JPS63313721A - 速溶性の注射用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、薬物及び乾燥剤としての塩化マグネシウムと
からなる注射用組成物において、溶解補助剤を含有せし
めることを特徴とする、水に溶解してヒトに注射する際
に不都合を生じずかつ短時間に溶解する、速溶性の注射
用組成物に関する。

〈従来の技術〉 注射剤は、通常、直ちに投与できるように溶液、特に水
溶液としてアンプル、バイアル瓶等に充填されている場
合が多い。しかしながら薬物によっては、溶液としたた
めにその安定性が著しく低下するものがある。かかる薬
物を製剤、特に注射剤として安定に保ち、実用に供する
ためには剤型上の検討が必要とされる。

従来、かかる問題点を解決する手段として、薬物を粉末
状等の固型状態で存在せしめることにより、安定性を維
持し、用時、別容器からの溶解液と合一して注射液とす
る方法が多く用いられている。しかし、薬物が水に対す
る安定性に劣る薬物である場合には、この方法をもって
しても安定性を維持するには不充分である。

かかる薬物の典型的な例はアスピリン−ＤＬ−リジンで
ある。アスピリン−ＤＬ−リジンは、通常０．３％程度
の水分く約５モル％に相当）を保有しており、該水分が
アスピリン−ＤＬ−リジンの加水分解の原因となり、生
成した酢酸が更に分解反応を加速すること（月刊薬事、
　２７．１９６９〜１９１９（１９８５）　）　、　２
５℃の大気圧下密封保存すると、約３．１％が分解する
こと（月刊薬事、　２７．２１８７〜２１９５　（１９
８５）　）が知られている。

そこで更にこの薬物の系に乾燥剤を存在せしめることも
行われている。この場合の乾燥剤として従来用いられて
いるものとしては、実質的に結晶水を除いた塩化カルシ
ウムがある。しかしながら、塩化カルシウムを用いた場
合でも、長期保存後のアスピリン−〇「−リジンの含量
は７６．９〜８１．８％になることが報告されていおり
（月刊薬事、２７゜１９６９〜１９７９　（１９８５＞
　）　、薬物の安定化には、未だ不充分であった。

そこで本発明者らは、従来用いられて来た塩化カルシウ
ムより優れた乾燥剤を得、これを薬物の系に存在せしめ
んとして鋭意検討の結果、塩化マグネシウムを用いるこ
とで、著明な安定効果を発揮することを見出し、特願昭
６２−３９２２６号において提案した。

〈発明が解決しようとする問題〉 上述のように、塩化マグネシウムは水に不安定な薬物の
存在する系から水分を強力に取り除くという点では、塩
化カルシウムでは得られなかった薬物の安定性を顕著に
改善するものであるが、水への溶解性という点では、未
だ改善する余地があった。

すなわち、薬物と乾燥剤としての塩化マグネシウムから
なる注射用組成物を水溶液として使用する場合、塩化マ
グネシウムの速やかな溶解は、使用に当っての利便性向
上、溶解後の安定性保持の上で極めて重要である。

そこで本発明者は、薬物と乾燥剤としての塩化マグネシ
ウムとからなる注射用組成物の速やかな溶解性を得んと
して更に鋭意検討の結果、この組成物に溶解補助剤を含
有せしめることが、この目的によくかなうことを知見し
、本発明を完成するに到ったものである。

〈問題点を解決するための手段〉 ずなわち、本発明は、薬物及び乾燥剤としての塩化マグ
ネシウムとからなる注射用組成物において、溶解補助剤
を含有せしめることを特徴とする速溶性の注射用組成物
に関する。

本発明の溶解補助剤としては例えば無機酸及び有機酸の
アンモニウム塩、無機酸及び有機酸のアルカリ金属塩、
アミノ酸及びその塩酸塩からなる群から選ばれる１種又
は２種以上の化合物が挙げられる。

無機酸のアンモニウム塩としては、特に塩化アンモニウ
ムが好ましい。有機酸のアンモニウム塩としては、特に
炭酸アンモニウムが好ましい。

無機酸のアルカリ金属塩としては、リン酸二水素アルカ
リ金属塩が好ましく、なかでもリン酸二水素ナトリウム
又はリン酸二水素カリウムが特に好ましい。

有機酸のアルカリ金属塩としては、クエン酸二水素アル
カリ金属塩が好ましく、なかでもリン酸二水素ナトリウ
ム又はクエン酸二水素ナトリウムが特に好ましい。

アミノ酸及びその塩酸塩としては、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸等の酸性アミノ酸、アルギニン、ヒスチジン
、リジン等の塩基性アミノ酸、グリシン、システィン等
の中性アミノ酸及びこれらの塩酸塩が好ましく、なかで
もグルタミン酸、アスパラギン酸、塩酸ヒスチジン、塩
酸システィン。

