LU84910A1 - Perfectionnements a des compositions d'alcaloides de vinca - Google Patents
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Description
-1-
Les alcaloïdes de vinca sont, en général, des composés dimères indole-dihydroindole. Deux des alcaloïdes obtenus à partir des feuilles de la plante Vinca rosea, la vincristine (VCR) et la Vinblastine (VLB}, sont 5 commercialisés pour le traitement de leucémies et de néoplasmes du même genre chez les êtres humains. Un troisième composé, la vindésine (VDS), un dérivé amide de la Vinblastine, est commercialisé pour le traitement de maladies néoplastiques chez les êtres humains dans 10 plusieurs pays européens et est soumis à des essais cliniques aux Etats-Unis. Ces trois médicaments sont décrits dans les brevets des E.U.A. N° 3 205 220 (vincristine) ' 3 097 137 (Vinblastine) et 4 203 898 (vindésine). Les médi caments sont administrés par voie intra-veineuse à des 15 patients souffrant de néoplasmes sensibles. La composition pharmaceutique usuelle utilisée a été une fiole lyophilisée d’un sel d'acide sulfurique qui est reconstitué ayant utilisation. On prépare les sels d'acide sulfurique en ajoutant la quantité théorique d'acide sulfurique à une 20 solution de la base libre alcaloïdique. Dâns le cas de la r vindésine, toutefois, le sulfate préparé f>ar la méthode ordinaire n'est pas stable et un sel d'acide sulfurique - — spécial décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4 259 242 est utilisé dans la composition pharmaceutique lyophilisée.
25 Les chercheurs et le personnel médical pensent depuis longtemps qu'il serait souhaitable que l'on ait des solutions prêtes à l'emploi de sulfate de vincristine ou d'autres alcaloïdes de vinca. Tout d'abord, une mauvaise reconstitution d'un produit lyophilisé entraîne quelquefois 30 la formation de gouttelettes portées par l'air qui peuvent être un danger pour le personnel de l'hôpital qui prépare la solution four une injection intraveineuse. La vincristine est un médicament oncolytique extrêmement puissant et il est souhaitable d'éviter autant que possible le contact avec 35 ce médicament. De plus, il est souhaitable d'éviter tout ! -2- contact avec n'importe quel médicament cytostatique et spécialement la vincristine. De plus, il existe toujours un problème potentiel durant la reconstitution d'une composition lyophilisée parce qu'une quantité inappropriée 5 de diluant peut être utilisée ou une quantité incorrecte de médicament peut être utilisée du fait d'une capacité différente de fiole. La marge entre des effets toxiques et la dose thérapeutique est très faible avec les alcaloïdes de vinca. Des erreurs dans la concentration pour 10 injection intraveineuse entraînant des surdosages accidentels avec la vincristine ont été enregistrées dans la documentation technique publiée. Voir, par exemple, le Journal of Pediatrics, 89, 671 (19763 , Cancer Chemotherapy Reports, 55, 525 (1972), et Journal of Pediatrics, 90, 15 1042 (1977.).
Un autre inconvénient du sulfate de vincristine lyophilisé résulte du mode de calcul des niveaux de dosage pour chaque individu. Le sulfate de vincristine est fourni en quantités rondes en milligrammes (par exemple des fioles ^ 20 de 1 mg et de 5 mg) . Comme on calcule habituellement la dose à raison de 2 mg par mètre carré de surface du corps pour les enfants et de 1,4 mg par mètre carré de surface du corps pour les adultes, les doses réellement administrées sont habituellement des quantités décimales en milli-25 grammes, et donc on peut utiliser seulement une partie du contenu d'une fiole. De plus, on doit répéter qu'il y a une marge étroite entre la dose toxique et la dose efficace de vincristine. Ainsi, comme la dose est habituellement calculée pour le traitement d'êtres humains, il y aura 30 habituellement un certain excès de vincristine recons- 'tituée laissé après un traitement donné. Ce problème n'est pas particulièrement sérieux dans une clinique importante pour cancers en ce qu'il y a une utilisation quotidienne de vincristine et que ce qui est laissé par un patient peut 35 être utilisé pour le suivant. Toutefois, la durée d'emploi if -3- ί recommandée pour la vincristine reconstituée est de 14 jours à la température du réfrigérateur. Ainsi, dans la plupart des cas, il peut être nécessaire qu'on mette au rebut de la vincristine lyophilisée reconstituée en excès 5 qui a dépassé sa période d'emploi de 14 jours. La vincristine est un médicament extrêmement coûteux et toute quantité de ce médicament qui doit être mise au rebut augmentera le coût total de fonctionnement d'une clinique pour cancéreux.
