом является лиофилизированный порошок, то указанные выше концентрации приведены в пересчете на состав, восстановленный водой до подходящего объема, обычно равного 10-30 мл или 15-25 мл, или примерно 20 мл, как это описано выше.
В другом варианте осуществления концентрация палоносетрона пропорциональна концентрации нетупитанта. Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления состав включает 0,28 мкг гидрохлорида палоносетрона на каждые 260 мг хлоридгидрохлорида фоснетупитанта. В других вариантах осуществления состав включает от 0,10 до 1,0 мкг или от 0,25 до 0,75 мкг гидрохлорида палоносетрона (в пересчете на массу свободного основания) на каждые от 200 до 450 мг хлоридгидрохлорида фоснетупитанта.
Другие подварианты осуществления можно определить с учетом агента, увеличивающего объем, который может содержаться в составе и который всегда содержится, если состав лиофилизируют. В различных вариантах осуществления агент, увеличивающий объем, включает маннит, поливинилпирролидон (ПВП), лактозу, целлюлозу или глицин. Предпочтительным агентом, увеличивающим объем, является маннит, предпочтительно, если он содержится при концентрации, равной от 10 до 100 мг/мл, от 20 от 70 мг/мл или 30 до 50 мг/мл, наиболее предпочтительно равной 38 мг/мл. Если составом является лиофилизированный порошок, то эта концентрация приведена в пересчете на состав, восстановленный водой до подходящего объема, обычно равного 10-30 мл или 15-25 мл, или примерно 20 мл, как это описано выше. Предпочтительно, если агент, увеличивающий объем, также действует в качестве агента, регулирующего тоничность, и предпочтительно, если он содержится в количестве, достаточном для обеспечения составу изотоничности.
Предпочтительно, если состав является составом на водной основе, при этом ингредиенты объединяют и растворяют в воде для инъекции. Состав также может представлять собой лиофилизированный порошок. Предпочтительно, если каждый состав является изотоническим. Предпочтительно, если лиофилизированный состав содержит такие же активные и неактивные инертные наполнители, как и водный состав, при таких же относительных концентрациях, за исключением того, что из состава удаляют воду путем сушки вымораживанием; в одном варианте осуществления количество динатрий этилендиаминтетраацетата, содержащегося в лиофилизированных составах, является более значительным (обычно удвоенным), чем количество, использующееся в водных составах.
Предпочтительно, если состав содержится в контейнере разового использования, таком как флакон, предпочтительно не содержащий консерванта флакон, хотя консерванты могут содержаться, в особенности, если состав помещен во флакон для многоразового использования. Также предпочтительно, если состав и его контейнер являются стерильными во время и после проведения упаковки. Состав и контейнер можно стерилизовать асептически или стерилизовать терминально.
Если состав содержится в контейнере с фиксированной дозой, то его также можно охарактеризовать с помощью количества содержащегося фоснетупитанта. Таким образом, в разных подвариантах осуществления, контейнер с фиксированной дозой для разового использования включает от примерно 100 до примерно 500 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли, от примерно 150 до примерно 350 мг или от примерно 200 до примерно 300 мг. Наиболее предпочтительно, если контейнер с фиксированной дозой для разового использования включает примерно 235 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания или примерно 260 мг хлоридгидрохлорида фоснетупитанта.
Способы лечения.
Другие подварианты осуществления относятся к применению любого из описанных выше составов для лечения заболеваний, модулируемых рецептором NK-1. Особенно предпочтительным применением
- 7 036605 является применение для лечения тошноты или рвоты, в особенности связанных с химиотерапией (т.е.
вызванных химиотерапией тошноты и рвоты). В публикации The New England Journal of Medicine, Vol.
340, No. 3 190-195 (1999) описано ослабление вызванной цисплатином рвоты путем использования селективного антагониста рецептора NK-1.
Также возможны другие случаи применения. Например, показано, что центральное и периферическое действия тахикинина млекопитающего, вещества P, природного лиганда рецептора NK-1, связаны с многочисленными воспалительными патологическими состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительную болезнь кишечника, а также с нарушениями модуляции центральной нервной системы (ЦНС), такими как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), состояние тревоги (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депрессия (Science, 1998, 281, 1640-1645). Также появились данные о применимости антагонистов тахикининового рецептора для лечения боли, головной боли, в особенности, мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отмены морфина, изменений в сердечно-сосудистой системе, отека, такого как отек, вызванный, термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительных заболеваний кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждений глаз и воспалительных заболевания глаз (Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol, 13, 23-93, 1993). Другие примеры патологических состояний, в которые вовлечено вещество P, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (см. WO95/16679, WO95/18124 и WO95/23798).
Поэтому в разных подвариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования активности вещества P или лечения заболевания, опосредуемого активностью вещества P, путем введения терапевтически эффективной дозы любого из описанных выше составов или дозированных форм. Терапевтически эффективная доза предпочтительно включает от 100 до 500 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли и более предпочтительно включает от 200 до 300 мг фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли. В особенно предпочтительном варианте осуществления при внутривенном введении терапевтически эффективная доза включает 260 мг хлоридгидрохлорида фоснетупитанта в пересчете на массу соли. Предпочтительные заболевания, поддающиеся лечению этими способами, включают тошноту, рвоту и вызванную химиотерапией тошноту и рвоту.
