DE3324964A1

DE3324964A1 - Waessrige pharmazeutische formulierung auf basis eines vincaalkaloids

Info

Publication number: DE3324964A1
Application number: DE19833324964
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1983-07-11
Publication date: 1984-01-19
Also published as: HU191538B; IL69203A0; AU1689183A; HK43087A; DE3324964C2; SE8304009L; SE463804B; GB8319146D0; NL184146C; IE831646L; IT8321644A0; SE8304009D0; GB2125292B; BE897280A; PH19098A; GB2125292A; IE55388B1; IL69203A; CH654744A5; NL184146B

Description

Beschreibung

Die Vincaalkaloide.sind im allgemeinen dimere Indoldihydroindol-Verbindungen. Zwei dieser.Alkaloide, die aus den Blättern der Pflanze Vinca rosea erhältlich sind, nämlich Vincristin (VCR)"und Vinblastin (VLB), werden vor allem zur Behandlung von Leukämie und damit verwandten neoplastischen Erkrankungen beim Menschen verwendet. Eine dritte Verbindung, nämlich Vindesin (VDS), ist ein Amid-

IQ derivat von Vinblastin und wird zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen bei Menschen in mehreren europäischen Ländern verwendet. In den Vereinigten Staaten von Amerika befindet sie sich im Stadium klinischer Untersuchungen. Diese drei Wirkstoffe werden beschrieben in US-PS 3 205 (Vincristin), US-PS 3 097 137 (Vinblastin) und US-PS 4 203 898 (Vindesin)". Die Wirkstoffe werden Patienten intravenös verabreicht, die an suszeptiblen Neoplasmen leiden. Die normalerweise eingesetzte pharmazeutische Formulierung ist eine lyophilisierte Ampulle eines Sulfat-

2Q salzes, das vor Gebrauch rekonstituiert wird. Diese Sulfatsalze werden hergestellt durch Zusatz der theoretischen Menge an Schwefelsäure zu einer Lösung der freien Base des Alkaloids. Im Falle von Vindesin ist das durch das gewöhnliche Verfahren hergestellte Sulfat jedoch nicht stabil, so daß in der lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung von einem speziellen Sulfatsalz Gebrauch gemacht wird, wie es in US-PS 4 259 242 beschrieben ist.

In der Forschung und Medizin besteht schon lange der Wunsch QQ nach gebrauchsfertigen Lösungen von Vincristinsulfat und anderen Vincaalkaloiden. Als erstes führt nämlich eine unsaubere Rekonstitution eines lyophilisierten Produkts gelegentlich zur Bildung luftgetragener Tröpfchen, was eine Gefahr für das Krankenhauspersonal darstellen kann, das gg die Lösung für eine intravenöse Injektion zubereitet.

Vincristin ist ein äußerst starkes oncolytisches Arzneimittel, mit dem ein Kontakt möglichst weitgehend vermieden werden soll. Weiter ist auch die Unterbindung jeglichen

-Ξ Ι Kpntakts mit irgendeinem cytostatischen Arzneimittel und insbesondere mit Vincristin erwünscht. Zudem gibt es immer ein mögliches Problem während der Rekonstituierung einer lyophilisierten Formulierung, da entweder eine ungeeignete Menge an Verdünnungsmittel oder eine unkorrekte Menge an Wirkstoff verwendet werden kann, weil die einzelnen Ampullen nicht immer die gleiche Größe haben müssen. Die Bandbreite zwischen einer toxischen Wirkung und einer therapeutischen Dosis ist bei den Vincaalkaloiden

IQ sehr schmal. Es wurde daher in der Literatur auch bereits von Fehlern in der Konzentration für eine intravenöse Injektion berichtet, die von einer zufälligen überdosieruhg mit Vincristin stammen. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise hingewiesen auf Journal of Pediatrics 89, 671 (1976), Cancer Chemotherapy Reports 55, 525 (1972) und Journal of Pediatrics 90, 1042 (1977).