10 Par abandon, les changements physiques notés pour la vincristine lyophilisée reconstituée (reconstituée au moyen de solution aqueuse à 0,9 % de chlorure de sodium contenant de l'alcool benzylique comme conservateur) sont un trouble général de la solution suivi de l'apparition d'un 15 précipité.
Un autre problème associé aux compositions de vincristine reconstituée est la nécessité d'incorporer un conservateur de manière à empêcher le développement de micro-organismes. En général, les solutions de vincristine 20 ne peuvent pas être stérilisées par la chaleur, mais peuvent être stérilisées par filtration. Toutefois, même si on utilise ce dernier procédé, un conservateur doit être présent dans le diluant utilisé pour reconstituer la matière lyophilisée ou dans une fiole de liquide stérilisé 25 ouverte au préalable en raison de la possibilité de contamination par l'air. Autrement, la matière en excès devrait être mise au rebut immédiatement et ne pourrait pas être conservée même pendant la période maximale recommandée de 14 jours.
30 Les solutions reconstituées de sulfate de Vinblas tine et de sulfate de vindésine sont la source de problèmes et de difficultés similaires, mais comme ces deux composés contiennent un. groupe N~méthyle au lieu de la fonctionnalité N-formyle plus labile présente dans la 35 vincristine, les problèmes de stabilité sont moins sévères, comme indiqué par l'inscription de stabilité recommandée à i· / "\ ί -4- l'état reconstitué de trente jours.
Selon la présente invention, il est prévu une solution stable, prête à l'emploi, d'alcaloïdes de vinca oncolytiques pour injection intraveineuse, b1 utilisation de 5 ces compositions réduit au minimum le contact entre le personnel de l'hôpital et le médicament et fournit une seule concentration de solution pour toutes les dimensions de fioles et de seringues utilisées, évitant ainsi une erreur dans la reconstitution, 10 En particulier, selon l'invention, une composition pharmaceutique aqueuse gui comprend un sel de dimère de vinca pharmaceutiquement acceptable, un polyol, un tampon acétate, qui maintient le pH de la solution entre 3,0 et 5,0 et un conservateur est utile comme préparation 15 oncolytique stable.
La présente invention est particulièrement utilisable pour la préparation de solutions stables, prêtes à l’emploi, de dimères de vinüa, comprenant du sulfate de vincristine, du sulfate de Vinblastine et du sulfate de vindésine.
20 L'invention est utile aussi pour la préparation de solutions stables, prêtes à l'emploi, de certains dimères de vinca qui font actuellement l'objet d'essais cliniques ou feront bientôt l'objet d'essais cliniques comme agents oncolytiques. Dans cette seconde classe de composés, sont 25 compris le sulfate de 4 ' -déoxy-l-formylleurosidine et la leuroformine. La présente invention peut fournir aussi des solutions stables, prêtes à l'emploi, d'autres dimères de vinca dont l'utilisation clinique n'est pas encore déterminée, mais qui peuvent être commercialisés comme agents 30 oncolytiques cliniquement utiles dans l'avenir.
Les compositions stabilisées selon la présente invention sont plus applicables, et utiles, avec des dimères de vinca contenant un groupe N-formyle comme la vincristine ou la 4'-déoxy-l-formylleurosidine parce que 35 ces composés se décomposent par un mécanisme supplémentaire, ή / -5- f à savoir la perte du groupe N-formyle, qui n'est pas présent avec la Vinblastine ou la vindésine.
Des sels pharmaceutiquément acceptables autres que le sulfate, comme le phosphate, peuvent être utilisés 5 dans les solutions stables de la présente invention, bien que les sulfates soient préférés. Les sels pharmaceuti-quement acceptables sont les. sels utiles dans la chimiothérapie d'animaux à sang chaud. Les alcaloïdes sont habituellement présents dans la composition à une concen-10 tration d'environ 0,01 à 2,0 mg/ml, de préférence à· une concentration de 0,1 à 1,0 mg/ml.
Les polyols utiles dans ces solutions stables, prêtes à l'emploi, de dimères de vinca oncolytiques sont généralement ceux dérivés de sucres, comme de mannitol et 15 de sorbitol, ou sont eux-mêmes des sucres comme le lactose et le sucrose. D'autres polyols utiles seront reconnus par l'homme de l'art. Le lactose et spécialement le mannitol sont les polyols préférés utilisés dans la présente = invention. Le polyol est habituellement présent dans la 20 composition à raison d'environ 10-100 mg/ml.
Le système de tampon acétate utilisé dans ces solutions stables doit maintenir le pH dans l'intervalle 3,0-5,0. Les intervalles préférés de pH varient avec 1'alcaloïde de vinca individuel. Dans le cas de sulfate de 25 vincristine, un intervalle de pH de 4,4-4,8 est préféré.
