SE463804B - En anvaendningsklar farmaceutisk komposition av vinkadimerasalter - Google Patents

Description

2 En annan nackdel med lyofiliserat vinkristinsulfat hänger sam- man med det sätt på vilket man beräknar dosnivåerna för varje indi- vid. Vinkristinsulfat tillhandahâlles i mängder om hela milligram (t.ex. i små flaskor innehållande 1 mg eller 5 mg). Eftersom dosen vanligen beräknas såsom 2 mg per m2 kroppsyta för barn och 1,4 mg per m2 kroppsyta för vuxna människor, utgör de faktiskt administre- »sz rade doserna vanligen decimaldelar av milligrammängder, och därför -kan endast en del av en medicinflaskas innehåll användas. Det bör dessutom upprepas, att det är en liten marginal mellan den giftiga dosen och den verksamma dosen av vinkristin. Eftersom dosen vanli- gen beräknas för behandling av människor, kommer det sålunda i all- mänhet att finnas kvar ett visst överskott av rekonstituerat_vin- kristin efter en given behandling. Detta problem är icke särskilt allvarligt i en stor kancerklinik, där vinkristin användes dagligen, varvid det som finns kvar från en patient kan användas för en an- nan patient. Den rekommenderade livslängden för rekonstituerat vinkristin är emellertid 14 dygn vid kylskåpstemperatur. I många fall kan det sålunda bli nödvändigt att kasta bort överskott av rekonstituerat lyofiliserat vinkristin som har förvarats mera än 14 dygn. Vinkristin är ett ytterst dyrt läkemedel, och varje mängd därav som måste bortkastas ökar den totala kostnaden för en kancer- klinik. ' De fysikaliska förändringar som kan iakttagas när rekonsti- tuerat lyofiliserat vinkristin får stå (rekonstituerat med 0,9%-ig vattenlösning av natriumklorid innehållande bensylalkohol såsom konserveringsmedel) är en allmän grumling av lösningen och efter- följande uppträdande av en fällning.

Ett annat problem som är förknippat med rekonstituerade vin- kristinkompositioner är behovet att inblanda ett konserveringsmedel för att förhindra tillväxt av mikroorganismer. Vinkristinlösningar kan vanligen icke värmesteriliseras, men de kan steriliseras genom filtrering. Även om den sistnämnda metoden användes, måste emeller- tid ett konserveringsmedel vara närvarande i det utspädningsmedel som användes för att rekonstituera det lyofiliserade materialet eller i en öppnad medicinflaska innehållande i förväg steriliserad ” vätska på grund av möjlig förorening från luften. Överskottsmate- rialet skulle annars behöva bortkastas omedelbart och icke kunna förvaras ens under den rekommenderade maximiperioden om 14 dygn. 3 i4e3 so4r" Rekonstituerade lösningar av vinblastinsulfat och vindesin- sulfat medför liknande problem och svårigheter, även om stabilitets- problemen är mindre allvarliga.i dessa fall eftersom dessa båda föreningar innehåller en N-metylgrupp i stället för den mera labila N-formylgrupp som förekommer i vinkristin. Detta framgår av att rekonstituerade lösningar av vinblastinsulfat och vindesinsulfat anges vara stabila under 30 dygn. _ Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas en stabil lösning, färdig för användning, av onkolytiska vinkaalkaloider för intrave- nös injicering. Användning av dessa kompositioner nedbringar till ett minimum sjukhuspersonalens kontakt med läkemedlet, och man kan använda en lösning med en enda koncentration för alla storlekar av medicinflaskor och sprutor, varigenom fel vid rekonstituering und- vikes. ' ' Uppfinningen avser sålunda ett stabilt onkolytiskt preparat bestående av en vattenhaltig farmaceutisk komposition, vilken inne- fattar ett farmaceutiskt godtagbart vinkadimersalt, en polyol, en acetatbuffert som upprätthåller lösningens pH-värde mellan 3,0 och 5,0, och ett konserveringsmedel.

Uppfinningen är särskilt användbar för framställning av sta- bila lösningar, färdiga-för användning, av vinkadimerer, inklusive vinkristinsulfat, vinblastinsulfat och vindesinsulfat. Uppfinning- en är även användbar för framställning av stabila lösningar, färdi- ga för användning, av vissa vinkadimerer som för närvarande under- går kliniska försök eller inom kort kommer att underkastas kliniska försök såsom onkolytiska'medel. Till denna andra klass av förening- ar hör 4'-deoxi-1-formylleurosidin-sulfat och leuroformin. Uppfin- ningen kan även användas för framställning av stabila lösningar, färdiga för användning, av andra vinkadimerer, vars kliniska använd- ning ännu icke har bestämts men vilka i-framtiden kan tänkas bli saluförda såsom kliniskt användbara onkolytiska medel.

De stabiliserade kompositionerna enligt föreliggande uppfin- ning är särskilt användbara när det gäller N-formyl-vinkadimerer, såsom vinkristin eller 4'-deoxi-1-formylleurosidin, eftersom dylika föreningar sönderdelas genom en mekanism som icke förekommer hos vinblastin eller vindesin, nämligen förlust av N-formylgruppen.

