KR880001094B1 - 약학 조성물의 안정화 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

약학 조성물의 안정화 방법
본 발명은 β-락탐 항생 물질을 함유하는 약학 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생 물질은 멸균 수성 비히클내의 용액으로서 주사로 투여한다. 항생 물질은 보통 양쪽성 또는 산성 화합물로서 비교적 물에 대해 불용성이고 염기에 의해 형성된 수용성염, 예를들면, 나트륨염으로서 용액내에 존재하는 것이 유리하다. 멸균 수성 주사용 매질에 용해할 때, 항상물질과 염기와의 반응에 의해 수용성 염이 생성되도록, β-락탐 항생물질을 탄산나트륨과 같은 고형의 염기와 함께 제형화시키는 것이 제안되었다. 이러한 방법은 안정하고 수용성이며 생리학적으로 무독한 항생물질의 염이 발견되지 않은 경우에 사용 될 수 있다. 그러나, 그러한 제형조차도, 질소대기를 사용하여 산소를 제거할지라도, 대규모의 취급 및 차후의 저장에 대해서 불안정할 수 있는 것으로 알려져 있다.
놀라웁게도, 본 발명에 이르러 β-락탐 항생물질 및 염기를 함유하는 고형 조성물의 안정도는 이산화탄소를 함유하는 대기를 사용하여 조성물을 제형화시킴으로써 현저히 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 안정도에 대한 큰 효과는 가스 혼합물 예를들면, 용량비 10% 이하의 이산화탄소를 함유하는 질소를 사용할 때에도 관측될 수 있다.
본 발명은 대기 중의 농도보다 큰 농도로 안정화량의 이산화탄소를 함유하는 기체상 대기의 존재하에, 적어도 한가지의 생리학적으로 무독한 염기와 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질 하나 이상을 제형화하므로써 β-락탐 항생물질을 함유하는 고형의 약학 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 대기 중의 농도 이상의 농도로 안정화량의 이산화탄소를 함유하는 대기의 존재하에 적어도 하나의 생리학적으로 무독한 염기와 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질 하나 이상으로 이루어진 고형 약학 조성물도 제공한다.
본 발명에 따라 조성물에 혼입될 수 있는 β-락탐 항생물질로는, 예를들어 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세파클로르, 세파드록실, 세폭시틴, 세파트리진, 세파조플루르, 세파제돈, 세포라이드, 세프설로딘, 세프테졸, 세파세트릴, 세파논, 세푸록심, 세폭사졸, 세프록사딘, 세프메타졸, 세포니시드, 세포페라존, 세포티암, 세포탁심, 세프메녹심, 세프티족심, 세프트리악슨, 세포디짐, 세포테탄, 람옥삭탐, 산부가염 형태의 세팔로리딘(예, 하이드로 니트레이트), 세프타지딤, (6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필 메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메톡시 이미노 아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산, 및 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)-(푸르-2-일)-아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산과 같은 세팔로스포린화합물, 페니실린G, 페니실린V, 암옥시실린, 암피실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린; 페네티실린 및 티카르실린과 같은 페니실린; 글라불란산; N-포름이미도일티에나미신과 같은 티에나미신; 아즈트레오남과 같은 일환의 β-락탐, 및 이들의 혼합물이 있다. 염기성 기를 함유하는 세프타지딤과 같은 항생물질은 또한 그들의 산부가염, 예를 들면, 염산염의 형태일 수 있다. 항생물질의 혼합물을 함유하는 조성물은 예를 들어 암옥시실린 및 클라불란산의 혼합물 또는 암피실린 및 플루클록사실린의 혼합물과 같이 두 가지의 항생물질을 함유할 수 있다.
β-락탐 혼합물은 보통 염기와 반응할 수 있는 형태, 즉 산성 또는 양쪽성 형태로 조재하며, 이는 임의로 용매화, 예를들어 수화될 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물이 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 포함하는 경우에, 항생물질 화합물 중 단지 하나만이 산성 도는 염기성 형태일 수 잇다.
본 발명에 따른 조성물로 제형화하기 위해 특히 바람직한 β-락탐 항생물질에는 예를들어, 세프타지딤, 세팔로리딘 하이드로니트레이트, 세포페라존, 세포탁심, 세프설로딘, 세프메녹심 및 페니실린 V가 포함된다.