Ein weiterer Nachteil von lyophilisiertem Vincristinsulfat entspringt von der Art der Berechnung der Dosierungshöhen für jedes Individuum. Vincristinsulfat wird in ganzen Milligrammengen zugeführt (beispielsweise Ampullen mit 1 mg oder 5 mg).Eine Dosis wird gewöhnlich als 2 mg pro m² Körperfläche bei Kindern und als 1,5 mg pro m^a Körperfläche bei Erwachsenen berechnet, so daß es sich bei den tatsächlich gegebenen Dosen normalerweise um Dezimalmilligrammengen handelt, und infolgedessen wird nur ein Teil des Inhalts -einer Ampulle gebraucht. In diesem Zusammenhang ist zusätzlich wiederum zu bedenken, daß die Bandbreite zwischen der toxischen Dosis und der wirksamen Dosis von Vincristin eng ist. Die Dosis wird jedoch gewöhnlich für eine Behandlung von Menschen berechnet, so . daß nach einer bestimmten Behandlung normalerweise ein gewisser Überschuß an rekonstituiertem Vincristin übrig bleibt. Dieses Problem ist in einer Klinik mit einem großen Krebsbehandlungszentrum nicht sonderlich ernst, da dort täglich Bedarf an Vincristin besteht, so daß das von einem Patienten übrigbleibende Vincristin dem nächsten Patienten gegeben werden kann. Die empfohlene maximale

Aufbewahrungszeit für rekonstituiertes Vincristin beträgt bei Kühlschranktemperatur jedoch 14 Tage- In manchen Fällen muß das überschüssige rekonstituierte lyophilisierte Vincristin daher nach. Ablauf von 14 Tagen wegge-, worfen werden. Vincristin stellt jedoch ein äußerst teures Arzneimittel dar, so daß sich durch"jede weggeworfene Menge hiervon die Gesamtkosten bei der Haltung einer Krebsklinik erhöhen."

Beim Stehenlassen verändert sich rekonstituiertes lyo-• philisiertes Vincristin (das mit 0,9%-igem wässrigem Natriumchlorid rekonstituiert worden ist, welches als Konservierungsmittel Benzylalkohol enthält) physikalisch zuerst durch Eintrübung der Lösung und anschließende Bildung eines Niederschlags.

Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit rekonstituierten Vincristinformulierungen ist die Notwendigkeit zur Einarbeitung eines Konservierungsmittels, um so das Wachsen von Mikroorganismen zu unterbinden. Im allgemeinen können Vincristinlösungen nicht hitzestabilisiert, sondern nur durch Filtration sterilisiert werden. Sogar bei Anwendung des letztgenannten Verfahrens muß jedoch ein Konservierungsmittel entweder in dem Verdünnungsmittel, das man zur Rekonstituierung des lyophilisierten Materials verwendet, oder in einer geöffneten vorher sterilisierten Fltissigkeitsampulle vorhanden sein, da sonst die Möglichkeit zur Kontamination aus der Luft besteht. Andernfalls müßte man das überschüssige Material sofort verwerfen, so daß es nicht einmal über die empfohlene maximale Dauer von 14 Tagen aufgehoben werden könnte.

Rekonstituierte Lösungen von· Vinblastinsulfat und Vindesinsulfat zeigen ähnliche Probleme und Eigenschaften. Diese beiden Verbindungen enthalten anstelle der labileren N-Formylfunktion des Vincristins jedoch eine N-Methylgruppe, so daß die Stabilitätsprobleme hier weniger ernst sind, was die empfohlene rekonstituierte Stabilität von 30 Tagen

zeigt.

