NO335045B1 - Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament - Google Patents

Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament Download PDF

Info

Publication number
NO335045B1
NO335045B1 NO20043961A NO20043961A NO335045B1 NO 335045 B1 NO335045 B1 NO 335045B1 NO 20043961 A NO20043961 A NO 20043961A NO 20043961 A NO20043961 A NO 20043961A NO 335045 B1 NO335045 B1 NO 335045B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
citrate
pharmaceutical formulation
weight
formulation according
lithium
Prior art date
Application number
NO20043961A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043961L (no
Inventor
Peter M Ihnat
Leonore Catherine Witchey-Lakshmanan
Vinay Radhakrishnan
Sydney Ugwu
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27766051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335045(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20043961L publication Critical patent/NO20043961L/no
Publication of NO335045B1 publication Critical patent/NO335045B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

I sine mange utførelsesformer gjør denne oppfinnelsen kjent en farmasøytisk formulering som omfatter minst ett antineoplastisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett oppløsningsfremmende middel som er tilstrekkelig til i all vesentlighet å løse opp nevnte minst ett antineoplastiske middel i minst ett vandig fortynningsmiddel, der nevnte oppløsningsfremmende middel er urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, Lglutamin eller blandinger derav, et lyofilisert pulver som omfatter nevnte farrmasøytiske formulering, og fremstilte artikler derav.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske formuleringer som omfatter antineoplastiske midler, slik som temozolomid, og oppløsningsfremmende midler.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Antineoplastiske midler er nyttige i kreftterapier mot et bredt utvalg av kreftformer og andre sykdommer. Temozolomid er ett slikt antineoplastisk middel. U.S. patentskrift 6,096,759 nevner flere antineoplastiske midler inkludert temozolomid.
Temozolomid er kjent for sine antitumoreffekter. En undersøkelse viste for eksempel at kliniske responser ble oppnådd hos 17 % av pasienter med fremskredent melanom (Newlands E.S., et al., Br. J. Cancer 65(2), 287-2981 (1992)). I en annen undersøkelse ble en klinisk respons oppnådd hos 21 % av pasienter med fremskredent melanom (Journal of Clinical Oncology, 13(4), 910-913 (1995)). Behandling av gliomer hos voksne med temozolomid er også kjent (Eur. J. Cancer, 29A, 940 (1993)). Behandling av de følgende kreftformene hos voksne med temozolomid har også blitt gjort kjent: metastatisk melanom, malignt melanom, høygrads gliom, glioblastom og andre hjernekreftformer, lungekreft, brystkreft, testikkelkreft, tykktarms- og rektalkreftformer, karsinomer, sarkomer, lymfomer, leukemier, anaplastisk astrocytom og mycosis fungoides.
Temozolomid er en vannuløselig forbindelse. Temozolomid har blitt administrert til pasienter som mikroniserte suspensjoner, som gjort kjent i U.S. patentskrift 6,251,886. Suspensjonsformuleringer er likevel ikke ønskelige fordi de kan føre til tilstoppede vener.
Lagring av farmasøytiske og biologiske midler, spesielt antineoplastiske midler, som en frosset løsning kan føre til at den aktive ingrediensen raskt forringes.
Lyofilisering, også kjent som frysetørking, er en prosess der vann blir sublimert fra et preparat etter at det er frosset. I denne prosessen kan farmasøytiske og biologiske midler som er relativt ustabile i en vandig løsning over en tidsperiode bli plassert i doserings-beholdere i en lett prosessert flytende tilstand, tørket uten at ødeleggende varme blir benyttet og lagret i en tørket tilstand i lengre perioder. De fleste farmasøytiske og biologiske midler, inkludert antineoplastiske midler, er avhengige av ytterligere ingredienser for å beskytte den aktive ingrediensen under lyofilisering. I tillegg kan det være vanskelig å rekonstituere et lyofilisert antineoplastisk middel i en vandig løsning.
Derfor er det et økt behov for formuleringer som inneholder antineoplastiske midler, slik som temozolomid, som er vannløselige, stabile og/eller passende til lyofilisering, langtidslagring og rekonstituering av den lyofiliserte formuleringen i en vandig løsning.
Videre er det et økt behov for å administrere et antineoplastisk middel til en pasient, slik som temozolomid, som en vannløselig og stabil formulering.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører farmasøytiske formuleringer som omfatter Temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fremgangsmåter for å fremstille dem, fremgangsmåter for lyofilisering av de farmasøytiske formuleringene, lyofiliserte pulvere og artikler som er fremstilt fra dem, farmasøytiske formuleringer som omfatter det lyofiliserte pulveret rekonstituert i minst ett vandig fortynningsmiddel og anvendelse av formulering til fremstilling av et medikament for å behandle eller forebygge sykdommer som omfatter å administrere den farmasøytiske formuleringen til et dyr med behov for dette.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som omfatter Temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, minst ett vandig fortynnings-middel og minst ett oppløsningsfremmende middel som er tilstrekkelig til å i all vesentlighet løse opp nevnte antineoplastiske middel/midler, der nevnte oppløsnings-fremmende middel er urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten omfatter trinnene med å oppløse minst ett oppløsningsfremmende middel i minst ett vandig fortynningsmiddel, og tilsette minst ett antineoplastisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et lyofilisert pulver som er fremstilt ved å lyofilisere den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremstilt artikkel som omfatter en beholder som inneholder det lyofiliserte pulveret ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som er passende til administrering til en pasient, der formuleringen er fremstilt ved å rekonstituere (løse på nytt) det lyofiliserte pulveret ifølge oppfinnelsen i et volum med vann eller et annet vandig fortynningsmiddel.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av formuleringen til fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer hos pasienter som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for dette.