Pour le sulfate de Vinblastine, l'intervalle préféré est de 3,8-4,2 et pour le sulfate de vindésine, un intervalle de pH de 3,0-3,6 est préféré, spécialement l'intervalle de 3,2-3,4. On utilise un système de tampon d'une molarité 30 comprise dans l'intervalle d'environ 0,0005-0,02 M, de préférence 0,002-0,01 M. Le rapport molaire de l'acétate au dimère de vinca est de préférence d'environ 20 pour 1 ou moins. Dans le cas de sulfate de vindésine, l'homme de l'art comprendra que, pour des pH au-dessous de 3,6, le 35 "tampon" consiste seulement en acide acétique et on -6- ! n'utilise pas de sel d'acide acétique. Bien qu'au pH 3,0 la concentration de l'acide acétique se rapproche de 0,06 M, à l'intervalle préféré de pH de 3,2-3,4, la concentration de l'acide acétique est d'environ 0,02-0,01 M.
5 L'effet stabilisant du tampon acétate peut être dû en partie à ce qu'il empêche un changement de pH de la solution dû au lessivage d'un alcali du verre ou du bouchon de la fiole, ou la dégradation due au changement de pH causé par la décomposition de l'alcaloïde.
10 En général, les conservateurs essayés dans des solutions de dimères de vinca avaient un effet nuisible sur'l'activité , la clarté et la présentation pharmaceutique - mais, parmi eux, les parabens, le méthyl- et» le propyl- paraben, semblent avoir peu d'effet sur ces paramètres et 15 sont donc préférés. Les parabens peuvent être utilisés isolément ou en combinaison, habituellement à raison d'une J quantité totale:de 1-2 mg/ml. D'autres conservateurs j -Λ ]potentiels comprennent?1'alcool benzylique, le phénol ou ; le m-crésol. Les compositions liquides produites dans la 20 présente invention sont stérilisées par filtration.
En plus des ingrédients qui sont présents dans ces solutions stériles stables des alcaloïdes, la concentration des ions chlorure doit être réduite au minimum parce que l'ion chlorure a un effet nuisible sur les divers dimères « 25 de vinca oncolytiques.
Les exemples non limitatifs suivants sont présentés pour illustrer encore l'invention.
Exemple 1
Une solution stable, prête à l'emploi, de sulfate de 30 vincristine, est préparée comme suit : une fiole de 1 mg contient du sulfate de vincristine, 1 mg ; du méthyl paraben, 1,3 mg ; du propyl paraben, 0,2 mg’ ? du mannitol, 100 mg ; de l'acide acétique, 0,0255 ml d'une solution 0,2 M ; de l'acétate de sodium, 0,0245 ml d'une solution 35 0,2 M ; de l'eau, quantité suffisante pour 1 ml. Des fioles / λ i / f f f -7- contenant 2 mg ou 5 mg de médicament sont préparées d'une manière similaire avec des quantités proportionnellement plus grandes de matières. La solution ainsi préparée est stérilisée par filtration et introduite dans des fioles en 5 verre compatible dans le volume approprié. Les fioles peuvent être purgées au moyen d'un gaz inerte, comme de l'azote, avant que les fioles soient fermées avec un bouchon compatible.
En variante, des seringues hypodermiques de volume 10 prédéterminé peuvent être remplies de la solution filtrée stérile pour donner une solution prête à l'emploi qui est aussi prête pour injection. L'utilisation de la seringue remplie à l'avance réduit encore le risque d'exposition pour les patients ou le personnel des hôpitaux ou des : 15 pharmacies en éliminant la nécessité du transfert du contenu d'une fiole dans une seringue vide. Idéalement, la seringue devrait être graduée et jetable.
Exemple 2
Un exemple d'une solution stable, prête à l'emploi, 20 de sulfate de Vinblastine contient les ingrédients suivants: une fiole de 10 mg contient du sulfate de Vinblastine, 10 mg ; du méthyl paraben, 13 mg ; du propyl paraben, 2 mg ; du mannitol, 1000 mg ; de l'acide acétique, 0,41 ml d'une solution 0,02 M ; de l'acétate de sodium, 0,09 ml d'une 25 solution 0,2 M ; de l'eau, quantité suffisante pour 10 ml.
* Les fioles sont traitées de la même manière que décrit ci-dessus dans l'exemple 1. Des seringues hypodermiques telles que décrites précédemment peuvent être remplies de la solution de Vinblastine.
30 Exemple 3
Un exemple d'une solution stable, prête à l'emploi, de sulfate de vindésine contient les ingrédients suivants : pour une fiole ou seringue de 5 mg, sulfate de vindésine, 5 mg ; méthyl paraben, 6,5 mg ; propyl paraben, 1 mg ; 35 mannitol, 500 mg ; acide acétique,. 0,25 ml d'une solution / -8-
F
0,2 Μ ; eau, quantité suffisante pour 5 ml. La solution peut être utilisée pour remplir des fioles ou des seringues comme décrit précédemment.