Die Verabreichung von Vincaalkaloide enthaltenden Arzneimitteln ist obigen Angaben zufolge mit einer Reihe von Problemen verbunden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer stabilen gebrauchsfertigen" Lösung oncolytischer Vincaalkaloide zur intravenösen Injektion. Durch Anwendung solcher Formulierungen s.oll der Kontakt zwischen dem Krankenhauspersonal und dem Arzneimittel minimal gehalten und gleichzeitig eine einzige Lösungsstärke für alle Ampullengrößen und Spritzengrößen geschaffen werden, so daß es zu keinen Fehlern bei der Rekonstituierung kommen kann.

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch eine wässrige pharmazeutische Formulierung, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines Vincadimeren, eines Polyols, eines Acetatpuffers, durch den der pH-Wert der Lösung zwischen 3,0 und 5,0 gehalten wird, und eines Konservierungsmittels, und eine solche Formulierung stellt eine stabile oncolytische Zubereitung dar.

Die Erfindung ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung stabiler gebrauchsfertiger Lösungen von Vincadimeren, zu denen Vincristinsulfat, Vinblastinsulfat und Vindesinsulfat gehören. Weiter eignet· sich die Erfindung auch zur Herstellung stabiler gebrauchsfertiger Lösungen bestimmter Vincadimerer, die sich bereits gegenwärtig als oncolytische Mittel im Stadium klinischer Untersuchungen befinden oder die kurz vor Beginn solcher klinischer Untersuchungen stehen. Zu dieser zweiten Verbindungsklasse gehören 4'-Desoxy-1-formylleurosidinsulfat und Leüroformin. Die Erfindung läßt sich natürlich ferner auch auf die Schaffung stabiler gebrauchsfertiger Lösungen anderer Vincadimerer anwenden, die sich bis jetzt noch nicht in einer klinischen Anwendung befinden, jedoch später einmal als klinisch brauchbare oncolytische Mittel vertrieben werden können.

Die stabilisierten erfindungsgemäßen Formulierungen sind vor allem brauchbar und anwendbar bei N-Formylvincadimeren, wie Vincristin oder 4'-Desoxy-1-formylleurosidin, da sich solche Verbindungen durch einen weiteren Mechanismus zer-'setzen, nämlich durch den Verlust der N~Formylgruppe, die

bei Vinblastin oder Vindesin nicht vorhanden ist.

Außer dem Suifatsalz können auch andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wie das Phosphatsalz, in den erfindungsgemäßen stabilen Lösungen verwendet werden, obwohl die Sulfatsalze bevorzugt sind. Zu pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören die Salze, die sich bei der Chemotherapie warmblütiger Tiere verwenden lassen. Die Alkaloide sind in der jeweiligen Formulierung gewöhnlich in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 2,0 mg/ml und vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 mg/ml, vorhanden.

Die in diesen stabilen gebrauchsfertigen Lösungen oncolytischer Vincadimerer brauchbaren Polyole sind im allgemeinen von Zuckern abgeleitet, wie Mannit und Sorbit, oder sind selbst Zucker, wie Lactose und Saccharose. Andere geeignete Polyole bieten sich dem Fachmann von selbst an. Lactose und vor allem Mannit sind die erfindungsgemäß bevorzugten Polyole. Das Polyol ist gewöhnlich in der Formulierung in einer Menge von etwa 10 bis 100 mg/ml vorhanden.

Durch das in diesen stabilen Lösungen verwendete Acetatpuffersystem sollte der pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 5,0 gehalten werden. Der bevorzugte pH-Bereich ist abnängig vom jeweiligen Vincaalkaloid. Im Falle von Vincristinsulfat ist ein pH-Bereich von 4,4 bis 4,8 bevorzugt. Für Vinblastinsulfat beträgt der bevorzugte pH-Bereich 3,8 bis 4,2, während für Vindesinsulfat ein pH-Bereich von 3,0 bis 3,6 bevorzugt und ein Bereich von 3,2 bis 3,4 besonders bevorzugt ist. Es wird ein Puffersystem mit