I de stabila lösningarna enligt föreliggande uppfinning kan man använda andra farmaceutiskt godtagbara salter än sulfatsaltet, såsom fosfatsaltet, även om sulfatsaltet föredrages. Farmaceutiskt 463 4 godtagbara salter är sådana salter som är användbara vid kemoterap; av varmblodiga djur. Alkaloiderna är vanligen närvarande i komposi- tionen i en koncentration av ca 0,01-2,0 mg/ml, företrädesvis i en 'koncentration av 0,1-1,0 mg/ml.

De polyoler som är användbara i dessa stabila lösningar, fär- diga för användning, av onkolytiska vinkadimerer är vanligen poly- oler härrörande från sockerarter, såsom mannitol och sorbitol, eller sockerarter såsom sådana, t.ex, laktos och sackaros. Andra Laktos och särskilt mannitol är de föredragna polyolerna enligt föreliggande uppfinning. användbara polyoler kan väljas av fackmannen.

Polyolen är vanligen närvarande i kompositionen i en mängd av ca 10-100 mg/ml. _ _ Det acetatbuffertsystem som användes i de stabila lösningar- na enligt uppfinningen bör hålla pH-värdet inom intervallet 3,0-5,0.

Det föredragna pH-intervallet varierar med den individuella vinka- alkaloiden. När det gäller vinkristinsulfat, föredrages ett pH- intervall av 4,4-4,8. För vinblastinsulfat är det föredragna inter- vallet 3,8-4,2, och för vindesinsulfat föredrages ett pH-intervall av 3,0-3,6, särskilt 3,2-3,4. en molaritet inom intervallet 0,0005-0,02 M, företrädesvis 0,002- 0,01 M. vis ca 20:1 eller mindre.

Man använder ett buffertsystem med Molförhållandet mellan acetat och vinkadimer är företrädes- Fackmannen inser naturligtvis, att vid pH-värden under 3,6, såsom när det gäller vindesinsulfat, "buffer- ten“ består enbart av ättiksyra, under det att inget acetatsalt an- vändes. Även om ättiksyrakoncentrationen närmar sig 0,06 M vid pH 3,0, så är ättiksyrakoncentrationen ca 0,02-0,01 M vid det före- dragna pH-intervallet 3,2-3,4. Den stabiliserande verkan av acetat- bufferten kan delvis bero på att bufferten förhindrar en pH-föränd- ring av lösningen till följd av alkaliurlakning från glaset eller medicinflaskans propp eller förhinàæm nedbrytning till följd av pH-förändring förorsakad av alkaloidsönderdelning.

Konserveringsmedel provade i lösningar av vinkadimerer har vanligen haft en skadlig inverkan på styrkan, klarheten och den far- ' maceutiska elegansen, men av de provade konserveringsmedlen synes metylparaben och propylparaben ha en liten inverkan på dessa para- metrar, och dessa konserveringsmedel föredrages därför. Parabener- na kan användas ensamma eller i kombinationer, vanligen i en total mängd av 1-2 mg/ml. Andra möjliga konserveringsmedel är bensylalko- hol, fenol och m-kresol. De flytande kompositionerna enligt uppfin- ningen steriliseras genom filtrering. 463 804 5 I de sterila, stabila lösningarna av alkaloider enligt upp- finningen bör kloridjonkoncentrationen vara så låg som möjligt, ef- 'tersom kloridjoner har en skadlig inverkan på olika onkolytiska vin- kadimerer. ' Uppfinningen.illustreras genom följande, icke begränsande exempel. 1 _.

Exempel . I en liten medicinflaska införes.en stabil lösning, färdig för användning, av vinkristinsulfat med följande sammansätt- ning: 1 mg vinkristinsulfat; 1,3 mg metylparaben; 0,2 mg propyl- paraben; 100 mg mannitol; 0,0255 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; 0,0245 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning; och vatten till totalt 1 ml. Man kan även använda medicinflaskor innehållande 2 mg eller 5 mg aktiv förening, varvid en motsvarande, större mängd av lösning- en införes i flaskorna. Den framställda lösningen filtreras genom sterilisering och införes i lämplig volym i små glasflaskor. Flas- korna kan genomspolas med en inert gas, såsom kvävgas, innan de tillslutes med en med innehållet förenlig propp.

Alternativt kan injektionssprutor med förutbestämd volym fyl- las med den genom sterilisering filtrerade lösningen, så att man er- håller en lösning färaig för injiöering. Användning av 1 förväg fyllda injektionssprutor minskar ytterligare riskerna för att pati- enter eller sjukhuspersonal eller apotekïærsonal skall exponeras för läkemedlet, eftersom man icke längre behöver överföra innehållet i en medicinflaska till en tom spruta. Sprutan bör allra helst vara graderad och vara av engångstyp.