Andre aspekter ved denne oppfinnelsen vedrører og gjør kjent farmasøytiske formuleringer med temozolomid, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, et lyofilisert pulver av nevnte formulering og artikler som er fremstilt fra disse, en farmasøytisk formulering som omfatter det lyofiliserte pulveret rekonstituert i vann eller i andre vandige fortynningsmidler, og anvendelse av formuleringene til fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer (slik som for eksempel kreft) som omfatter å administrere den farmasøytiske formuleringen til en pasient med behov for dette.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter Temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, minst ett vandig fortynningsmiddel og minst ett oppløsningsfremmende middel som er tilstrekkelig til å i all vesentlighet løse opp det antineoplastiske middelet i det vandige fortynningsmiddelet/-midlene. Prosentandelen av Temozolomid som blir løst i den farmasøytiske formuleringen kan ligge i området fra omtrent 50 % til omtrent 100 %, foretrukket fra omtrent 75 % til omtrent 100 % og mer foretrukket omtrent 100 %.
Det oppløsningsfremmende middelet er urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav. Det oppløsningsfremmende middelet øker oppløsningshastigheten for det antineoplastiske middelet i det vandige fortynningsmiddelet/-midlene. Tiden det tar å fullføre oppløsningen av minst ett antineoplastisk middel med et oppløsningsmiddel i minst ett vandig fortynningsmiddel i et rør på 25 mg kan variere fra omtrent 30 sekunder til omtrent 90 sekunder, foretrukket fra omtrent 30 sekunder til omtrent 60 sekunder og mer foretrukket omtrent 30 sekunder.
Når urea blir benyttet som det oppløsningsfremmende middelet i den farmasøytiske formuleringen kan dens vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 60 vektprosent, foretrukket fra omtrent 8 vektprosent til omtrent 30 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 12 vektprosent til omtrent 22 vektprosent.
Når L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav blir benyttet som det oppløsningsfremmende middelet/midlene i den farmasøytiske formuleringen kan deres vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 2 vektprosent til omtrent 60 vektprosent, foretrukket fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 40 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 8 vektprosent til omtrent 20 vektprosent.
Når L-histidin er den eneste aminosyren som blir benyttet som det oppløsnings-fremmende middelet i den farmasøytiske formuleringen kan dets vektprosent i den farmasøytiske formuleringen foretrukket variere fra omtrent 1 vektprosent til omtrent 30 vektprosent, mer foretrukket fra omtrent 2 vektprosent til omtrent 20 vektprosent og mest foretrukket fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 10 vektprosent.
Vektprosenten av Temozolomid i den farmasøytiske formuleringen kan variere fra omtrent 1 vektprosent til omtrent 50 vektprosent, foretrukket fra omtrent 2 vektprosent til omtrent 30 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 16 vektprosent.
I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske formuleringen ytterligere minst én eksipiens. Eksempler på passende eksipienser inkluderer polysorbater, polyetylen-glykoler (PEG), propylenglykoler, polysorbater eller passende blandinger derav. Eksipiensene blir benyttet for å øke løseligheten av det antineoplastiske middelet.
Den gjennomsnittlige molekylvekten for polysorbater kan variere fra omtrent 500 g/mol til omtrent 1900 g/mol, foretrukket fra omtrent 800 g/mol til omtrent 1600 g/mol og mer foretrukket fra omtrent 1000 g/mol til omtrent 1400 g/mol. Eksempler på polysorbater inkluderer polysorbat-20, polysorbat-21, polysorbat-40, polysorbat-60, polysorbat-61, polysorbat-65, polysorbat-81, polysorbat-85 og polysorbat-120. Foretrukne polysorbater inkluderer polysorbat-20, polysorbat-80 og blandinger derav.
Den gjennomsnittlige molekylvekten for PEG kan variere fra omtrent 200 g/mol til omtrent 600 g/mol, foretrukket fra omtrent 200 g/mol til omtrent 500 g/mol og mer foretrukket fra omtrent 200 g/mol til omtrent 400 g/mol. Eksempler inkluderer PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540 og PEG-600.
Propylenglykol er et lite molekyl med en molekylvekt på omtrent 76,1 g/mol.
Når en eksipiens blir benyttet i den farmasøytiske formuleringen kan dens vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 1 vektprosent til omtrent 50 vektprosent, foretrukket fra omtrent 2 vektprosent til omtrent 30 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 16 vektprosent.
I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske formuleringen ytterligere minst ett fyllstoff. Eksempler på passende fyllstoffer som kan bli inkludert i den farmasøytiske formuleringen inkluderer mannitol, laktose, sukrose, natriumklorid, trehalose, dekstrose, stivelse, hydroksyetylstivelse (hetastivelse), cellulose, syklodekstriner, glysin eller blandinger derav.
I en foretrukket utførelsesform er fyllstoffet i den farmasøytiske formuleringen mannitol.
Når et fyllstoff blir benyttet i den farmasøytiske formuleringen kan dets vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 20 vektprosent til omtrent 80 vektprosent, foretrukket fra omtrent 35 vektprosent til omtrent 65 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 40 vektprosent til omtrent 56 vektprosent.
I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske formuleringen ytterligere minst én buffer.
Eksempler på passende buffere som kan bli inkludert i den farmasøytiske formuleringen inkluderer citratbuffere, litiumlaktat, natriumlaktat, kaliumlaktat, kalsiumlaktat, litiumfosfat, natriumfosfat, kaliumfosfat, kalsiumfosfat, litiummaleat, natriummaleat, kaliummaleat, kalsiummaleat, litiumtartarat, natriumtartarat, kaliumtartarat, kalsiumtartarat, litiumsuccinat, natriumsuccinat, kaliumsuccinat, kalsiumsuccinat, litiumacetat, natriumacetat, kaliumacetat, kalsiumacetat eller blandinger derav.
En buffer som blir benyttet i den farmasøytiske formuleringen er foretrukket minst én citratbuffer. Eksempler på passende citratbuffere inkluderer litiumcitratmonohydrat, natriumcitratmonohydrat, kaliumcitratmonohydrat, kalsiumcitratmonohydrat, litium-citratdihydrat, natriumcitratdihydrat, kaliumcitratdihydrat, kalsiumcitratdihydrat, litiumcitrattrihydrat, natriumcitrattrihydrat, kaliumcitrattrihydrat, kalsiumcitrattrihydrat, litiumcitrattetrahydrat, natriumcitrattetrahydrat, kaliumcitrattetrahydrat, kalsiumcitrat-tetrahydrat, litiumcitratpentahydrat, natriumcitratpentahydrat, kaliumcitratpentahydrat, kalsiumcitratpentahydrat, litiumcitratheksahydrat, natriumcitratheksahydrat, kalium-citratheksahydrat, kalsiumcitratheksahydrat, litiumcitratheptahydrat, natriumcitrat-heptahydrat, kaliumcitratheptahydrat eller kalsiumcitratheptahydrat.