Предпочтительно, если перед введением состав восстанавливают раствором для вливания для обеспечения продолжительности вливания, составляющей 30 мин. Подходящие растворы для вливания включают, например, 5% раствор глюкозы и 0,9% раствор NaCl. Предпочтительно, если при восстановлении любым раствором для вливания конечная концентрация фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 0,5 до 13,0 мг/мл или от 2,0 до 8,0 мг/мл. В особенно предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если концентрация в растворе для вливания примерно равна 5,2 мг/мл в пересчете на массу хлоридгидрохлорида фоснетупитанта.
Примеры
В приведенных ниже примерах были приложены усилия для обеспечения точности значений (например, количества, температура и т.п.), однако следует учитывать наличие некоторых погрешностей и отклонений. Приведенные ниже примеры представлены для предоставления специалистам с общей подготовкой в данной области техники полного раскрытия и описания разработки и оценки способов, заявленных в настоящем изобретении, и они являются исключительно иллюстрирующими настоящее изобретение, а не ограничивают объем того, что авторы настоящего изобретения считают их изобретением. P-Netu (или АФИ, или 08-PNET) обозначает хлоридгидрохлорид фоснетупитанта. Количества динатриевой соли этилендиаминтетраацетата (ЭДТА) приведены в пересчете на массу дигидрата. 14-Netu означает нетупитант. Palo означает палоносетрон-HCl, причем концентрации приведены в пересчете на свободное основание.
Пример 1. Влияние концентраций нетупитанта.
Проведено исследование для определения максимальной возможной концентрации нетупитанта в водных растворах p-Netu, выше которой наблюдается нежелательное образование осадка. На основании исследований растворимости p-Netu, результаты которых указывают на существенное уменьшение растворимости p-Netu в воде в кислой среде при значениях pH, равных менее 7,0, и химическом представлении о том, что при высоких значениях pH происходит гидролиз p-Netu с образованием исходной молекулы, в этом примере было выбрано значение pH, равное 7,8. p-Netu включали в состав при концентрации, равной 13 мг/мл, и значении pH, равном 7,8. Результаты представлены в табл. 1.
- 8 036605
Таблица 1
Добавление нетупитанта в раствор p-Netu | Внешний вид |
0% | прозрачный раствор |
0,5% (0,065 мг/мл) | прозрачный раствор |
1% (0,13 мг/мл) | прозрачный раствор |
1,5% (0,195 мг/мл) | немного опалесцирующий раствор |
2% (0,26 мг/мл) | немного опалесцирующий раствор |
3% (0,39 мг/мл) | суспензия |
4% (0,52 мг/мл) | суспензия |
5% (0,65 мг/мл) | суспензия |
На основании результатов этих исследований установлено, что предельная концентрация нетупитанта, при которой наблюдается заметное образования осадка в растворе p-Netu, обладающем концентрацией, равной 13 мг/мл, равна 2,5-3% (максимальное отношение Netu:p-Netu равно примерно 1:50).
Пример 2. Исследования для разработки состава.
Были приготовлены и исследованы многочисленные разработанные составы, как жидкие растворы, так и полученные после лиофилизации. Эти исследования указывают на приведенные ниже предварительные закономерности:
Увеличение концентрации АФИ приводит к получению в большей степени разложившегося лиофилизированного продукта.
Маточные растворы являются более стабильными, чем соответствующие высушенные вымораживанием продукты, это является неожиданным результатом для продукта, подверженного гидролитическому разложению.
Наличие буферов, в особенности фосфатов, вызывает более сильный гидролиз.
Использование низкой исходной концентрации нетупитанта не предотвращает разложение.
Пример 3. Фактическое исследование состава.
С учетом предварительных результатов, полученных в примере 2, проводили факторное исследование состава для изучения влияния концентрации АФИ, динатрий этилендиаминтетраацетата и ПВП и Tween 80, использующихся в качестве поверхностно-активных веществ, при значении рН, равном 8,59,5. Составы описаны в табл. 2а и 2b.