본 발명에 따르는 조성물에 사용될 수 있는 염기로는 예를들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알카리금속 탄산염; 중탄산 나트륨과 같은 알카리 금속 중탄산염 ; 인산 나트륨과 같은 알카리 금속 또는 암모늄 인산염 ; 탄산암모늄 ; 탄산구아니딘 ; 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루코사민, N-메틸글루카민, 나트륨 글리시네이트, 라이신, 라이신 아세테이트, 트로메타민, 구아니딘 및 아르기닌과 같은 유기 염기 ; 및 이의 혼합물들이 있다. 일반적으로, 염기성분은 이산화탄소 및 물과 반응 할 수 있는 적어도 한 가지의 염기를 함유하는 것이 바람직하다 ; 따라서, 예를들면 탄산염은 이런식으로 반응하여 중탄산염을 형성시킬 수 있거나, 또는 아르기닌 같은 강 유기 염기는 반응하여 탄산염을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은, 영국 특허 명세서 제2,063,871호에 기술된 결정성 펜타 하이드레이트와 같은 수화물의 형태로 존재하는 것이 유리한 세프타지딤과 무수형태로 존재하는 것이 유리한 탄산나트륨을 함유한다.
본 발명의 조성물에서 β-락탐 항생물질에 대한 염기의 비는 항생물질 1당량에 대해 염기 0.8 내지 6.0 당량의 범위이며, 바람직하게는 약 0.9 내지 4.0 : 1이다. 경우에 따라서는, β-락탐에 대한 염기의 비가 0.5인 것이 유용할 수 있다. 상술한 바와 같이, 한 성분이 일반적으로 이산화탄소 및 물과 반응할 수 있는 염기의 혼합물을 사용할 수도 있다. 따라서, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨의 혼합물을 사용하는 것이 편리할 수 있다. 염기의 혼합물에서, 이산화탄소 및 물과 반응할 수 있는 성분은 항생물질 당량당 적어도 0.05 당량의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 조성물에서 이산화탄소의 양은 광범위하게 변화될 수 있다. 이산화탄소가 공기와의 기체 혼합물을 함유하는 대기 중에 존재할 때 이산화탄소의 농도는, 물론, 공기에서 정상적으로 발견되는 0.03 용량 %의 농도보다 상당히 높다. 이와 같이 대기는 바람직하게는 적어도 1용량 %의 이산화탄소를 함유하며 더욱 바람직하게는 적어도 4용량 %를 함유한다. 그러나 일반적으로, 최대의 안정화 효과는 약 10용량 % 이상의 이산화탄소의 농도에서 성취된다. 실제적으로, 50용량 % 이상, 예를들어 약 90용량 % 같은 고농도의 이산화탄소를 사용하는 것이 편리하다. 이산화탄소의 존재량은 염기와 함께 존재하는 물과 결합하는데 충분해야 바람직하다. 물의 존재는 대기로 부터의 흡수, 결정성 수화물의 연마, 또는 생산 공정으로 부터의 잔유용매에 의해 생길 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 밀봉 용기 ; 예를들면 앰플(ampoule) 또는 바이얼(vial), 또는 큰 저장용기 형태로 제공된다. 앰플제 또는 바이얼제는 발열성 물질이 없는 물과 같은 주사용 멸균 담체와의 조성을 위한 활성 성분의 단위 용량을 공급하기에 편리하다. 용량 단위는 일반적으로 통상적인 양의 항생물질을 함유한다. 예를들어, 용량 단위는 편리하게는 활성 성분 50 내지 2000mg을 함유할 수도 있다. 성인을 치료하는 경우에 사용되는 활성 성분 투여량은 사용된 항생물질과 투여경로 및 빈도에 따라 1일에 500 내지 6000mg의 범위이다. 본 발명은 또한 혼합, 취급, 및 앰플 도는 바이얼과 같은 밀봉 용기내로 충전시에 생기는 성분들의 혼합물까지도 포함한다.