Når en buffer blir benyttet i den farmasøytiske formuleringen kan dens vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 5 vektprosent til omtrent 60 vektprosent, foretrukket fra omtrent 10 vektprosent til omtrent 40 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 15 vektprosent til omtrent 28 vektprosent.
I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske formuleringen ytterligere et middel som justerer pH. Eksempler på passende midler som justerer pH som kan bli inkludert i den farmasøytiske formuleringen er saltsyre, natriumhydroksid, sitronsyre, fosforsyre, melkesyre, vinsyre, ravsyre eller blandinger derav.
Et foretrukket middel som justerer pH for den farmasøytiske formuleringen er saltsyre.
Når et middel som justerer pH blir benyttet i den farmasøytiske formuleringen kan dets vektprosent i den farmasøytiske formuleringen variere fra omtrent 1 vektprosent til omtrent 20 vektprosent, foretrukket fra omtrent 2 vektprosent til omtrent 12 vektprosent og mer foretrukket fra omtrent 4 vektprosent til omtrent 8 vektprosent.
pH-verdien i den farmasøytiske formuleringen varierer foretrukket fra omtrent 2,5 til omtrent 6,0, mer foretrukket fra omtrent 3,0 til omtrent 4,5 og mest foretrukket fra omtrent 3,8 til omtrent 4,2.
Den farmasøytiske formuleringen og de lyofiliserte pulverne derav kan bli lagret i beholdere som er i vanlig bruk i den farmasøytiske industrien og som kan inkludere plastikkbeholdere eller glassbeholdere slik som standard USP-type-I borsilikatglass-beholdere. Beholderen som blir benyttet kan for eksempel være en sprøyte eller et rør.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten omfatter trinnene med å løse opp minst ett oppløsningsfremmende middel i minst ett vandig fortynningsmiddel og tilsette Temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og foretrukket i denne rekkefølgen. I den ideelle utførelsesformen blir Temozolomid eller det farmasøytisk akseptable salt derav tilsatt etter at det oppløsningsfremmende middelet er fullstendig oppløst. Det oppløsningsfremmende middelet kan være urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav. Volumet av vandige fortynnings-middel/-midler omfatter foretrukket minst 80 % av totalvolumet.
I en annen utførelsesform omfatter fremgangsmåten ytterligere å tilsette minst ett fyllstoff, å tilsette minst én buffer og tilsette minst et middel som justerer pH for å danne en løsning, helst i denne rekkefølgen, og filtrere løsningen.
I en annen utførelsesform omfatter fremgangsmåten ytterligere å fylle den filtrerte løsningen over i en lyofiliseringsbeholder og lyofilisere løsningen som finnes i lyofiliseringsbeholderen for å danne et lyofilisert pulver. "Lyofiliserte pulvere" til formål ifølge denne oppfinnelsen er ment å inkludere alle lyofiliserte former inkludert lyofiliserte masser.
Fuktighetsinnholdet i de lyofiliserte pulverne kan variere fra omtrent 0,1 % til omtrent 3 %, foretrukket fra omtrent 0,2 % til omtrent 0,8 % og mer foretrukket fra omtrent 0,2 % til omtrent 0,6 %. Fuktighetsinnhold kan bli målt ved hjelp av en fuktighets-analysator, og mange passende fuktighetsanalysatorer er kommersielt tilgjengelige.
Lyofilisering er en prosess der vann blir sublimert fra en formulering etter at den er frosset. I denne prosessen kan farmasøytiske og biologiske midler som er relativt ustabile i en vandig løsning over en tidsperiode bli plassert i doseringsbeholdere i en lett prosessert flytende tilstand, tørket uten bruk av ødeleggende varme og lagret i en tørket tilstand i lengre perioder.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører lyofiliserte pulvere som er fremstilt ved lyofilisering av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører en fremstilt artikkel som omfatter en beholder som inneholder det lyofiliserte pulveret som er fremstilt ved lyofilisering av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen. Passende beholdere er diskutert ovenfor. I en foretrukket utførelsesform inneholder den fremstilte artikkelen en terapeutisk effektiv mengde av Temozolomid i et lyofilisert pulver.
I en annen utførelsesform omfatter den fremstilte artikkelen ytterligere et volum av minst ett vandig fortynningsmiddel til rekonstituering av det lyofiliserte pulveret. Rekonstitueringstid utgjør generelt fra omtrent 30 sekunder til omtrent 60 sekunder.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk formulering som er passende til administrering til en pasient der nevnte formulering er frembrakt ved å rekonstituere (løse på nytt) det lyofiliserte pulveret ifølge oppfinnelsen i et volum av minst ett vandig fortynningsmiddel.
De lyofiliserte formuleringene av de farmasøytiske formuleringene kan bli fortynnet eller rekonstituert med et passende vandig fortynningsmiddel/-midler før administrering for å få en ferdig konsentrasjon. For eksempel er en konsentrasjon på fra omtrent 0,5 mg/ml til omtrent 5 mg/ml, foretrukket fra omtrent 1 mg/ml til omtrent 3 mg/ml og mer foretrukket fra omtrent 2 mg/ml til omtrent 3 mg/ml passende for overføring til en infusjonspose til bruk av en pasient med behov for et antineoplastisk middel slik som temozolomid.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen vedrører anvendelse av formuleringene til å fremstille et medikament for behandling eller forebygging av sykdom hos en pasient som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for dette. Den farmasøytiske formuleringen i dette aspektet av oppfinnelsen kan være en formulering som er de lyofiliserte pulverne rekonstituert med vann eller andre vandige fortynningsmidler, eller formuleringene som ikke er fremstilt ved å rekonstituere de lyofiliserte pulverne. Eksempler på sykdommer som kan bli behandlet eller forebygget inkluderer karsinom, sarkom, melanom, gliom, glioblastom, hjernekreft, lungekreft, tyroid follikulær kreft, kreft i bukspyttkjertel, brystkreft, anaplastisk astrocytom, blærekreft, myelodysplasi, prostatakreft, testikkelkreft, tykktarms- og rektal-kreft, lymfom, leukemi eller mycosis fungoides.