Таблица 2а
Ингредиенты состава | F1* Количество | F2 Количество | F3 Количество | F4 Количество | F5 Количество | F6 Количество | F7 Количество | F8 Количество | F9 Количество |
АФИ | |||||||||
08-PNET (мг/мл) | 5 | 26 | 15,5 | 5 | 26 | 26 | 26 | 5 | 5 |
Инертные наполнители | |||||||||
ПВПК12 (%, об./об.) | 0 | 0 | 1 | 0 | 2 | 2 | 0 | 2 | 2 |
ЭДТА, динатриевая соль (%, мас./об.) | 0,127 | 0,127 | 0,064 | 0 | 0 | 0,127 | 0 | 0 | 0,127 |
Tween 80 (%, мас./об.) | 0 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0 | 0 | 0 | 0,5 |
Таблица 2b
Ингредиенты состава | F10 Количество | F11 Количество | F12 Количество | F13 Количество | F14 Количество | F15 Количество | F16 Количество | F17 Количество | F18 Количество | F19 Количество |
АФИ | ||||||||||
08-PNET (мг/мл) | 5 | 26 | 26 | 26 | 5 | 15,5 | 5 | 5 | 26 | 15,5 |
Инертные наполнители | ||||||||||
ПВПК12 (%, об./об.) | 0 | 2 | 2 | данных нет | 2 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 |
ЭДТА, динатриевая соль (%, мас.?об.) | 0 | 0 | 0,127 | 0,127 | 0,127 | 0,064 | 0,127 | 0 | 0 | 0 |
Tween 80 (%, мас./об.) | 0 | 0 | 0,50 | 0 | 0 | 0,25 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0 |
Растворы исследовали через 1 месяца после хранения при 40°С и ОВ (относительная влажность), равной 75%, и при 25°С и относительной влажности, равной 60%. Через 30 дней все растворы, которые хранили при 40°С, являлись прозрачными и примерно половина из тех, которые хранили при комнатной температуре, являлись полупрозрачными. Результаты представлены в табл. 2с.
Таблица 2с
Условия хранения (30 дней) | Количество 14-Netu, % | |
F1 | 40°С/ОВ=75% | 1,2 |
25°С/ОВ=60% | 1,2 | |
Fib | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | 1,3 | |
F2 | 40°С/ОВ=75% | 1,3 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение |
Условия хранения (30 дней) | Количество 14-Netu, % | |
F10 | 40°С/ОВ=75% | 1,7 |
25°С/ОВ=60% | 1,8 | |
F11 | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F12 | 40°С/ОВ=75% | 1,4 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение |
- 9 036605
F3 | 40°С/ОВ=75% | 1,4 |
25°С/ОВ=60% | 1,2 | |
F4 | 40°С/ОВ=75% | 1,2 |
25°С/ОВ=60% | 0,9 | |
F5 | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F6 | 40°С/ОВ=75% | 1,4 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F7 | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F8 | 40°С/ОВ=75% | 1,8 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F9 | 40°С/ОВ=75% | 1,0 |
25°С/ОВ=60% | 0,9 |
F13 | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F14 | 40°С/ОВ=75% | 1,4 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F15 | 40°С/ОВ=75% | 1,4 |
25°С/ОВ=60% | 1,2 | |
F16 | 40°С/ОВ=75% | 1,2 |
25°С/ОВ=60% | 0,9 | |
F17 | 40°С/ОВ=75% | 2,9 |
25°С/ОВ=60% | 1,0 | |
F18 | 40°С/ОВ=75% | 1,6 |
25°С/ОВ=60% | опалесцирующее помутнение | |
F19 | 40°С/ОВ=75% | 1,5 |
25°С/ОВ=60% | 1,3 |
Результаты дополнительных экспериментов показали, что наличие ЭДТА уменьшает превращение p-Netu в 14-Netu, пропорционально его концентрации в растворе, при этом происходит соответствующая стабилизация раствора, который остается прозрачным в течение всего периода проведения исследования.
Пример 4. Составы.
На основании исследований, описанных в предыдущих примерах, готовили типичные лиофилизированные и жидкие составы и они представлены ниже в табл. 3а-3с; приведенные в этих таблицах количества ЭДТА указаны в пересчете на дигидрат динатриевой соли.
Таблица 3а
Лиофилизированный состав
Ингредиент | Концентрация | Назначение |
p-Netu | 13 мг/мл | активное соединение |
Palo-HCl (необязательно) | 14,04 мкг/мл | активное соединение |
ЭДТА | 0,32 мг/мл | хелатный агент |
Маннит | 38 мг/мл | агент, увеличивающий объем |
NaOH (0,5 М) | в количестве, достаточном для растворения p-Netu и регулирования значения pH | растворение p-Netu и регулирование значения pH |
НС1 (0,1 Ми 1,0 М) | в количестве, достаточном для | регулирование значения pH |
регулирования значения pH | ||
ВДИ*** | до 1 мл (q.s.) | растворитель (удаляют во время лиофилизаиции) |
Единица лиофилизированного продукта содержит количества, в 20 раз превышающие указанные выше, он предназначен для растворения в 20 мл воды |
* 13 мг p-Netu соответствует 11,8 мг свободного основания фоснетупитанта (отношение: 1,106:1), * * 14,04 мкг палоносетрон-HCl соответствует 12,5 мкг свободного основания палоносетрона (отношение: 1,123:1), * ** ВДИ - вода для инъекции.