塩酸アルギニン等が特に好ましい。

本発明において用いられる溶解補助剤の量は、乾燥剤と
しての塩化マグネシウムによって安定化をはかろうとす
る薬物の種類やその用途、その他の添加物の種類や量、
更に必要とされる保存期間や保存条件にもよるが、一般
的には乾燥剤としての塩化マグネシウム当り１〜１００
重量％、好適には３〜３０重量％重量％膜定するのが通
常である。

極端に少ない量では速溶効果が充分得られなかったり、
又極端に多くしても得られる効果はもはや顕著に多くな
り難い。

本発明の薬物としては、水に対する安定性に劣る薬物が
ある。そのような薬物が、本発明の乾燥剤である塩化マ
グネシウム及び溶解補助剤と副次的な反応を起さない限
り、本発明の効果を得ることが可能である。

かかる水に対する安定性に劣る薬物としては、エステル
基、アミド基等加水分解されやすい残基を有するものが
一般的には本発明の効果を享受するのに適当であるが、
好ましくは前述のアスピリン−ＤＬ−リジンの他にメシ
ル酸ガベキサート。

コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム等をあげることが
できる。より好ましくはアスピリン−ＤＬ−リジンであ
る。

本発明の乾燥剤としての塩化マグネシウムは、通常入手
し得る塩化マグネシウム・６水塩のような含水物を低水
分化した、実質的に水分を含まないか乃至は極く少量含
む塩化マグネシウムが好ましい。通常入手可能な塩化マ
グネシウムの無水物は重金属等の不純物を含有する場合
が多く、医薬品等、特に高品質を要求される用途には不
適当である。この場合、許容される水分量は薬物の安定
性や薬物量、乾燥剤との量的関係等によって変動するが
、通常、塩化マグネシウムの４水塩以内、好ましくは３
水塩以内、更に好ましくは２水塩以内、に留めるのが好
ましい。

かかる塩化マグネシウムは例えば上述の特願昭６２−３
９２２６号によって得ることができる。

本発明において用いられる塩化マグネシウムの量は、薬
物やその他の添加剤の種類や量、容器の大きさ、更には
必要とされる保存期間や保存条件にもよるが、一般的に
は全内容物あたり０．５〜５０重量％、好適には１〜２
０重量％、更に好適には２〜１０重量％重量％膜定する
のが通常である。極端に少ない量では乾燥効果が充分得
られなかったり、又、極端に多くしても得られる効果は
もはや顕著に多くなり難い。

系内にはその他の添加剤を充填しても良い。かかる添加
剤の例としては、着色防止剤、抗酸化剤。

光安定剤、無痛化剤、賦型剤、ｐＨ調節剤１等張化剤２
分散剤、懸濁化剤、緩衝剤等を挙げることができるが、
その使用量は必要最低限に留めるべきである。

本発明の速溶性の注射用組成物は、例えば、以下に述べ
る方法によって製造することができる。

乾燥剤としての塩化マグネシウムを一旦濃厚な水溶液と
なし、必要に応じ添加剤を加えて溶解せしめたり、濾過
等の操作を経てバイアル瓶等の注射剤容器に分注し、好
ましくは減圧下に加熱する。

本発明の溶解補助剤は上記脱水工程の前に添加してもよ
いし、脱水工程の後に添加してもよい。かくして容器中
に低水分率の粉末固型状態の塩化マグネシウム及び溶解
補助剤を残すことができる。

各容器への薬物やその他の添加剤の分配は、該乾燥剤等
の分注前に入れておくか、塩化マグネシウムを脱水する
工程の中に添加し共に分注するか、或いは該乾燥剤等の
分注が終了してから行うか、用いられる薬物の性状に応
じて適切な方法を選択すべきである。例えば、前述した
アスピリン−ＤＬ−リジンを薬物とする場合には、乾燥
剤等の分注が終了したのち、固型状態の乾燥剤等のほと
んどが容器の底部壁面に付着している状態で、粉末状態
の薬物を充填するのが、薬物の安定性の面から好ましい
。

以下、実施例を挙げて更に本発明を説明する。

実施例１〜５ （１）塩化マグネシウム・６水塩を水に溶解し、５００
ｄとした。この時の水溶液中の塩化マグネシウム濃度は
１６．２重量％であった。

（２）上記溶液を５０ｄずつに分割し、各々の液に塩化
アンモニウム、炭酸アンモニウムがそれぞれ第１表の量
になるように添加し、必要に応じて加温溶解した。

この液を０．２２μｍの水系メンブランフィルタ−で濾
過、バイアル瓶に塩化マグネシウムが約４５１ｆｔｇ／
Ｖｉａｌ　となるよう各々分注し、減圧下、９５℃で約
５時間乾燥した。乾燥物は白色の結晶であり、バイアル
瓶の底周辺に大部分が付着していた。