Doseringsregimene som benytter de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen er valgt basert på overveielse av en rekke faktorer inkludert art, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand for pasienten, den spesifikke sykdommen som skal behandles, alvorligheten av tilstanden som skal bli behandlet, administreringsvei, nyrefunksjonen og den hepatiske funksjonen til pasienten og den spesielle aktive ingrediensen eller salt derav som blir benyttet. En ordinært erfaren fagperson på området kan enkelt bestemme og foreskrive den effektive mengden av antineoplastisk middel som er nødvendig for å forebygge, hindre eller stoppe utviklingen av sykdomstilstanden. For eksempel er den voksne dosen for en voksen av temozolomid generelt på omtrent 150mg/m<2>på kropps-overflateareal.
Den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å fremstille et medikament til bruk ved behandling eller forebygging av én eller flere sykdommer slik som karsinom, sarkom, melanom, gliom, glioblastom, hjernekreft, lungekreft, tyroid follikulær kreft, kreft i bukspyttkjertel, brystkreft, blærekreft, myelodysplasi, anaplastisk astrocytom, prostatakreft, testikkelkreft, tykktarms- og rektalkreft, lymfom, leukemi og mycosis fungoides.
Den farmasøytiske formuleringen, dens lyofiliserte pulver og den farmasøytiske formuleringen som fremskaffes ved å rekonstituere det lyofiliserte pulveret med minst ett vandig fortynningsmiddel kan tilveiebringe økt kjemisk stabilitet. Økt kjemisk stabilitet for den farmasøytiske formuleringen betyr at den farmasøytiske formuleringen er stabil i løsning i minst 60 timer ved romtemperatur (omtrent 25 °C) og ved omkringliggende lysforhold. Økt kjemisk stabilitet for det lyofiliserte pulveret betyr at det lyofiliserte pulveret er passende til lagring fra omtrent 4 °C til omtrent 40 °C helst i omtrent 12 måneder eller mer. Økt kjemisk stabilitet for den farmasøytiske formuleringen som dannes ved å rekonstituere det lyofiliserte pulveret med vann eller annet vandig fortynningsmiddel betyr at det rekonstituerte lyofiliserte pulveret er stabilt i løsning i omtrent 48 timer eller mer ved romtemperatur og ved omkringliggende lysforhold. En fordel ved stabiliteten til det lyofiliserte pulveret er forlenget levetid for det ferdige farmasøytiske produktet. Forlenget levetid for det ferdige farmasøytiske produktet gir vesentlige økonomiske fordeler.
I nok en annen utførelsesform gjør foreliggende oppfinnelse kjent stabile farmasøytiske formuleringer som omfatter temozolomid og minst ett oppløsnings-fremmende middel som er tilstrekkelig til å i all vesentlighet løse opp temozolomid i minst ett vandig fortynningsmiddel. Det oppløsningsfremmende middelet kan være urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav. Den farmasøytiske formuleringen som omfatter temozolomid kan ha minst én annen ingrediens slik som for eksempel et fyllstoff, en buffer eller et pH-justerende middel, som er beskrevet ovenfor både i forhold til deres egenskaper og mengder. Slike farmasøytiske formuleringer har stabiliteten som er diskutert ovenfor. Oppfinnelsen beskriver i tillegg en fremgangsmåte for å fremstille slike stabile farmasøytiske formuleringer.
I en ytterligere utførelsesform kan formuleringene beskrevet ovenfor som omfatter temozolomid bli lyofiliserte til et lyofilisert pulver og lagret i en passende beholder eller i en fremstilt artikkel i en tilstand som er passende for senere rekonstitusjon ved et passende tidspunkt i vann eller annet vandig fortynningsmiddel/- midler for administrering til en pasient med behov for behandling som beskrevet ovenfor. De lyofiliserte pulverne kan ha stabilitet for langtidslagring som diskutert ovenfor.
De stabile farmasøytiske formuleringene og de lyofiliserte formene som omfatter temozolomid blir beskrevet i nærmere detalj i eksemplene nedenfor.
Oppfinnelsen er derfor fordelaktig i det den tillater dannelsen av en stabil vandig løsning som inneholder et antineoplastisk middel. Andre fordeler inkluderer den farmasøytiske formuleringens evne til å kunne bli lyofilisert og lagret som et lyofilisert pulver som er passende til å bli rekonstituert som en vandig løsning, der denne løsningen er passende til å bli administrert til en pasient med behov for dette.
Uttrykket "aseptisk" betyr forebygging av mikrobekontaminering.
Uttrykket "vandig fortynningsmiddel/-midler" betyr vandige væsker som er passende for injeksjon i en pasient. Eksempler på vandige fortynningsmidler inkluderer vann, fysiologisk saltvann, 5 % dekstroseløsning og andre væsker som er passende for injeksjon i en pasient, og foretrukket passende for intravenøs injeksjon i en pasient.
Farmasøytisk akseptable salter som er passende som syreaddisjonssalter i tillegg til salter som tilveiebringer anionet til det kvartærnære saltet inkluderer de som er fremskaffet fra syrer slik som saltsyre, bromsyre, fosforsyre, svovelsyre, maleinsyre, sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, ravsyre, oksalsyre, eplesyre, glutaminsyre, pamosyre og liknende, og andre syrer som er beslektet med de farmasøytisk akseptable saltene som er oppført i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" skal bety den mengden av aktiv ingrediens som vil utløse den biologiske eller medisinske respons i et vev, system eller dyr som blir etterstrebet av en forsker eller klinisk personale.
Uttrykket "forlenget farmasøytisk levetid" er ment å skulle bety en levetid for farmasøytiske produkter fra omtrent 12 måneder til omtrent 18 måneder der det er et tap på mindre enn 10 % av det aktive middelet når det lagres ved anbefalte lagrings-betingelser. Det aktive middelet i denne oppfinnelsen er ment å skulle bety Temozolomid.
Uttrykket "pasient" er ment å skulle bety dyr, pattedyr, mennesker, aper, gnagere, kjæledyr og gårdsdyr.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" er ment å skulle bety en mengde av et terapeutisk middel i preparatet, slik som temozolomid som vil ha en antineoplastisk effekt på et vev, system, dyr eller pattedyr som blir etterstrebet av utøveren (slik som en forsker, doktor eller veterinær), og som inkluderer lindring av symptomene ved tilstanden eller sykdommen som blir behandlet og forebyggingen, nedbremsingen eller stoppingen av utviklingen av den neoplastiske tilstanden.
Uttrykket "vektprosent" er etter hensiktene ifølge denne oppfinnelsen beregnet på basis av total vekt av den farmasøytiske formuleringen.
