CN113350511A - 一种新型注射用无菌粉末灌装混合保护气 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品储存领域，提供一种新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，具体保护气为惰性气体、二氧化碳混合气体；为氮气、氦气或氩气中的一种气体或多种气体的混合；优选地，使用氮气作为惰性气体。其中，氮气:二氧化碳的范围为65:35‑90:10；所述保护气应用于注射用头孢他啶阿维巴坦钠。本发明通过添加特殊比例灌装保护气，即实现了高效去除产品顶空残氧的目的，更重要的是，这种方式进一步增强了原料在储存过程中的稳定性，同时对产品的关键质量属性，无负面影响。
Description
技术领域
本发明涉及药品储存领域，特别提供一种新型注射用无菌粉末灌装混合保护气。
背景技术
注射用无菌粉末，系指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末一般保存于西林瓶中。在生产化学性质不稳定的注射用无菌粉末产品时，除可向产品中加入抗氧化剂、保护剂等之外，较为常见和实用的是向瓶内药通入相对惰性的气体、惰性气体以置换瓶中的空气(氧气)，这些相对惰性的气体或惰性气体称为灌装保护气。常用的惰性气体可以是氮气、氦气、氩气，制药行业常用的灌装保护气包括氮气、二氧化碳。
注射用头孢他啶阿维巴坦钠，英文名：Ceftazidime and Avibactam Sodium forInjection，是一种含有碳酸钠作为助溶剂的注射用无菌粉末，含有原料头孢他啶、阿维巴坦钠和助溶剂碳酸钠。该药品原研商品名为AVYCAZ，是ALLERGAN公司于2015年在美国获批上市，规格为每支含有2.0g头孢他啶和0.5g阿维巴坦，适应症为复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎等，在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。注射用头孢他啶阿维巴坦钠的已上市品及本发明所制备的仿制品，均为采用西林瓶和卤化丁基胶塞的药用包材。
注射用头孢他啶阿维巴坦钠的临床使用效果已受到验证和肯定，但注射用头孢他啶阿维巴坦钠的两种主药成分其化学稳定性较差，影响了这种抗生素制剂的保存及有效期。
基于以上背景情况，现亟需开发一种简单易行的，可以在注射用头孢他啶阿维巴坦钠在生产及储存过程中进一步增加主药成分稳定性的方法，延长药品的储存期限，同时又不会对药品本身带来质量方面的负面影响(例如增加主药成分的有关物质水平、降低复溶后药品质量等)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型注射用无菌粉末灌装生产时充入并保持于西林瓶中的混合保护气，通过添加特定比例范围的灌装保护气，即可实现高效去除产品西林瓶中顶空残氧并提高产品化学稳定性的目的。
本发明技术方案如下：
本发明提供一种新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，具体保护气为惰性气体和二氧化碳混合气体。其中惰性气体为氮气、氦气或氩气中的一种气体或多种气体的混合；优选地，使用氮气作为惰性气体。
即，保护气为氮气和二氧化碳的混合气体。
其中，氮气:二氧化碳的体积比范围为65:35-90:10。
优选地，氮气:二氧化碳的体积比范围为75:25-85:15。
所述保护气应用于注射用头孢他啶阿维巴坦钠，其处方为：五水头孢他啶/碳酸钠混合物2.635g(相当于头孢他啶2g)；阿维巴坦钠0.551g(相当于阿维巴坦0.5g)；2.635g五水头孢他啶/碳酸钠混合物中含有碳酸钠239.6mg。
生产工艺为：按照上述处方进行称量，分两次装入适合大小的瓶中(如西林瓶)，充入保护气，加塞、轧盖。
本发明通过添加特定比例范围的灌装保护气，即实现了高效去除产品顶空残氧的目的，更重要的是，这种方式进一步增强了制剂中主药成分在储运过程中的稳定性，同时对产品的关键质量属性，无负面影响。
具体实施方式
实施例1
采用的处方为：五水头孢他啶/碳酸钠混合物2.635g(相当于头孢他啶2g)；阿维巴坦钠0.551g(相当于阿维巴坦0.5g)；2.635g五水头孢他啶/碳酸钠混合物中含有碳酸钠239.6mg。
工艺方法：按照上述处方进行称量，分别装入适合大小的瓶中(如20ml西林瓶)，充入保护气，加塞轧盖。其中，保护气组成为体积比氮气:二氧化碳＝80:20。
实施例2
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为体积比氮气:二氧化碳＝65:35。
实施例3
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为体积比氮气:二氧化碳＝90:10。
对比例1
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为体积比氮气:二氧化碳＝50:50。
对比例2
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为体积比氮气:二氧化碳＝95:5。
对比例3
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为氮气。
对比例4
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为二氧化碳。
对比例5
采用市面上常见的AVYCAZ。
对比例6
处方工艺同实施例1。
本对比例，在完成灌装步骤后不使用保护气。
对比例7
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为氩气，氩气纯度为普通氩气。
对比例8
处方工艺同实施例1。
保护气组成改为氦气。
质量对比研究结果汇总
1)按现行版中国药典及附录中对药物稳定性考察的要求，分别将实施例1-3和对比例1-8中所获得的样品，放置加速条件下6个月以进行稳定性考察并评价其质量变化，以总杂为对比评价指标，得到结果如表1；
表1总杂质百分含量对比表
结论：含有适量二氧化碳实施例1、2、3及对比例1、4的加速稳定性6月总杂质较低，而对比例2、3、5、6、7、8、的加速稳定性6月总杂质偏高，说明本制剂过程中，灌装保护气中添加适量二氧化碳有利于样品稳定性。
2)分别将实施例1-3和对比例1-8检测顶空残氧，得到结果如表2；
表2顶空残氧比例
结论：含有二氧化碳实施例1、2、3及对比例1、4、7制剂中的顶空残氧较低，对比例2、3、5、8制剂中的顶空残氧较高，而对比例6中的顶空顶空残氧已接近于空气中氧气的含量水平。由于二氧化碳密度相对较大，灌装保护气中添加二氧化碳有利于降低顶空残氧。由于氩气的密度相对较大，以氩气作为灌装保护气时也可较好实现去除顶空残氧的目的。
3)分别将实施例1-3和对比例1-8的样品进行测定，并在复溶后室温放置24小时进行检测，以复溶后有关物质为评价指标，得到结果如表3；
表3复溶前后总杂质百分含量对比表
结论：各实施例及对比例复溶后初始总杂水平相近；灌装保护气二氧化碳占比低于30％的实施例1、2、3及对比例2、3、5、6、7、8复溶后室温保存24小时有关物质水平较低，而对比例1、4复溶后室温保存24小时有关物质水平较高，说明向惰性气体中混合入过高比例的二氧化碳会导致不利于注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制剂复溶稳定性的情况。
综合分析上述所有实施例和对比例及各测定结果，说明本专利所选定的惰性气体与二氧化碳混合气的比例范围为更优。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，所述保护气为惰性气体和二氧化碳的混合气体；其中，惰性气体为氮气、氦气或氩气中的一种气体或多种气体的混合。
2.根据权利要求1所述新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
3.根据权利要求2所述新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，氮气:二氧化碳的体积比范围为65:35-90:10。
4.根据权利要求3所述新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，氮气:二氧化碳的体积比范围为75:25-85:15。
5.根据权利要求1-4所述新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，所述保护气可应用于头孢类或青霉素类注射用无菌粉末的生产。
6.根据权利要求5所述新型注射用无菌粉末灌装混合保护气，其特征在于，所述保护气可应用于注射用头孢他啶阿维巴坦钠的生产。
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