본 발명에 따른는 조성물은 고체 형태의 산성 또는 양쪽성 β-락탐 항생물질 적어도 하나, 고체형태의 생리학적으로 무독한 염기 적어도 하나 및 대기성 공기의 농도보다 큰 농도의 이산화탄소 안정화량을 함유하는 대기를 사용하여 제조할 수 있다. 예를들어, 둘다 미립자 형태인 β-락탐 항생물질과 염기를 함께 공기 중에서 혼합하여 균질한 미립자형 혼합물을 생성시킨 다음, 적당한 용기에 충진시키고, 계속해서 이산화탄소나, 이산화탄소를 함유하는 기체 혼합물을 퍼즈할 수 있다. 또한, 고형 성분들을 함께, 이산화탄소를 함유하는 대기 중에서 혼합하고, 원한다면 계속해서 이산화탄소를 함유하는 대기 중에서 용기에 충진시킬 수 있다.
또 다른 방법으로서, 고형 성분 중의 한 성분을 용기에 충진시키고, 계속해서 혼합(소위, 2중-충진방법)하지 않고서, 다른 고형 성분을 충진시키는데, 2회의 충진은 임의로 이산화탄소의 존재하에 실행한다. 이 용기에는 필요하다면 이산화탄소를 퍼즈할 수 있다. 이 방법에 의해 제조된 조성물은 고형 성분의 균일한 혼합물을 함유하지 않으리라는 것을 감지할 것이다.
또 다른 방법으로서, 용기에 염기 용액에 충진시키고 건조, 예를들어, 동결건조시킨 다음에, 활성성분을 가하고 이산화탄소를 퍼즈한다. 또한, 사용할 염기가 탄산나트륨일 경우에는, 활성성분을 첨가하고 이산화탄소를 퍼즈하기 전에, 용기에 건조된 형태 또는 용액상태의 중탄산나트륨을 충진시킨 다음 가열하여 고형의 탄산나트륨을 생성시킬 수 있다.
조성물이 산제의 형태일 경우에, 이산화탄소는 고형 성분들의 상부 간격에 뿐만 아니라 활성성분의 입자와 염기 사이의 간격에 존재할 수 있음을 감지할 것이다.
β-락탐 항생물질 및 염기 출발물질은 결정수를 제외한 물을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.
상기에서 지적했듯이, 본 발명의 조성물에서 β-락탐 항생물질의 안정도는 놀라울 정도로 개선될 수 있음을 알게 되었다. 예를들어, 승온에서의 저장 실험에서, 본 발명의 조성물 중의 세프타지딤의 분해 속도는 상부 공간을 질소로 채운 바이얼 내의 혼합물의 1/4에 해당될 수 있다.
본 발명은 다음의 비-제한적인 실시예로 설명된다.
[실시예 1]
혼합물 당 처방
세프타지딤 펜타하이드레이트 14.818kg(무수상태를 기준)
탄산나트륨(무수) 1.725kg
세프타지딤 펜타하디드레이트를 분말 혼합기 내에서 탄산 나트륨과 무균적으로 혼합한다. 이 혼합물을 250mg의 무수 세프타지딤에 해당하는 양으로 글래스 바이얼에 충진시킨다. 각 경우에 바이얼의 상부에는 이산화탄소를 퍼즈하여 바이얼은 고무 마개를 하고 그 위를 금속 크림프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.
생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수에 용해시켜 재조제할 수 있다.
[실시예 2]
혼합물 당 처방
세프타지딤 펜타하이드레이트 15.200kg(무수상태를 기준)
탄산나트륨(무수) 1.7695kg
세프타지딤 펜타하이드레이트를 멸균의 이산화탄소 블랭킷하에 분발 혼합기에서 탄산나트륨과 무균적으로 혼합시킨다. 이 혼합물을 250mg의 무수 세프타지딤에 해당하는 양으로 글래스 바이얼에 충진시킨다. 각 경우에 바이얼의 상부에는 이산화탄소를 퍼즈하고 바이얼을 고무마개를 하고 그 위에 금속 크림프시일로 밀봉한다.
생성물은 투여하기 직전에 주사용수에 용해시켜 재조제할 수 있다.
[실시예 3]
바이얼 당 처방
세프타지딤 펜타하이드레이트 260mg(무수상태를 기준)
탄산나트륨(무수) 30mg
세프타지딤 펜타하이드레이트 및 탄산나트륨을 정확히 평량하여 글래스 바이얼에 넣고 상부에 이산화탄소를 퍼즈한다. 고무마개를 끼우고 나서 금속 크림프시일로 봉한다.