Uttrykket "temozolomid" er ment å skulle bety en forbindelse som har formelen:
Syntesen av temozolomid er velkjent. Se for eksempel Stevens et al., Med. Chem., 27, 196-201 (1984) og Wang et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1687-1688
(1994).
Eksempler
Eksempel 1:
Den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen blir generelt fremstilt ved følgende prosedyre: 1. Urea eller en aminosyre med polysorbat, et fyllstoff, og en buffer blir tilsatt og løst i minst ett vandig fortynningsmiddel, der aminosyren er L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav. 2. Temozolomid blir tilsatt og løst i løsningen fra trinn 1. Oppløsning av Temozolomid blir gjort fullstendig ved å røre. 3. Vann blir tilsatt til løsningen fra trinn 2 for å få et volum med ønsket løsningstetthet.
4. Løsningen fra trinn 3 blir filtrert aseptisk.
Eksempel 2:
<*>For porsjonene A-D i eksemplene 2-5 er den faktiske mengden av temozolomid som skal benyttes justert i forhold til renheten av legemiddelsubstansblandingen ved å benytte følgende formel:
gram temozolomid = 2,50 X 100 / % renhet.
Prøvebereqninq:
Temozolomid legemiddelsubstans = 97, 0 % rent.
2,50 X 100/97,0 = 2,58 gram med temozolomid som skal tilsettes i en porsjon på 1 liter.
<**>For porsjonene A-D i eksemplene 2-5 vil antall gram med konsentrert saltsyre (HCI) som skal benyttes bli beregnet på følgende måte: antall gram konsentrert HCI = 100 X (antall gram HCI som kreves) / % vekt/vekt konsentrert HCI.
Prøvebereqninq:
Konsentrert HCI = 38,0 % vekt/vekt.
1 liter av porsjon A ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet nedenfor.
Porsjon A
Fremgangsmåte for å fremstille 1 liter av porsjon A før lyofilisering:
1. 4,00 g med L-treonin, 3,00 g med polysorbat-80, 15 g med mannitol, 5,88 g med natriumcitratdihydrat og 1,48 g med saltsyre, i den rekkefølgen, ble tilsatt og løst i vann under risting. Mengden av vann var omtrent 80 % av det totale volumet (porsjonsvolumet). 2.<*>2,58 g med temozolomid ble tilsatt og løst under risting i løsningen fra trinn 1. Fullstendig oppløsning av temozolomid kan ta opp til 2 timer med pågående blanding. 3.<**>Vann blir tilsatt for å få porsjonen opp til et sluttvolum med en løsningstetthet på 1,008 ± 0,002 g/ml ved 25 °C. Løsningen ble blandet sammen i minst 15 minutter. 4. Løsningen ble filtrert aseptisk gjennom et sterilisert filter på 0,22 pm (Millipore, GVWP, Durapore), som ble vasket og testet i forhold til integritet, over i et sterilisert trykkrør eller tilsvarende av rustfritt stål. Til en porsjon på 10 liter eller mindre ble et 293-mm-membran-filter eller tilsvarende benyttet. Til porsjonsstørrelser større enn 10 liter ble et 0,22-um-patronfilter (MCGL40S Millidisk, Durapore GVWP) benyttet.
Den sammensatte porsjonen kan bli lagret ved romtemperatur (19 - 25 °C) i opp til 8 timer i en forseglet, trykkbeholder av rustfritt stål og deretter filtrert på nytt etter lagring. 5. Løsningen fra trinn 4 ble aseptisk fylt i 20-ml-type-l flintglassrør i like volumer på 10,7 ± 0,2 ml. Rørene ble vasket og sterilisert før de ble fylt opp. 6. 20-mm-Daikyo-D713-lyo-shape-gummistoppere, som var vasket, silikoniserte og steriliserte, ble aseptisk satt inn i glassrørene fra trinn 5 i den lyofiliseringsposisjonen.
Eksempel 3:
1 liter av porsjon B ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet ovenfor, med unntak av at 2 g L-histidin ble benyttet i stedet for 4,00 g med L-treonin, og 2,08 g saltsyre ble benyttet i stedet for 1,48 g saltsyre i trinn 1. Porsjon B
Eksempel 4:
1 liter av porsjon C ble fremstilt i overensstemmelse med prosedyren beskrevet ovenfor, bortsett fra at 4 g L-asparagin ble benyttet i stedet for 4,00 g med L-treonin i trinn 1.
Porsjon C
Eksempel 5:
1 liter av porsjon D ble fremstilt I henhold til prosedyren beskrevet ovenfor, bortsett fra at 5 g urea ble benyttet i stedet for 4,00 g med L-treonin og 3,00 g Polysorbat-80 i trinn 1.
Porsjon D
Etter lyofilisering av porsjonene A-D ble det resulterende pulveret lagret og, over en periode på én uke, fire uker, åtte uker og tolv uker ble prøvene rekonstituert med vann for analyse. Resultatene er presentert i tabell 1 nedenfor.
Resultatene viser at temozolomid i porsjonene A-D var stabilt over perioder på én, fire, åtte og tolv uker.
Eksempel 6:
Glassrørene på 20 ml fra eksemplene 2-5 som ble fylt med løsningen fra én av porsjonene A-D ble plassert i kar i forkant av lyofilisering. Lyofilisering ble deretter utført i henhold til følgende prosedyre. En Lyostar-frysetørker, som er fremstilt av FTS-systems, ble benyttet til lyofiliseringen.
1. Frysetørkerhyllene ble avkjølt til -50 ± 5 °C.
2. Karene med fylte rør ble aseptisk satt på frysetørkerhyllene.
3. Frysetørkerhyllene ble holdt ved en temperatur på omtrent 50 ± 5 °C i 4,5 timer.
4. Frysetørkerhyllene ble varmet til omtrent -22 ± 2 °C i løpet av 1,5 timer og produktet ble holdt ved en temperatur på omtrent -22 ± 2 °C i minst 6 timer.
5. Hyllene ble nedkjølt til omtrent -50 °C i løpet av 3 timer og holdt ve omtrent -50
5 °C i 3 timer.
6. Kondensatortemperaturen ble senket til omtrent -45 °C eller kaldere og deretter ble kammeret trykksenket til omtrent 100 pm Hg. 7. Med en gang kammeret nådde et trykk på 100 pm Hg ble fullt vakuum (50-70 uM Hg) påsatt og opprettholdt i omtrent 2 timer med hylletemperaturen på omtrent -50 ± 5 °C.
8. Trykket ble endret til omtrent 150 pm Hg og opprettholdt i 30 minutter.
9. Hyllene ble varmet opp til omtrent 5 °C i løpet av 1 time og 45 minutter. Hylletemperaturen ble opprettholdt ved omtrent 5 °C i omtrent 6 timer ved et trykk på omtrent 150 pm Hg. 10. Hyllene ble avkjølt til -2 °C i løpet av 3 tier og hylletemperaturen ble opprettholdt ved omtrent -2 ± 2 °C i 32 timer ved et trykk på omtrent 150 pm Hg. 11. Hyllene ble varmet opp til omtrent 45 °C i løpet av 8 timer og opprettholdt ved en temperatur på omtrent 45 ± 2 °C i omtrent 5 timer ved et trykk på omtrent 150 pm Hg. Produkttemperaturen ble holdt over -10 °C. 12. Hyllene ble avkjølt til omtrent 4 °C ved et kammertrykk på omtrent 150 pm Hg og opprettholdt ved omtrent 4 °C i minimum 1 time.
13. Kammeret ble utliknet med sterilfiltrert nitrogen til omtrent 933 mBar.
14. Rørene ble korket inne i frysetørkeren.
15. Kammeret ble utliknet med sterilfiltrert nitrogen til atmosfærisk trykk.
16. Rørene ble fjernet fra frysetørkeren og påkrympet 20-mm aluminiumsegl.
17. Rørene ble lagret ved omtrent 2 °C til omtrent 8 °C inntil inspeksjon var utført.