このようにして得られた乾燥した塩化マグネシウムと塩
化アンモニウム又は炭酸アンモニウムを含有するバイア
ル瓶のうち、一部には更にアスピリン−ＤＬ−リジン９
００Ｒｇ／　Ｖ　ｉａｌを分注し、塩化アンモニウム若
しくは炭酸アンモニウムと塩化マグネシウム（実施例１
．３及び１ｌ− ５）、塩化アンモニウム、塩化マグネシウム及びアスピ
リン−ＤＬ−リジン（実施例２．４）を含有する注射用
組成物を作成した。

（３）実施例１〜５の本発明の溶解補助剤、塩化マグネ
シウム等からなる注射用組成物の水に対する溶解速度を
比較するため、１瓶当り水５ｄを各々加え、室温でゆる
やかに振とうしながら完全に溶解し切るのに要する（溶
解時間）を測定し、その結果を第１表に示した。

実施例６〜８ （１）実施例１〜５と同様にして、溶解補助剤として塩
化アンモニウム等の代わりに、リン酸二水素ナトリウム
、リン酸二水素カリウム及びクエン酸二水素ナトリウム
がそれぞれ第１表の量になるように添加し、リン酸二水
素ナリトウムと塩化マグネシウム（実施例６）、リン酸
二水素カリウムと塩化マグネシウム（実施例７）及びク
エン酸二水素ナトリウムと塩化マグネシウム（実施例８
）を含有する注射用組成物を作成した。

（２実施例６〜８の注射用組成物の水に対する溶解速度
を実施例１〜５と同様にして測定し、結果を第１表に示
した。

実施例９〜１７ （１）実施例１〜５と同様にして、溶解補助剤として塩
化アンモニウム等の代わりに、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、塩酸ヒスチジン、塩酸システィン、塩酸アルギ
ニン及び゛′塩酸アンモニウムとアスパラギン酸″が、
それぞれ第１表の量になるように添加し、アスパラギン
酸、グルタミン酸、塩酸ヒスチジン、塩酸システィン。

塩酸アルギニン又は゛塩化アンモニウムとアスパラギン
酸″と塩化マグネシウム〈実施例９゜１１〜１６）、及
びアスパラギン酸又は゛塩化アンモラムとアスパラギン
酸″、塩化マグネシウム及びアスピリン−ＤＬ−リジン
（実施例１０と１７）を含有する注射用組成物を作成し
た。

（２）実施例６〜８の注射用組成物の水に対する溶解速
度を実施例１〜５と同様にして測定し、結果を第１表に
示した。

比較例１〜２ （１）実施例１〜５の（１）の塩化マグネシウム水溶液
に、溶解補助剤を添加せずに、同（２）と同様に減圧下
、乾燥し、塩化マグネシウム約４５ＩＲｇ／Ｖ　ｉａｌ
を含有するバイアル瓶を得た。

このうち、一方はそのまま何も添加せず、他方には更に
アスピリン−〇し−リジン９００■／Ｖ　ｉａｌを分注
して、塩化マグネシウム（比較例１）及び塩化マグネシ
ウムとアスピリン−ＤＬ−リジン（比較例２）を含有す
る注射用組成物を作成した。

（２）　　比較例１〜２の注射用組成物の水に対する溶
解速度を実施例１〜５と同様にして測定し、結果を第１
表に示した。

第１表 シウム（比較例１）及び塩化マグネシウムとアスピリン
−ＤＬ−リジン（比較例２）は徐々に溶解し約１分間を
要するのに対し、溶解補助剤を含有する本発明の注射用
組成物の場合には約４０〜１５秒も短縮され、速溶性に
優れていることが明らかである。特に塩化アンモニウム
の場合、及びグルタミン酸、アスパラギン酸の二種の酸
性アミノ酸の場合には顕著な効果が認められ、用途によ
っては極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物及び乾燥剤としての塩化マグネシウムとからな
   る注射用組成物において、溶解補助剤を含有せしめるこ
   とを特徴とする速溶性の注射用組成物。 ２、溶解補助剤が無機酸及び有機酸のアンモニウム塩、
   無機酸及び有機酸のアルカリ金属塩、アミノ酸及びその
   塩酸塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である
   特許請求の範囲第１項記載の速溶性の注射用組成物。 ３、無機酸のアンモニウム塩が塩化アンモニウムである
   特許請求の範囲第２項記載の速溶性の注射用組成物。 ４、有機酸のアンモニウム塩が炭酸アンモニウムである
   特許請求の範囲第２項記載の速溶性の注射用組成物。 ５、無機酸のアルカリ金属塩がリン酸二水素ナトリウム
   又はリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウム
   である特許請求の範囲第２項記載の速溶性の注射用組成
   物。 ６、有機酸のアルカリ金属塩がクエン酸二水素ナトリウ
   ムである特許請求の範囲第２項記載の速溶性の注射用組
   成物。 ７、アミノ酸がグルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチ
   ジン、システイン、又はアルギニンである特許請求の範
   囲第２項記載の速溶性の注射用組成物。 ８、薬物がアスピリン−ＤＬ−リジンである特許請求の
   範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の速溶性の注
   射用組成物。