Exempel 2. Nedan anges ett exempel på sammansättningen av en stabil lösning, färdig för användning, av vinblastinsulfat; 10 mg vinblastinsulfat; 13 mg metylparaben; 2 mg propylparaben; 1000 mg mannitol; 0,41 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; 0,09 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning; och vatten till totalt 10 ml. Denna lösning steriliseras och införes i en medicinflaska på samma sätt som beskrives i exempel 1. Injektionssprutor kan också fyllas med vinblastinlösningen.

Exempel 3. Nedan anges ett exempel på sammansättningen av en stabil lösning, färdig för användning, av vindesinsulfat; 5 mg vin- desinsulfat; 6,5 mg metylparaben; 1 mg propylparaben; 500 mg manni- tol; 0,25 ml av en 0,2 M ättiksyralösning; och vatten till totalt 5 ml. Denna lösning införes i en medicinflaska eller injektions- spruta på ovan beskrivet sätt. 465 804 , 6 Exempel 4. Kompositioner av denna typ färdiga för användning måste vara stabila under tidsperioder som tillåter distribution till apotek, och de måste kunna förvaras under rimlig tid. Kompo- sitioner av vinkristinsulfat enligt föreliggande uppfinning har bi- behållit acceptabla fysikaliska och kemiska egenskaper för farmaceu- Y tisk användning under tidsperioder av upp till ett år vid SOC.

Stabiliteten av kompositionerna enligt uppfinningen bestämdes Û med hjälp av analytisk högtrycks-vätskekromatografi och tunnskikts- kromatografi, varvid man bestämde vinkristinhalten och kvaliteten.

Tre satser av vinkristinsulfat-kompositioner bibehöll 94-99% av den ursprungliga koncentrationen efter lagring vid 5°C under ca nio månader. Dessa tre satser hade följande sammansättning: 1 mg vin- kristinsulfat per ml lösning; 1,3 mg metylparaben per ml lösning; 0,2 mg propylparaben per ml lösning; 100 mg mannitol per ml lösning; 0,0255 ml av en 0,2 M ättiksyralösning per ml lösning; 0,0245 ml av en 0,2 M natriumacetatlösning per ml lösning; vatten till erfor- derlig volym. Lösningarna steriliserades genom filtrering och in- fördes i bärnstensfärgade, syrabehandlade medicinflaskor av typ 1, vilka därefter tillslöts med proppar av grått butylgummi försedda med en beläggning av Teflon® (polytetrafluoreten) eller proppar av Stelmi 632. Lösningens slutliga pH-värde var ca 4,6. l

Claims (10)

463 804 7 P a t e n t k r a v

1. Stabil, användningsklar, vattenhaltig farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar ett farmaceutiskt godtagbart vinkadimersalt valt bland salter av vinkristin, vinblastin, vindesin, 4'-deoxi-1-formylleuro- sidín och leuroformin; en polyol bestående av en sockerart eller härrörande från en sockerart; en acetatbuffert för att hålla lösningens pH-värde mellan 3,0 och 5,0; och ett kon- serveringsmedel.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att konserveringsmedlet är metylparaben och/eller propyl- paraben.

3. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d a v att koncentrationen av acetatbufferten är 0,0005- 0,02 M.

4. Komposition enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k ri a d a v att polyolen är mannitol eller laktos.

5. Komposition enligt något av kraven 1-4, k ä n n e - t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vinkristinsulfat, 10-100 mg mannitol eller laktos, 1-2 mg konserveringsmedel valt bland metylparaben och propylpara- ben, antingen var för sig eller i kombination, och vatten till totalt 1 ml, och att lösningen har ett pH-värde av ca 4,4-4,8 upprätthållet medelst en 0,002-0,01 M acetatbuffert.

6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vinkristin- sulfat, 100 mg mannitol, 1,3 mg metylparaben och 0,2 mg propyl- paraben.

7. Komposition enligt något av kraven 1-4, k ä n n e - t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vinblastinsulfat, 10-100 mg mannitol eller laktos, 1-2 mg konserveringsmedel valt bland metylparaben och propyl- paraben, antingen var för sig eller i kombination, och vatten till totalt 1 ml, och att lösningen har ett pH-värde av ca 3,8-4,2, upprätthållet medelst en 0,002-0,01 M acetatbuffert. 463 804 8

8. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vinblastin- sulfat, 100 mg mannitol, 1,3 mg metylparaben och 0,2 mg propyl- paraben.

9. Komposition enligt något av kraven 1-4, k ä n n e - t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vindesinsulfat, 10-100 mg mannitol eller laktos, 1-2 mg konserveringsmedel valt bland metylparaben och propylparaben, antingen var för sig eller i kombination, och vatten till totalt 1 ml, och att lösningen har ett pH-värde av ca 3,0-3,6.

10. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d a v att den per ml slutlig lösning innehåller ca 1 mg vindesin- sulfat, 100 mg mannitol, 1,3 mg metylparaben och 0,2 mg propyl- paraben, och att lösningen har ett pH-värde av ca 3,2-3,4. u