Claims (34)

1. Farmasøytisk formulering som omfatter temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, minst ett vandig fortynningsmiddel og minst ett oppløsnings-fremmende middel som er tilstrekkelig til i all vesentlighet å løse opp nevnte temozolomid, karakterisert vedat det oppløsningsfremmende middel er urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav.
2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den ytterligere omfatter en eksipiens som er valgt fra polysorbat, polyetylenglykol, propylenglykol, polypropylen-glykol eller blandinger derav.
3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 2, hvor eksipiensen er polysorbat-20, polysorbat-80 eller blandinger derav.
4. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den ytterligere omfatter minst ett fyllstoff.
5. Farmasøytisk formulering ifølge krav 4, hvor fyllstoffet er mannitol, laktose, sukrose, natriumklorid, trehalose, dekstrose, stivelse, hetastivelse, cellulose, syklodekstriner, glysin eller blandinger derav.
6. Farmasøytisk formulering ifølge krav 5, hvor fyllstoffet er mannitol.
7. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den ytterligere omfatter minst én buffer.
8. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7, hvor bufferen er litiumcitratmonohydrat, natriumcitratmonohydrat, kaliumcitratmonohydrat, kalsiumcitratmonohydrat, litium-citratdihydrat, natriumcitratdihydrat, kaliumcitratdihydrat, kalsiumcitratdihydrat, litiumcitrattrihydrat, natriumcitrattrihydrat, kaliumcitrattrihydrat, kalsiumcitrattrihydrat, litiumcitrattetrahydrat, natriumcitrattetrahydrat, kaliumcitrattetrahydrat, kalsium-citrattetrahydrat, litiumcitratpentahydrat, natriumcitratpentahydrat, kaliumcitratpentahydrat, kalsiumcitratpentahydrat, litiumcitratheksahydrat, natriumcitratheksahydrat, kaliumcitratheksahydrat, kalsiumcitratheksahydrat, litiumcitratheptahydrat, natrium-citratheptahydrat, kaliumcitratheptahydrat, kalsiumcitratheptahydrat, litiumlaktat, natriumlaktat, kaliumlaktat, kalsiumlaktat, litiumfosfat, natriumfosfat, kaliumfosfat, kalsiumfosfat, litiummaleat, natriummaleat, kaliummaleat, kalsiummaleat, litiumtartrat, natriumtartrat, kaliumtartrat, kalsiumtartrat, litiumsuccinat, natriumsuccinat, kaliumsuccinat, kalsiumsuccinat, litiumacetat, natriumacetat, kaliumacetat, kalsiumacetat eller blandinger derav.
9. Farmasøytisk formulering ifølge krav 8, hvor buffer er litiumcitratmonohydrat, natriumcitratmonohydrat, kaliumcitratmonohydrat, kalsiumcitratmonohydrat, litium-citratdihydrat, natriumcitratdihydrat, kaliumcitratdihydrat, kalsiumcitratdihydrat, litiumcitrattrihydrat, natriumsitrattrihydrat, kaliumcitrattrihydrat, kalsiumcitrattrihydrat, litiumcitrattetrahydrat, natriumcitrattetrahydrat, kaliumcitrattetrahydrat, kalsiumcitrattetra-hydrat, litiumcitratpentahydrat, natriumcitratpentahydrat, kaliumcitratpentahydrat, kalsiumcitratpentahydrat, litiumcitratheksahydrat, natriumcitratheksahydrat, kalium-citratheksahydrat, kalsiumcitratheksahydrat, litiumcitratheptahydrat, natriumcitrat-heptahydrat, kaliumcitratheptahydrat, kalsiumcitratheptahydrat eller blandinger derav.
10. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor den ytterligere omfatter et middel som justerer pH.
11. Farmasøytisk formulering ifølge krav 10, hvor middelet som justerer pH er saltsyre, natriumhydroksid, sitronsyre, fosforsyre, melkesyre, vinsyre, ravsyre eller blandinger derav.
12. Farmasøytisk formulering ifølge krav 11, hvor middelet som justerer pH er saltsyre.
13. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor pH for formuleringen ligger i området fra omtrent 2,5 til omtrent 6,0.
14. Farmasøytisk formulering ifølge krav 13, hvor pH for formuleringen ligger i området fra omtrent 3,0 til omtrent 4,5.
15. Farmasøytisk formulering ifølge krav 14, hvor pH for formuleringen ligger i området fra omtrent 3,8 til omtrent 4,2.
16. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor det vandige fortynningsmiddelet er vann, fysiologisk saltvann, 5 % dekstroseløsning eller blandinger derav.
17. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor det oppløsningsfremmende middelet er urea og der nevnte farmasøytiske formulering ytterligere omfatter saltsyre, minst én citratbuffer og mannitol.
18. Farmasøytisk formulering ifølge krav 17, hvor temozolomidet foreligger i en mengde fra omtrent 1 vekt% til omtrent 50 vekt%, hvor saltsyren foreligger i en mengde fra omtrent 1 vekt% til omtrent 20 vekt%, hvor citratbufferen(e) foreligger i en mengde fra omtrent 5 vekt% til omtrent 60 vekt%, hvor urea foreligger i en mengde fra omtrent 4 vekt% til omtrent 60 vekt% og hvor mannitolen foreligger i en mengde fra omtrent 10 vekt% til omtrent 85 vekt%.
19. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, hvor det oppløsningsfremmende middelet er L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, L-glutamin eller blandinger derav, og der den farmasøytiske formuleringen ytterligere omfatter polysorbat, saltsyre, minst én citratbuffer, mannitol og vann.
20. Farmasøytisk formulering ifølge krav 19, hvor temozolomidet foreligger i en mengde fra omtrent 1 vekt% til omtrent 50 vekt%, saltsyreen foreligger i en mengde fra omtrent 1 vekt% til omtrent 20 vekt%, citratbufferen(e) foreligger i en mengde fra omtrent 5 vekt% til omtrent 60 vekt%, polysorbatet foreligger i en mengde fra omtrent 1 vekt% til omtrent 50 vekt%, L-histidinet, L-treoninet, L-asparaginet, L-serinet, L-glutaminet eller blandingene derav foreligger i en mengde fra omtrent 2 vekt% til omtrent 60 vekt% og mannitolen foreligger i en mengde fra omtrent 15 vekt% til omtrent 85 vekt%.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den omfatter trinnene med å: (i) løse opp minst ett oppløsningsfremmende middel i minst ett vandig fortynningsmiddel hvor det oppløsningsfremmende middelet er valgt fra gruppen bestående av urea, L-histidin, L-treonin, L-asparagin, L-serin, og L-glutamin, og (ii) tilsette temozolomid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvor den ytterligere omfatter å: a) tilsette minst ett fyllstoff, b) tilsette minst én buffer, c) tilsette minst ett middel som justerer pH for å danne en løsning, og d) filtrere løsningen.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor den ytterligere omfatter å lyofilisere løsningen fra trinn d) for å danne et lyofilisert pulver.
24. Lyofilisert pulver, karakterisert vedat det er fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge krav 23.
25. Fremstilt artikkel, karakterisert vedat den omfatter en beholder som inneholder det lyofiliserte pulveret ifølge krav 24.
26. Fremstilt artikkel ifølge krav 25, hvor beholderen er en sprøyte eller et rør.
27. Fremstilt artikkel ifølge krav 25, hvor den ytterligere omfatter et volum av minst ett vandig fortynningsmiddel som er passende til rekonstituering av det lyofiliserte pulveret.
28. Farmasøytisk formulering, karakterisert vedat den er egnet for administrering til en pasient, der formuleringen er fremstilt ved å rekonstituere det lyofiliserte pulveret ifølge krav 24 i et volum av minst ett vandig fortynningsmiddel.
29. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1 eller krav 28 for anvendelse som et medikament.
30. Farmasøytisk formulering ifølge krav 29 hvor det oppløsningsfremmende middelet er L-treonin.
31. Farmasøytisk formulering ifølge krav 29, for anvendelse ved behandling eller forebyggelse av karsinom, sarkom, melanom, gliom, glioblastom, hjernekreft, lungekreft, tyroid follikulær kreft, kreft i bukspyttkjertel, brystkreft, blærekreft, myelodysplasi, prostatakreft, testikkelkreft, anaplastisk astrocytom, tykktarms- og rektalkreft, lymfom, leukemi eller mycosis fungoides.
32. Farmasøytisk formulering ifølge krav 29, for administrering til et dyr.
33. Farmasøytisk formulering ifølge krav 32, hvor dyret er et pattedyr.
34. Farmasøytisk formulering ifølge krav 33, hvor dyret er et menneske.
NO20043961A 2002-02-22 2004-09-21 Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament NO335045B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35919802P 2002-02-22 2002-02-22
PCT/US2003/005018 WO2003072082A1 (en) 2002-02-22 2003-02-20 Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043961L NO20043961L (no) 2004-09-21
NO335045B1 true NO335045B1 (no) 2014-09-01