생성물은 투여하기 직전에, 주사용수에 용해시켜 재조제할 수 있다.
[실시예 4]
일반적인 방법
항생물질은 표1에서 주어진 양 각각으로 염기와 혼합한다. 무수 항생물질 250mg에 해당하는 양의 혼합물을 글래스 바이얼에 충진시킨다. 각 경우에 바이얼의 상부에는 이산화탄소를 퍼즈한다. 바이얼은 고무마개를 하고 그 위에 크림프시일로 밀봉한다.
[표 1]
Figure kpo00001
* 화합물 A : (6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산
+ 화합물 B : (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-카복시 사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(푸르-2-일)아세트 아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산.
[실시예 5]
세프타지딤 펜타하이드레이트와 무수 탄산나트륨의 중량비 10 : 1의 분말 혼합물을 평량하여 1.333g의 목표 충진량으로 글래스 바이얼에 충진시킨다. 각 바이얼의 상부에 질소 중의 이산화탄소의 표준 기체 혼합물을 퍼즈한 다음, 고무마개를 하고 그 위에 금속 크림프시일로 밀봉한다. 기체 혼합물은, 질소 중에 이산화탄소 20, 10, 8, 6, 4 및 2% V/V로 이루어진다. 바이얼은 또한 100% 이산화탄소를 사용하여 충진한다.
[실시예 6]
혼합물 당 처방
세프타지딤 펜타하이드레이트 1975g
아르기닌 525g
탄산나트륨(무수) 19.73g
세프타지딤 펜타하이드레이트를 분말 혼합기 내에서 아르기닌 및 탄산나트륨과 혼합한다. 이 혼합물을 바이얼당 773mg의 목표 충진량으로 글래스 바이얼에 충진시킨다. 바이얼 상부에 이산화탄소를 퍼즈하고 바이얼은 고무마개를 하고 그 위를 금속 크림프시일로 밀봉한다.
생성물은 투여시, 주사용수 1.5ml를 가해 용해시킨다.
[실시예 7]
바이러 당 처방
세프타지딤 펜타하이드레이트 1.212g
트로메타민 0.2790g
탄산나트륨(무수) 0.0121g
세프타지딤 펜타하이드레이트, 트로메타민 및 탄산나트륨을 정확하게 평량하여 글래스 바이얼에 충진시키고 상부에 이산화탄소를 퍼즈한다. 고무마개를 끼우고 그 위를 금속 크림프시일로 밀봉한다.
생성물은 투여시, 주사용수 3ml를 가해 용해시킨다.
[실시예 8]
바이얼 당 처방
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이틀로프로필 메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, 비스하이드로
글로라이드 363mg
탄산나트륨(무수) 65.5mg
세팔로스포린 항생물질 및 무수 탄산나트륨을 정확히 평량하여 글래스 바이얼에 충진시키고 상부에 이산화탄소를 퍼즈한다. 다음에는 고무마개를 끼우고 그 위를 금속 크림프시일로 밀봉한다.

Claims (10)

  1. 적어도 한가지의 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 적어도 한가지의 생리학적으로 무독한 염기를, 공기 중의 농도보다 높은 농도로 안정화량의 이산화탄소를 함유하는 기상의 대기와 함께 제제화시킴을 특징으로 하여, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학조성물을 안정화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대기가 적어도 1용량 %의 이산화탄소를 함유하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 대기가 적어도 4용량 %의 이산화탄소를 함유하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 대기가 적어도 10용량 %의 이산화탄소를 함유하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 항생물질 1당량에 대하여 0.8 내지 6당량의 염기를 함유하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 조성물이 항생물질 1당량에 대하여 0.9 내지 4당량의 염기를 함유하는 방법.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 아르기닌 또는 이의 한가지 이상의 다른 염기와의 혼합물인 방법.
  8. 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산염 또는 이의 한가지 이상의 다른 염기와의 혼합물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 탄산염이 탄산나트륨인 방법.
  10. 제1항에 있어서, β-락탐 항생물질이 세프타지딤 또는 이의 수화물인 방법.
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