Таблица 3 b
Жидкий состав для инъекций
Ингредиент | Концентрация | Количество/флакон *** |
p-Netu | 26 мг/мл | 273 мг * |
Palo-HCl (необязательно) | 28,08 мкг/мл | 294,84 мкг ** *** |
ЭДТА | 0,32 мг/мл | 3,36 мг |
Маннит | 25 мг/мл | 262,5 мг |
NaOH (0,5 М) | в количестве, достаточном для растворения p-Netu | |
НС1 (0,1 М и 1,0 М) | в количестве, достаточном для регулирования значения pH | |
вди | до 1 мл (q.s.) | 10,5 мл |
Для заполнения флакона использовали 10,5 мл раствора |
* 273 мг p-Netu соответствует 246,8 мг свободного основания фоснетупитанта (отношение: 1,106:1), ** 294,84 мкг палоносетрон-HCl соответствует 262,5 мкг свободного основания палоносетрона (отношение: 1,123:1), *** количества, указанные на этикетке: 260,0 мг фоснетупитанта и 0,250 мг свободного основания палоносетрона.
- 10 036605
Таблица 3 c
Жидкий состав для инъекций
Ингредиент | Концентрация | Количество/флакон *** |
p-Netu | 13 мг/мл | 267,8 мг * |
Palo-HCl (необязательно) | 14,04 мкг/мл | 289,22 мкг ** |
ЭДТА | 0,16 мг/мл | 3,30 мг |
Маннит | 38 мг/мл | 782,8 мг |
NaOH (0,5 М) | в количестве, достаточном для растворения p-Netu | |
НС1 (0,1 М и 1,0 М) | в количестве, достаточном для регулирования значения pH | |
вди | до 1 мл (q.s.) | 20,6 мл |
Для заполнения флакона использовали 20,6 мл раствора |
* 267,8 мг p-Netu соответствует 242,1 мг свободного основания фоснетупитанта (отношение: 1,106:1), * * 289,22 мкг палоносетрон-HCl соответствует 257,5 мкг свободного основания палоносетрона (отношение: 1,123:1), * ** количества, указанные на этикетке: 260,0 мг фоснетупитанта и 0,250 мг свободного основания палоносетрона.
Готовили три дополнительных состава (первый являлся лиофилизированным составом, тогда как второй и третий являлись жидкими составами для инъекций), составы которых являлись такими же, как описанные в табл. 3a-3c соответственно, лишь с тем отличием, что масса динатриевой соли ЭДТА (т.е. 0,32, 0,32 и 0,16 мг/мл соответственно) соответствовала массе безводного продукта (т.е. динатриевой соли ЭДТА в ее негидратированной форме): каждый из этих составов представляет собой дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Пример 5. Протокол приготовления.
Протокол получения состава, описанного в примере 4, описан ниже и представлен на фиг. 1 и 2. Для приготовления раствора использовали два бака объемом 325. Система для перемешивания, находящаяся в сосуде для компаундирования, представляла собой систему с магнитным перемешиванием. Эта система снабжена смешивающей головкой винтовой формы, расположенной на дне бака и приводимой в движение с помощью магнитного вращающего поля. Стадии приготовления являлись следующими.
1. В сосуд для компаундирования загружали ВДИ (при 20 ±5°С) до обеспечения массы, равной 40±1 кг.
2. В сосуд для компаундирования добавляли 654 г твердого NaOH.
3. После растворения NaOH в сосуд для компаундирования загружали ВДИ (при 20±5°С) до обеспечения массы, равной 183± 1 кг (примерно 60% от конечного объема).
4. Раствор перемешивали в течение 10 мин. Значение pH раствора, находящегося в сосуде для компаундирования, повышали до целевого значения pH, равного примерно 13 (диапазон значений pH: 1114).
5. В бак для компаундирования медленно добавляли p-Netu.
6. При комнатной температуре (22±5°С) определяли значение pH. Поскольку при добавлении pNetu может происходить уменьшение значения pH, можно провести титрование вручную с использованием количества 0,5 М раствора NaOH, необходимого для обеспечения значения pH, находящегося в диапазоне 9-13, при целевом значении pH, равном 12.
7. После растворения p-Netu при комнатной температуре (22±1°С) определяли значение pH и при необходимости его доводили до находящегося в диапазоне 9-13, при целевом значении, равном 12.
8. В бак для компаундирования добавляли 96 г дигидрата динатриевой соли ЭДТА и раствор перемешивали до полного растворения.
9. После добавления ЭДТА при комнатной температуре (24±1°С) определяли значение pH и при необходимости с помощью HCl (0,1 и 1,0 М раствор) или 0,5 М раствором NaOH его доводили до равного 9,00±0,50.
10. В бак для компаундирования добавляли 11,4 кг маннита.
11. Палоносетрон-HCl, отвешенный на участке приготовления, солюбилизировали в стеклянном стакане с использованием 490 г ВДИ в помещении для приготовления объединенного раствора p-NetuPalo.
12. В бак для компаундирования добавляли раствор палоносетрон-HCl.
13. После добавления раствора палоносетрон-HCl при комнатной температуре (24±1°С) повторно определяли значение pH и при необходимости с помощью HCl (0,1 и 1,0 М раствор) или 0,5 М раствором NaOH его доводили до равного 9,00±0,50.
14. В заключение путем проводимой при КТ загрузки в бак ВДИ обеспечивали необходимую массу.
15. Объем объединенного раствор p-Netu-Palo доводили до конечного объема (300 л ^ 305,7 кг) с
- 11 036605 помощью ВДИ.