Family

ID=27766051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043961A NO335045B1 (no) 2002-02-22 2004-09-21 Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament

Country Status (24)

Country Link
US (9) US6987108B2 (no)
EP (1) EP1478339B9 (no)
JP (2) JP4077794B2 (no)
KR (1) KR100970528B1 (no)
CN (2) CN100346784C (no)
AR (3) AR038535A1 (no)
AT (1) ATE397440T1 (no)
AU (1) AU2003213142B2 (no)
BR (1) BRPI0307802B8 (no)
CA (2) CA2476494C (no)
CY (1) CY1108291T1 (no)
DE (1) DE60321450D1 (no)
DK (1) DK1478339T3 (no)
ES (1) ES2307905T3 (no)
HK (1) HK1066466A1 (no)
MX (1) MXPA04008133A (no)
NO (1) NO335045B1 (no)
NZ (1) NZ534378A (no)
PL (1) PL205936B1 (no)
PT (1) PT1478339E (no)
SG (1) SG161101A1 (no)
SI (1) SI1478339T1 (no)
WO (1) WO2003072082A1 (no)
ZA (1) ZA200406632B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG161101A1 (en) 2002-02-22 2010-05-27 Schering Corp Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide processes of making and using the same
KR100930329B1 (ko) * 2004-04-01 2009-12-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 6-머캅토퓨린의 개선된 제제
US8188067B2 (en) 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
US20060122162A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Schering Corporation Methods of using temozolomide formulation intrathecally in the treatment of cancers
MX2008014953A (es) * 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
US8470332B2 (en) 2006-11-22 2013-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
US20100119592A1 (en) * 2006-12-08 2010-05-13 Bruce Michael Frankel Cytarabine for treatment of glioma
FR2910812B1 (fr) * 2006-12-29 2009-03-20 Pierre Fabre Medicament Sa Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante
CN101678002A (zh) * 2007-05-08 2010-03-24 先灵公司 使用含有替莫唑胺的静脉注射用配制剂的治疗方法
US20080319039A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Jacqueline Rose Bersch Unit dosage forms of temozolomide
CN101467967B (zh) * 2007-12-29 2012-05-23 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
MX2010008874A (es) 2008-02-14 2010-09-22 Bristol Myers Squibb Co Terapeuticos dirigidos a base de proteinas manipuladas que se unen al receptor de factor de crecimiento epidermico.
CN101559037B (zh) * 2008-04-16 2013-01-30 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
WO2009128955A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
AR066943A1 (es) * 2008-06-10 2009-09-23 Eriochem Sa Una composicion farmaceutica de melfalano
US8772326B2 (en) * 2008-07-10 2014-07-08 Anigion Biomedica Corp. Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US8741972B2 (en) 2008-09-30 2014-06-03 Columbia Insurance Company Recycled polyethylene terephthalate compositions, fibers and articles produced therefrom, and methods for producing same
MX2009010614A (es) 2008-09-30 2010-04-30 Shaw Ind Group Inc Composiciones de tereftalato de polietileno reciclado, fibras y articulos producidos a partir de las mismas y metodos para producirlas.
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
US20100210511A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination VEGFR2 Therapy with Temozolomide
WO2011036676A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Ashwini Nangia Stable cocrystals of temozolomide
WO2011150133A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
CN101869551B (zh) * 2010-06-28 2012-04-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
CN102342931B (zh) * 2010-07-29 2014-04-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法
CN101984968A (zh) * 2010-10-29 2011-03-16 北京润德康医药技术有限公司 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法
CN102659789B (zh) * 2011-04-27 2014-10-15 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
PL3656393T3 (pl) * 2011-04-28 2023-01-16 Oncopeptides Ab Liofilizowany preparat cytotoksycznych dipeptydów
CN102178676B (zh) * 2011-04-29 2012-07-25 山东大学 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物
CN102949351B (zh) * 2011-08-16 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法
CN102688202B (zh) * 2012-06-07 2013-08-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
US8974811B2 (en) 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
CN104274412A (zh) * 2013-07-01 2015-01-14 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂
CN103432085A (zh) * 2013-08-19 2013-12-11 南京海纳医药科技有限公司 一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法
ES2771227T3 (es) 2013-10-22 2020-07-06 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C
EP3157576B1 (en) * 2014-06-20 2024-07-31 Syddansk Universitet Auger electron therapy for glioblastoma
KR102505508B1 (ko) * 2014-08-14 2023-03-03 엘.이.에이.에프. 홀딩스 그룹 엘엘씨. 리포솜 캡슐화 친화 약제
MA41326A (fr) 2015-01-14 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Formulations pharmaceutiques comprenant du cangrelor de haute pureté et leurs procédés de préparation et d'utilisation
EP3362053A4 (en) 2015-10-16 2019-04-17 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTYLENE OR NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS WITH 6-MERCAPTOPURIN WITH DELAYED RELEASE
WO2017192088A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Double Bond Pharmaceuticals Ab Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition
JP6706988B2 (ja) * 2016-07-20 2020-06-10 日本化薬株式会社 ボルテゾミブを含有する医薬組成物
CN107213123A (zh) * 2017-07-23 2017-09-29 南京正宽医药科技有限公司 一种注射用盐酸氨溴索及其制备方法
BE1025934B1 (fr) * 2018-01-12 2020-05-05 Hyloris Dev Sa Suspension pharmaceutique de méthylprednisolone
SG11202110406SA (en) 2019-04-11 2021-10-28 Angion Biomedica Corp Solid forms of (e)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1h-pyrazole
WO2021108601A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 The Johns Hopkins University Formulations of terameprocol and temozolomide and their use in stimulation of humoral immunity in tumors
WO2021229442A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Shorla Pharma Ltd Stable formulations of temozolomide for oral administration
WO2024071464A1 (ko) * 2022-09-27 2024-04-04 (주)바이오솔릭스 말레이트 금속염을 포함하는 항암용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251886B1 (en) * 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455256A (en) * 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US5260291A (en) * 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US5731304A (en) * 1982-08-23 1998-03-24 Cancer Research Campaign Technology Potentiation of temozolomide in human tumour cells
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US5204335A (en) 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
JPS63313721A (ja) * 1987-06-17 1988-12-21 Teisan Seiyaku Kk 速溶性の注射用組成物
SU1479049A1 (ru) * 1987-07-01 1989-05-15 Научно-производственное объединение "Биолар" Способ получени концентрата водорастворимых фосфолипидов
US5066647A (en) 1989-04-20 1991-11-19 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide - alanine lyophilizates
JP2977236B2 (ja) * 1990-07-20 1999-11-15 株式会社東芝 音声合成装置
US5268368A (en) * 1991-05-17 1993-12-07 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
PL175842B1 (pl) * 1993-01-14 1999-02-26 Cancer Res Campaign Tech Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworowe
DE4331147A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Nycomed Arzneimittel Gmbh Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
ID28470A (id) 1998-03-26 2001-05-24 Schering Corp Formulasi-formulasi untuk perlindungan terhadap konjugasi polietilen glikol-interferon alfa
US5972912A (en) 1998-12-17 1999-10-26 S.P. Pharmaceuticals Method for lyophilizing ifosfamide
PL356848A1 (en) * 1999-12-24 2004-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
SG161101A1 (en) * 2002-02-22 2010-05-27 Schering Corp Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide processes of making and using the same
NZ554831A (en) * 2004-11-09 2009-10-30 Schering Corp Improved dosing regimen of temozolomide for treating cancer based on the patientÆs MGMT level