einer Molarität im Bereich von etwa 0,0005 bis 0,02 Mol, vorzugsweise von 0,002 bis 0,01 Mol, verwendet. Das Molverhältnis von Acetat zu Vincadimerem beträgt vorzugsweise etwa 20 : 1 oder weniger. Im Falle von Vindesinsulfat besteht der Puffer für pH-Werte von unter 3,6 selbstverständlich lediglich aus Essigsäure, so daß kein Acetatsalz verwendet wird. Obwohl sich bei einem pH-Wert von 3,0 die Essigsäurekonzentration einer Molarität von 0,06 nähert, beträgt beim bevorzugten pH-Bereich von 3,2 bis 3,4 die Essigsäurekonzentration etwa 0,02 bis 0,01 Mol. Der Stabilisierungseffekt des Acetatpüffers kann zum Teil zurückzuführen sein auf eine Verhinderung einer pH-Veränderung der Lösung infolge eines Herauslösens von Alkali aus dem Glas oder dem Stopfen der Ampulle oder auf einen Abbau infolge der durch eine Zersetzung des Alkaloids hervorgerufenen Veränderung des pH-Werts.

Im allgemeinen haben sich Konservierungsmittel, die in Lösungen von Vincadimeren untersucht worden sind, als schädlich für die Stärke, Klarheit und pharmazeutische Eleganz erwiesen, wobei jedoch Methylparaben und Propylparaben nur einen geringen Einfluß auf diese Parameter zu haben scheinen, so daß sie bevorzugt sind. Die Parabene können einzeln oder in Kombination angewandt werden, wobei ihre Gesamtmenge gewöhnlich 1 bis 2 mg/ml beträgt. Zu anderen möglichen Konservierungsmitteln gehören Benzylalkohol, Phenol oder m-Kresol. Die erfindungsgemäß hergestellten flüssigen Formulierungen werden durch Filtration sterilisiert.

Zusätzlich zu den Bestandteilen, die in diesen sterilen stabilen Lösungen der Alkaloide enthalten sind, soll die Chloridionenkonzentration möglichst gering gehalten werden, da durch Chloridionen die verschiedenen oncolytischen Vincadimeren nachteilig beeinflußt werden.

-ιοί Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vincristinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 1 mg Ampulle enthält 1 mg Vincristinsulfat, 1,3 -mg Methylparaben, 0,2 mg Propylparaben, 100 mg Mannit, 0,0255 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure, 0,024 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat und Wasser q.s. auf 1 ml. Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 2 mg oder von 5 mg werden in ähnlicher Weise mit proportional größeren Mengen an Materialien hergestellt. Die so hergestellte Lösung wird sterilfiltriert und im jeweils geeigneten Volumen in kompatible Glasampullen eingefüllt. Die Ampullen können mit einem Inertgas, wie Stickstoff, gespült werden, bevor man die Ampullen mit einem verträglichen Stopfen verschließt.

Wahlweise können auch hypodermische Spritzen mit einem vorbestimmten Volumen mit der sterilfiltrierten Lösung gefüllt werden, wodurch man zu einer gebrauchsfertigen Lösung gelangt, die direkt zur Injektion verwendet werden kann. Die Verwendung der vorgefüllten Spritzen führt zu einer weiteren Herabsetzung einer Möglichkeit zur Beeinflussung von Patienten, Krankenhauspersonal oder Apothekenpersonal, da in einem solchen Fall der Inhalt einer Ampulle nicht mehr in eine leere Spritze übertragen werden muß.

Die Spritze sollte im Idealfall kalibriert und wegwerfbar sein.

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Beispiel 2

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vinblastinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 10 mg Ampulle enthält 10 mg Vinblastinsulfat, 13 mg Methylparaben, 2 mg Propylparaben, 10Ö0 mg Mannit, 0,41 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure, 0,09 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat und Wasser q.s. auf 10 ml. Die Ampullen werden genauso wie oben bei Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet. In der oben beschriebenen Weise lassen sich mit dieser Vinblastinlösung auch hypodermische Spritzen füllen.