Лиофилизацию проводили с использованием стандартного цикла лиофилизации. Вкратце, методика заключалась в следующем: цикл лиофилизации проводили в устройстве объемом 33 м2 для сушки вымораживанием ВОС Edwards с использованием лотков без днища. Частично закрытые флаконы помещали в устройство для сушки вымораживанием ВОС Edwards 33 при 5±3°С. На каждый лоток помещали 47 флаконов и на каждую полку помещали 30 лотков без днища. После завершения сушки в камеру подавали стерильный азот через стерильный фильтр, обладающий отверстиями размером 0,22 мкм. Флаконы автоматически закрывали в камере, выгружали и перевозили на тележке с ламинарным воздухопотоком к машине для укупорки колпачками, где флаконы помещали на поворотную платформу (с которой происходила загрузка машины для укупорки колпачками).
Пример 6. Исследование стабильности.
Исследовали стабильность лиофилизированных и жидких составов, описанных в примере 4, и результаты приведены ниже в табл. 4а-4с.
Таблица 4а
Лиофилизированный состав примера 4, табл. 3a
Исследование | т=о | 1М- | ЗМ, 5°С | 6М, 5°С | 12М, 5°С | 18М, 5°С | 24М, 5°С |
25°С/ОВ= 60%; | 25°С/ОВ= 60%; | 25°С/ОВ= 60%; | 25°С/ОВ= 60% | - | - | ||
зо°с/ов= 65%; | зо°с/ов= 65% | зо°с/ов= 65% | - | - | - | ||
40°С/ОВ= 75% | - | - | - | - | - | ||
pH | 9,6 | 9,8 | 9,7 | 9,6 | 9,7 | 9,7 | 9,7 |
9,8 | 9,6 | 9,7 | 9,5 | - | - | ||
9,6 | 9,6 | 9,5 | - | - | - | ||
Внешний ВИД восстановленного раствора | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный |
прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | ||
прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | - | ||
Осмоляльность (мОсм/кг) | 336 | 302 | 317 | 308 | 308 | 316 | 303 |
302 | 312 | 330 | 320 | - | - | ||
296 | 309 | 312 | - | - | - | ||
KF (%) | 0,29 | 0,48 | 0,36 | 0,34 | 0,31 | 0,29 | 0,35 |
0,44 | 0,40 | 0,44 | 0,65 | - | - | ||
0,40 | 0,46 | 0,52 | - | - | - | ||
14-Netu, % | 0,82 | 1,07 | 0,76 | 0,87 | 0,85 | 0,87 | 0,97 |
1,30 | 1,33 | 1,76 | 2,59 | - | - | ||
2,50 | 1,97 | 2,81 | - | - | - | ||
Исследование 08PNET (мг/флакон) | 270,4 | 262,6 | 259,9 | 262,7 | 270,0 | 261,2 | 255,6 |
259,4 | 258,3 | 260,8 | 269,5 | - | - | ||
257,3 | 260,8 | 253,6 | - | - | - | ||
Исследование Palo (мг/флакон) | 0,245 | 0,247 | 0,255 | 0,254 | 0,271 | 0,252 | 0,239 |
0,245 | 0,250 | 0,252 | 0,248 | - | - | ||
0,237 | 0,249 | 0,250 | - | - | - | ||
Родственные вещества, % (Palo) | - | - | - | <пко* | <пко | <пко | <пко |
- | - | <пко | <пко | - | - | ||
- | - | <пко | - | - | - |
* ПКО - предел количественного определения.
- 12 036605
Таблица 4b
Лиофилизированный состав примера 4, табл. 3b_________
Исследование | т=о | 1М- | ЗМ, 5°С | 6М, 5°С | 9М, 5°С | 12М, 5°С |
25°С/ОВ=60%; | 25°С/ОВ=60%; | 25°С/ОВ=60%; | 25°С/ОВ=60% | - | ||
30°С/ОВ=65%; | 30°С/ОВ=65% | 30°С/ОВ=65% | - | - | ||
40°С/ОВ=75% | - | - | - | - | ||
pH | 9,4 | 9,2 | 9,3 | 9,3 | 9,2 | 9,3 |
9,2 | 9,3 | 9,2 | - | - | ||
9,2 | 9,2 | 9,0 | - | - | ||
Внешний ВИД восстановленного раствора | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный |
прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | ||
прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | ||
Осмоляльность (мОсм/кг) | 303 | 309 | 313 | 312 | 313 | 312 |
313 | 310 | 312 | - | - | ||
308 | 313 | 313 | - | - | ||
14-Netu, % | 0,46 | 0,57 | 0,58 | 0,60 | 0,64 | 0,63 |
0,58 | 0,61 | 0,66 | - | - | ||
0,73 | 0,93 | 1,21 | - | - | ||
Исследование 08PNET (мг/мл) | 26,3 | 26,6 | 26,6 | 26,1 | 26,4 | 25,2 |
26,1 | 26,7 | 26,1 | - | - | ||
28,3 | 26,6 | 25,8 | - | - | ||
Исследование Palo (мг/мл) | 0,025 | 0,024 | 0,025 | 0,025 | 0,024 | 0,024 |
0,024 | 0,025 | 0,025 | - | - | ||
0,024 | 0,024 | 0,024 | - | - | ||
Родственные вещества, % (Palo) | не обнаружено | <пко | <пко | <пко | ОВУ: 0,28:0,42 | ОВУ: 0,28:0,47 ОВУ: 0,32:0,42 |
<пко | ОВУ*: 0,32:0,61 | <пко | - | - | ||
<пко | 08-PALOd 1:0,40 ОВУ: 0,32:0,44 | 08-PALOd 1:0,62 |
* ОВУ - относительное время удерживания.