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251886B1 (en) * 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers

Also Published As

Publication number Publication date
SG161101A1 (en) 2010-05-27
US6987108B2 (en) 2006-01-17
PT1478339E (pt) 2008-09-05
HK1066466A1 (en) 2005-03-24
ATE397440T1 (de) 2008-06-15
CN101172104A (zh) 2008-05-07
JP2008031186A (ja) 2008-02-14
CY1108291T1 (el) 2014-02-12
US20120053219A1 (en) 2012-03-01
KR100970528B1 (ko) 2010-07-16
KR20040085196A (ko) 2004-10-07
US20060122163A1 (en) 2006-06-08
PL205936B1 (pl) 2010-06-30
EP1478339A1 (en) 2004-11-24
CN100346784C (zh) 2007-11-07
EP1478339B1 (en) 2008-06-04
AU2003213142A1 (en) 2003-09-09
US20040043001A1 (en) 2004-03-04
SI1478339T1 (sl) 2008-10-31
CN101172104B (zh) 2013-04-03
EP1478339B9 (en) 2009-08-19
DK1478339T3 (da) 2008-08-25
US8076335B2 (en) 2011-12-13
CN1635871A (zh) 2005-07-06
JP4785816B2 (ja) 2011-10-05
ZA200406632B (en) 2005-11-30
AR084868A2 (es) 2013-07-10
DE60321450D1 (de) 2008-07-17
MXPA04008133A (es) 2004-11-26
US20190336495A1 (en) 2019-11-07
BR0307802A (pt) 2004-12-21
ES2307905T3 (es) 2008-12-01
US20160082005A1 (en) 2016-03-24
NZ534378A (en) 2006-10-27
AR038535A1 (es) 2005-01-19
US8623868B2 (en) 2014-01-07
BRPI0307802B1 (pt) 2018-11-27
JP2005518434A (ja) 2005-06-23
US20090176852A1 (en) 2009-07-09
US20180078546A1 (en) 2018-03-22
US20100331382A1 (en) 2010-12-30
CA2662899A1 (en) 2003-09-04
WO2003072082A1 (en) 2003-09-04
AU2003213142B2 (en) 2005-11-10
US7674790B2 (en) 2010-03-09
US20140088166A1 (en) 2014-03-27
CA2476494A1 (en) 2003-09-04
PL372319A1 (en) 2005-07-11
NO20043961L (no) 2004-09-21
JP4077794B2 (ja) 2008-04-23
AR064722A2 (es) 2009-04-22
CA2476494C (en) 2010-04-27
US7786118B2 (en) 2010-08-31
BRPI0307802B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335045B1 (no) Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament
CA2320182C (en) Compositions containing organic compounds
RU2416393C2 (ru) Препаративная форма аргатробана
US20140142153A1 (en) Bendamustine formulations
JP6182262B2 (ja) 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物
NO336427B1 (no) Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav
AU2002320134B2 (en) Lyophilized formulation comprising olanzapine
JP2001519395A (ja) カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤
WO2024100679A1 (en) Parenteral formulations of flucytosine
WO2023209731A1 (en) Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation
EP1938798A1 (en) Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same
WO2024163030A1 (en) Amlodipine freeze-dried compositions and uses thereof
EP2976063A1 (en) Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof
PL201335B1 (pl) Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP, US

Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP & DOHME LLC, US

MK1K Patent expired