Beispiel 3

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vindesinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 5 mg Ampulle oder Spritze enthält 5 mg Vindesinsulfat, 6,5 mg Methylparaben, 1 mg Propylparaben, 500 mg Mannit, 0,25 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure und Wasser q.s: auf 5 ml. Diese Lösung kann in der oben beschriebenen Weise in Ampullen oder Spritzen abgefüllt werden.

Beispiel 4

Die gebrauchsfertigen Formulierungen dieser Art müssen solange stabil sein, daß sie sich an die Apotheken verteilen lassen und daß sie über eine ausreichende Lebensdauer verfügen. Erfindungsgemäß hergestellte Formulierungen von Vincristinsulfat sind bei 5⁰C über Zeitdauern von bis · zu einem Jahr für eine pharmazeutische Anwendung physikalisch und chemisch brauchbar stabil geblieben.

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Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden bezüglich ihrer Stabilität durch analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie und Dünnschichtchromatographie untersucht, um so ihren Vincristingehalt und ihre Qualität zu bestimmen. Nach einer Lagerung bei 5⁰C über eine Zeitdauer von etwa 9 Monaten zeigen beispielsweise drei Ansätze an formuliertem Vincristinsulfat gegenüber der anfänglichen Wirkstoffkonzentration immer noch eine Wirkstoffkonzentration von 94 bis 99 %. Diese drei Ansätze sind wie folgt zusammengesetzt: 1 mg Vincristinsulfat pro ml Lösung, 1,3 mg Methylparaben pro ml Lösung, 0,2 mg Propylparaben pro ml Lösung, 100 mg Mannit pro ml Lösung, 0,0255 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure pro ml Lösung, 0,0245 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat pro ml Lösung und Wasser bis zur Ergänzung auf das Volumen. Die Lösungen werden sterilfiltriert und in braune, mit Säure behandelte Ampullen vom Typ 1 gegeben, die man dann mit teflonüberzogenen grauen Butylstopfen oder mit Stelmi 632 - Stopfen verschließt (Teflon ist das eingetragene Warenzeichen von

E. I. duPont de Nemours & Co., Inc. für Polytetrafluorethylenharze und -produkte). Die Lösung weist am Ende einen pH-Wert von etwa 4,6 auf.

Claims

X-5947A Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Wässrige pharmazeutische Formulierung auf Basis eines Vincaalkaloids Patentansprüche 15

1. Wässrige pharmazeutische Formulierung auf Basis eines Vincaalkaloids, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines Vincadimeren, eines Polyols, eines Acetatpuffers zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Lösung zwischen 3,0 und 5,0 und eines Konservierungsmittels.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß sie als Vincadimeres Vincristin, Vinblastin, Vindesin, 4'-Desoxy-1-formylleurosidin oder Leuroformin enthält.

3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salz des Vincadimeren ein Salz von Vincristin enthält.

4. Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polyol einen Zucker oder ein Zuckerderivat enthält.

5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel

■£ Methylparaben und/oder Propylparaben enthält.

6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Acetatpuffers 0,0005 bis 0,02 molar ist.

7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polyol Mannit oder Lactose enthält.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vincristinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt ^f- aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung durch einen 0,002 bis 0,01 molaren Acetatpuffer auf etwa 4,4 bis 4,8 eingestellt ist.

PQ

9. Formulierung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vincristinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und 0,2 mg Propylparaben enthält.

10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vinblastinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder

og in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung durch einen 0,01 bis 0,002 molaren Acetatpuffer auf etwa 3,8 bis 4,2 eingestellt ist.

11. Formulierung nach Anspruch 10, dadurch gekenng₅ zeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vinblastinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und 0,2 mg Propylparaben enthält.

12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vindesinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung zwischen etwa 3,0 und 3,6 liegt.

13« -Formulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vindesinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und 0,2 mg Propylparaben enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung zwischen etwa 3,2 und 3,4 liegt.