Таблица 4с
Лиофилизированный состав примера 4, табл. 3 с _______
Исследование | т=о | 1М, 25°С/ОВ = 60%; | ЗМ, 25°С/ОВ = 60%; | 6М, 25°С/ОВ = 60%; | 9М, 25°С/ОВ= 60% | 12М, 25°С/ОВ= 60% | 18М, 25°С/ОВ= 60% |
1М, зо°с/ов= 65%; | ЗМ, зо°с/ов= 65% | 6М, зо°с/ов= 65% | |||||
1М, 40°С/ОВ = 75% | ЗМ, 40°С/ОВ = 75% | 6М, 40°С/ОВ = 75% | |||||
pH | 9,4 | 9,1 | 9,1 | 9,1 | 9,0 | 9,1 | - |
9,1 | 9,1 | 9,1 | - | - | - | ||
9,0 | 8,9 | 8,8 | - | - | - | ||
Внешний ВИД восстановленного раствора | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | - |
прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | - | ||
прозрачный | прозрачный | прозрачный | - | - | - | ||
Осмоляльность (мОсм/кг) | 296 | 320 | 306 | 307 | 317 | 308 | - |
302 | 306 | 307 | - | - | - | ||
304 | 307 | 307 | - | - | - | ||
14-Netu, % | 0,46 | 0,55 | 0,59 | 0,59 | 0,65 | 0,65 | - |
0,56 | 0,62 | 0,66 | - | - | - | ||
0,67 | 0,96 | 1,32 | - | - | - | ||
Исследование 08PNET (мг/мл) | 13,0 | 13,1 | 13,3 | 13,1 | 13,2 | 12,7 | - |
13,2 | 13,3 | 13,0 | - | - | - | ||
13,3 | 13,2 | 13,2 | - | - | - | ||
Исследование Palo (мг/мл) | 0,0129 | 0,0127 | 0,0128 | 0,0125 | 0,0123 | 0,0124 | - |
0,0125 | 0,0127 | 0,0125 | - | - | - | ||
0,0124 | 0,0126 | 0,0123 | - | - | - | ||
Родственные вещества, % (Palo) | <ПКО | <пко | <ПКО | <ПКО | <пко | 0,40 | - |
<пко | <ПКО | <ПКО | - | - | - | ||
<пко | <ПКО | <ПКО | - | - | - |
Другие варианты осуществления
Другие варианты осуществления настоящего изобретения очевидны для специалистов в данной области техники из рассмотрения описания и практического осуществления настоящего изобретения, раскрытого в настоящем описании. Следует понимать, что описание и примеры приведены лишь в качестве типичных, а точный объем и сущность настоящего изобретения указаны в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Состав для инъекций, жидкий или лиофилизированный, включающий фоснетупитант, содержащий фоснетупитант или его фармацевтически приемлемую соль;гидроксид натрия;динатрий этилендиаминтетраацетат;маннит.
- 2. Состав по п.1, дополнительно содержащий палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль и/или хлористоводородную кислоту.
- 3. Состав по любому из предыдущих пунктов, в котором указанной солью фоснетупитанта является хлоридгидрохлорид фоснетупитанта.
- 4. Состав по любому из предыдущих пунктов, содержащий гидроксид натрия и хлористоводородную кислоту.
- 5. Состав по любому из предыдущих пунктов, имеющий значение pH от 7,0 до 10.
- 6. Состав по любому из предыдущих пунктов, имеющий значение pH от 8,5 до 9,5.
- 7. Состав по любому из предыдущих пунктов, где указанный состав является изотоническим.
- 8. Состав по любому из предыдущих пунктов в виде водного раствора, содержащий:a) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания иb) необязательно от 5 до 50 мкг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на массу свободного основания;c) гидроксид натрия;d) динатрий этилендиаминтетраацетат;e) необязательно хлористоводородную кислоту иf) маннит.
- 9. Состав по п.8, содержащий:a) от 2,3 до 30 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) необязательно от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания;c) гидроксид натрия;d) от 0,05 до 0,9 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) необязательно HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0;f) от 10 до 100 мг/мл маннита.
- 10. Состав по п.8, содержащий:a) от 5 до 30 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания;c) гидроксид натрия;d) от 0,05 до 0,9 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0;f) от 10 до 100 мг/мл маннита.