Exemple 4 5 Les compositions prêtes à l'emploi de ce type doivent être stables pendant des périodes permettant la distribution à la pharmacie et une durée de conservation raisonnable. Des compositions de sulfate de vincristine préparées selon la présente invention sont restées physiquement et 10 chimiquement acceptables pour utilisation pharmaceutique pendant des périodes allant jusqu'à un an à 5°C.
On a évalué les compositions de la présente invention - en ce qui concerne leur stabilité en utilisant la chroma tographie analytique en phase liquide à haute pression et 15 la chromatographie sur couche mince pour déterminer la teneur en; vincristine et la qualité. Par exemple, trois lots de composition de sulfate de vincristine ont conservé
94-99 % de leur concentration initiale après stockage à 5°C
{ pendant environ neuf mois. (les trois lots; avaient la compo- î * 20 sition suivante : sulfate dé vincristine,'; 1 mg/ml de solution ; méthyl paraben, 1,3 mg/ml de solution ; propyl paraben, 0,2 mg/ml de solution ; mannitol, 100 mg/ml .de solution ? acide acétique, 0,0255 ml d'une solution 0,2 M par ml de solution ; acétate de sodium, 0,0245 ml d'une * l 25 solution 0,2 M par ml de solution ; eau, complément au volume voulu. Les solutions étaient stérilisées par filtration et placées dans des fioles ambrées de type 1 traitées à l'acide bouchées au moyen de bouchons de © caoutchouc butyle gris revêtu de Teflon ou de bouchons de 30 Stelmi 632. (Teflon est la marque déposée de E.I. duPont de Nemours and Co., Inc., pour des résines polytétrafluoroéthylène et des produits en ces résines). Lë pH final de la solution était d'environ 4,6.
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Claims (13)
1. Une composition pharmaceutique aqueuse qui comprend un sel de dimère de vinca pharmaceutiquement acceptable, un polyol, un tampon acétate pour maintenir le - pH de la solution entre 3,0 et 5,0 et un conservateur.
2. Une composition selon la revendication 1, carac térisée en ce que le dimère de vinca est de la vincristine, de la Vinblastine, de la vindésine, de la 4’-déoxy-l-formylleurosidine ou de la leuroformine.
3. Une composition pharmaceutique selon la revendi- 10 cation 1, caractérisée en ce que le sel de dimère de vinca est un sel de vincristine. ' ,
4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le polyol est un sucre ou est dérivé d’un sucre.
5. Une composition selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le conservateur est du méthyl paraben et/ou du propyl paraben.
6. Une composition selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la concentration du tampon 20 acétate est de 0,0005-0,02 M. : ~
7. Une composition selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le polyol est du mannitol ou du lactose.
8. Une composition selon l’une des revendications 1 25 à 7, caractérisée en ce qu’elle contient par ml de solution finale 1 mg de sulfate de vincristine, 10-100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d’un con servateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison, et de l’eau en quantité suffisante pour 30 1 ml, avec un pH de cette solution compris entre environ 4,4 et 4,8 maintenu par un tampon acétate 0f002^0,01 M.
9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu’elle contient, par ml de solution finale, ; Λ / -10- [ environ 1 mg de sulfate de vincristine, 100 mg de mannitol, 1,3 mg de méthyl paraben et- 0,2 mg de propyl paraben.
10. Une composition selon J.'une des revendications 1, 2 ou 5 à 7 caractérisée en ce gu'elle contient, par ml 5 de solution finale, environ 1 mg de sulfate de Vinblastine, 10-100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d'un conser-' vateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison., et de l'eau en quantité suffisante pour 1 ml, le pH de la solution étant compris entre 10 environ 3,8 et 4,2, -maintenu par un tampon acétate 0,01- 0. 002 M.
11. Une composition selon la revendication 10/caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ 1 mg de sulfate de Vinblastine, 100 mg de mannitol, 15 1,3 mg de méthyl paraben ef 0,2 mg de propyl paraben.
12. Une composition selon l’une des revendications 1, 2 ou 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution finale, environ 1 mg de sulfate de vindésine, 10-100 mg de mannitol ou de lactose, 1-2 mg d'un conser- 20 vateur choisi parmi le méthyl paraben et le propyl paraben, isolément ou en combinaison, et de l'eau en quantité suffisante pour 1 ml, le pH de cette solution étant compris entre environ 3,0 et 3,6.
13. Une composition selon la revendication 12, 2.5 caractérisée en ce qu'elle contient, par ml de solution ' finale, environ 1 mg de sulfate de vindésine, 100 mg de mannitol, 1,3 mg de méthyl paraben et 0,2 mg de propyl paraben, avec un pH de cette solution entre environ 3,2 et 3,4. -Vaaaxw ,
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