- 11. Состав по п.8, содержащий:a) примерно 13,0 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) примерно 14,04 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона;c) гидроксид натрия;d) примерно 0,16 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7-10;f) примерно 38 мг/мл маннита.
- 12. Состав по п.8, содержащий:a) примерно 26,0 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) примерно 28,08 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона;c) гидроксид натрия;d) примерно 0,32 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7-10;f) примерно 25 мг/мл маннита.
- 13. Состав по п.8, содержащий:a) примерно 13 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) примерно 14,04 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона;c) гидроксид натрия;d) примерно 0,16 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;- 14 036605e) HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 8,5-9,5;f) примерно 38 мг/мл маннита.
- 14. Состав по любому из пп.1-7 в лиофилизированной форме, содержащий:a) от 2,3 до 30 мг/мл фоснетупитанта или его фармацевтически приемлемой соли;b) необязательно от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания;c) гидроксид натрия;d) от 0,1 до 2,0 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) необязательно HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0;f) от 10 до 100 мг/мл маннита;в пересчете на состав, восстановленный водой до подходящего объема.
- 15. Состав по п.14, содержащий:a) от 2,3 до 30 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) от 5 до 50 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу свободного основания;c) гидроксид натрия;d) от 0,1 до 2,0 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) от 10 до 100 мг/мл маннита;f) HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 7,0-10,0;в пересчете на состав, восстановленный водой до подходящего объема.
- 16. Состав по п.14, содержащий:a) примерно 13,0 мг/мл хлоридгидрохлорида фоснетупитанта;b) примерно 14,04 мкг/мл гидрохлорида палоносетрона в пересчете на массу соли;c) гидроксид натрия;d) примерно 0,32 мг/мл динатрий этилендиаминтетраацетата;e) необязательно HCl в количестве, достаточном для обеспечения значения pH, равного 8,5-9,5;f) примерно 38 мг/мл маннита;в пересчете на состав, восстановленный водой до объема, равного 20 мл.
- 17. Состав по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий 0,9 мас.% физиологического раствора или 5 мас.% глюкозы.
- 18. Состав по любому из пп.1-17, содержащий примерно 260 мг хлоридгидрохлорида фоснетупитанта.
- 19. Герметизированный стерильный флакон, включающий состав по любому из предыдущих пунктов.
- 20. Способ получения состава по любому из пп.1-17, включающий:a) смешивание хлоридгидрохлорида фоснетупитанта с гидроксидом натрия в воде при основном значении pH с получением раствора;b) уменьшение значения pH раствора до основного значения pH путем добавления одного или большего количества подкисляющих агентов, регулирующих pH; иc) смешивание раствора с динатрий этилендиаминтетраацетатом, маннитом.
- 21. Применение состава по любому из пп.1-18 для лечения рвоты у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662345942P | 2016-06-06 | 2016-06-06 | |
PCT/EP2017/063268 WO2017211663A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201892837A1 EA201892837A1 (ru) | 2019-06-28 |
EA036605B1 true EA036605B1 (ru) | 2020-11-27 |
Family
ID=59055193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201892837A EA036605B1 (ru) | 2016-06-06 | 2017-06-01 | Физиологически сбалансированный состав для инъекций, включающий фоснетупитант |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10624911B2 (ru) |
EP (2) | EP3435980B1 (ru) |
JP (2) | JP6936817B2 (ru) |
KR (1) | KR102459416B1 (ru) |
CN (1) | CN109310627B (ru) |
AR (1) | AR108676A1 (ru) |
AU (1) | AU2017276588B2 (ru) |
BR (1) | BR112018074655B1 (ru) |
CA (1) | CA3025837C (ru) |
CL (1) | CL2018003338A1 (ru) |
CO (1) | CO2018011686A2 (ru) |
CY (1) | CY1122755T1 (ru) |
DK (1) | DK3435980T3 (ru) |
EA (1) | EA036605B1 (ru) |
EC (1) | ECSP19000169A (ru) |
ES (1) | ES2771226T3 (ru) |
HR (1) | HRP20200196T1 (ru) |
IL (1) | IL263126B (ru) |
JO (1) | JOP20170137B1 (ru) |
LT (1) | LT3435980T (ru) |
MA (1) | MA44513B1 (ru) |
MD (1) | MD3435980T2 (ru) |
MX (1) | MX2018015036A (ru) |
MY (1) | MY194081A (ru) |
PE (1) | PE20190347A1 (ru) |
PH (1) | PH12018502524A1 (ru) |
PL (1) | PL3435980T3 (ru) |
PT (1) | PT3435980T (ru) |
RS (1) | RS59852B1 (ru) |
SG (1) | SG11201809708PA (ru) |
SI (1) | SI3435980T1 (ru) |
TW (1) | TWI725191B (ru) |
UA (1) | UA122285C2 (ru) |
UY (1) | UY37273A (ru) |
WO (1) | WO2017211663A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201807932B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11654154B2 (en) | 2019-01-29 | 2023-05-23 | Navinta Iii Inc | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability |
WO2023182388A1 (ja) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060167072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-07-27 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SG52217A1 (en) | 1993-12-29 | 1998-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
RS60599B1 (sr) * | 2012-07-06 | 2020-08-31 | Pharmathen Sa | Stabilna injektibilna farmaceutska kompozicija antagonista neurokinin-1-receptora i postupak za njeno dobijanje |
-
2017
- 2017-06-01 PE PE2018003074A patent/PE20190347A1/es unknown
- 2017-06-01 AU AU2017276588A patent/AU2017276588B2/en active Active
- 2017-06-01 EP EP17729822.1A patent/EP3435980B1/en active Active
- 2017-06-01 MD MDE20190164T patent/MD3435980T2/ro unknown
- 2017-06-01 EA EA201892837A patent/EA036605B1/ru unknown
- 2017-06-01 JP JP2018563684A patent/JP6936817B2/ja active Active
- 2017-06-01 KR KR1020187034943A patent/KR102459416B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-01 DK DK17729822.1T patent/DK3435980T3/da active
- 2017-06-01 MX MX2018015036A patent/MX2018015036A/es active IP Right Grant
- 2017-06-01 CA CA3025837A patent/CA3025837C/en active Active
- 2017-06-01 BR BR112018074655-0A patent/BR112018074655B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-01 SI SI201730178T patent/SI3435980T1/sl unknown
- 2017-06-01 MA MA44513A patent/MA44513B1/fr unknown
- 2017-06-01 CN CN201780034681.5A patent/CN109310627B/zh active Active
- 2017-06-01 PL PL17729822T patent/PL3435980T3/pl unknown
- 2017-06-01 UA UAA201812842A patent/UA122285C2/uk unknown
- 2017-06-01 RS RS20200100A patent/RS59852B1/sr unknown
- 2017-06-01 SG SG11201809708PA patent/SG11201809708PA/en unknown
- 2017-06-01 LT LTEP17729822.1T patent/LT3435980T/lt unknown
- 2017-06-01 PT PT177298221T patent/PT3435980T/pt unknown
- 2017-06-01 MY MYPI2018001970A patent/MY194081A/en unknown
- 2017-06-01 ES ES17729822T patent/ES2771226T3/es active Active
- 2017-06-01 EP EP19200383.8A patent/EP3626231A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-01 WO PCT/EP2017/063268 patent/WO2017211663A1/en active Application Filing
- 2017-06-02 AR ARP170101521A patent/AR108676A1/es unknown
- 2017-06-02 US US15/611,785 patent/US10624911B2/en active Active
- 2017-06-02 UY UY0001037273A patent/UY37273A/es active IP Right Grant
- 2017-06-06 JO JOP/2017/0137A patent/JOP20170137B1/ar active
- 2017-06-06 TW TW106118613A patent/TWI725191B/zh active
-
2018
- 2018-11-09 CO CONC2018/0011686A patent/CO2018011686A2/es unknown
- 2018-11-19 IL IL263126A patent/IL263126B/en active IP Right Grant
- 2018-11-22 CL CL2018003338A patent/CL2018003338A1/es unknown
- 2018-11-23 ZA ZA2018/07932A patent/ZA201807932B/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502524A patent/PH12018502524A1/en unknown
-
2019
- 2019-01-02 EC ECSENADI2019169A patent/ECSP19000169A/es unknown
-
2020
- 2020-02-06 HR HRP20200196TT patent/HRP20200196T1/hr unknown
- 2020-02-10 CY CY20201100123T patent/CY1122755T1/el unknown
- 2020-03-13 US US16/817,683 patent/US11529362B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-27 JP JP2021138576A patent/JP7223084B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-15 US US17/986,934 patent/US20230172953A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060167072A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-07-27 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RUZZA CHIARA; RIZZI ANNA; MALFACINI DAVIDE; MOLINARI STEFANO; GIULIANO CLAUDIO; LOVATI EMANUELA; PIETRA CLAUDIO; CALO’ GIRO: "In vitro and in vivo pharmacological characterization of Pronetupitant, a prodrug of the neurokinin 1 receptor antagonist Netupitant", PEPTIDES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 69, 1 January 1900 (1900-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 26 - 32, XP029245287, ISSN: 0196-9781, DOI: 10.1016/j.peptides.2015.03.021 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018200931B2 (en) | A pharmaceutical composition comprising stable, amorphous hybrid nanoparticles of at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix-forming component | |
US20230172953A1 (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
NO335045B1 (no) | Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament | |
JP2010518171A (ja) | 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 | |
US11654154B2 (en) | Process for preparing injectable Fosaprepitant Dimeglumine compositions having improved storage stability | |
CA3040018A1 (en) | Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid | |
JP3672342B2 (ja) | ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル | |
JP2020536089A5 (ru) | ||
JP6598158B2 (ja) | パロノセトロンを含有する安定な注射用液剤の製造方法 | |
NZ747865A (en) | Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant | |
JP4607761B2 (ja) | 溶液医薬組成物 | |
WO2023182388A1 (ja) | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 | |
JP2002080361A (ja) | N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ)ベンゾイル]グリシン・モノナトリウム塩・4水和物含有溶液および製剤 | |
TWI619716B (zh) | 含維生素c或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |