DE60220766T2

DE60220766T2 - Verwendung eines eine oxaliplatinlösung beinhaltenden fläschchens

Info

Publication number: DE60220766T2
Application number: DE60220766T
Authority: DE
Inventors: Houssam Ibrahim; Ross Blundell; Martin Gray
Original assignee: Debiopharm SA
Current assignee: Debiopharm SA
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2022-03-05
Also published as: EP1368022B1; DK1368022T3; DE20221679U1; FI7753U1; ATE365037T1; EP1368022A1; ES2287238T3; SI1368022T1; PT1368022E; US20040220078A1; US20080108697A1; FIU20070189U0; WO2002069959A1; DE60220766D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Flasche die eine pharmazeutische Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung enthält.
Bei Oxaliplatin (DCI, auch unter der Bezeichnung I-OHP bekannt), einem komplexen Platinderivat (CAS RN: 61825-94-3), das von Kidani et al. in J. Med. Chem., 1978, 21, 1315 beschrieben wurde, handelt es sich um ein Antineoplastikum, das auf intravenösem Weg insbesondere bei der Behandlung von metastasierten Kolorektalkarzinomen verwendet wird. Zur Zeit wird es in Krankenhäusern in lyophilisierter Form verwendet, und eine flüssige Zubereitung davon wird kurz vor der Verabreichung, die im allgemeinen als Kurzperfusion erfolgt, rekonstituiert.
In dieser lyophilisierten Form wird Oxaliplatin mit einer großen Menge Lactose formuliert (9fache Gewichtsmenge, bezogen auf das Oxaliplatin). Es handelt sich dabei um ein weißliches Pulver oder einen weißlichen Kuchen. Bei der Rekonstitution wird empfohlen, eine solche Menge von Glucoselösung oder sogenanntem „Wasser für Injektionszwecke" (WFI) zu verwenden, daß die Oxaliplatin-Konzentration in der so erhaltenen Zubereitung bei ungefähr 5,0 mg/ml liegt.
Kürzlich wurde von Ibrahim et al. in WO 96/04904 eine pharmazeutisch stabile Oxaliplatin-Fertigzubereitung zur parenteralen Verabreichung mittels Perfusion aus einer wäßrigen Lösung von Oxaliplatin in einer Konzentration von ungefähr 2 mg/ml ohne andere Hilfsstoffe beschrieben. Dort wird empfohlen, eine derartige flüssige Zubereitung in einer Neutralglasflasche zur pharmazeutischen Verwendung aufzubewahren.
Der große Vorteil dieses Präparats besteht für das Krankenhauspersonal zum einen darin, daß eine Handhabung einer Reihe von Flaschen, die entweder einen cytotoxischen Kuchen bzw. ein cytotoxisches Pulver oder geeignete Lösungsmittel enthalten, bei der Rekonstitution der pharmazeutischen Zubereitung nicht mehr notwendig ist, und zum anderen darin, daß jegliche Gefahr, versehentlich eine Chloridionen enthaltende Rekonstitutionslösung zu verwenden, wie eine bei dieser Art von Arbeitsgang üblicherweise verwendete Natriumchloridlösung, mit der folgenschweren Konsequenz der Zersetzung des Metallkomplexes, ausgeschlossen ist.
Flüssige Oxaliplatin-Zubereitungen wie die oben beschriebenen können auch in flexiblen Beuteln für die Perfusion aufbewahrt werden. Mauvernay gab in der WO 00/21527 an, daß dann über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr kein Abbau beobachtet wurde, vorausgesetzt, daß als spezielles Kunststoffmaterial, das in direktem Kontakt mit der flüssigen Oxaliplatin-Zubereitung steht, ein von Polyvinylchlorid (PVC) freies Material verwendet wurde.
Anderson et al. haben ihrerseits eine bestimmte Tendenz zum Abbau ebendieser Lösungen im zeitlichen Verlauf festgestellt. Zur Beseitigung dieses Phänomens schlugen sie in der WO 99/43355 vor, diese Lösungen mit einer bestimmten Menge eines Stabilisierungsmittels, wie Oxalsäure, zuzusetzen, und empfahlen, die so erhaltenen Zubereitungen in verschlossenen Behältnissen, wie Ampullen, Spritzen oder flexiblen Beuteln für die Perfusion, aufzubewahren. Dieser Vorschlag ist jedoch nicht vollkommen zufriedenstellend, da Oxalsäure im allgemeinen eine bestimmte Toxizität zugeschrieben wird (siehe The Merck Index, 11. Auflage, 1989, Seite 1093).
Die Gesundheitsbehörden erachten es als sehr wichtig, daß pharmazeutische Zubereitungen Patienten nur mit einem Minimum an Nebenwirkungen, die sich für die Gesundheit des Patienten sogar als schädlich erweisen könnten, verabreicht werden. Dementsprechend fordern sie, daß dann, wenn in einer pharmazeutischen Zubereitung der oder die Wirkstoffe in Gegenwart von bestimmten Neben- oder Abbauprodukten vorliegen, durch langwierige und mühselige Toxizitätsversuche gezeigt wird, daß diese Nebenprodukte keine schädliche Wirkung aufweisen.
Im allgemeinen tolerieren sie in einer pharmazeutischen Zubereitung mit einem Wirkstoff, der einem Patienten in einer Tagesdosis zwischen 100 mg und 2 g zu verabreichen ist, das Vorliegen von nicht charakterisierten Verunreinigungen nur dann, wenn jede dieser Verunreinigungen eine Menge von ungefähr 0,2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, nicht überschreitet.
So liegt beispielsweise im Fall der Behandlung eines Patienten durch Verabreichung von Oxaliplatin die allgemein empfohlene Dosierung bei einer Behandlung mit Kurzperfusion über einen Zeitraum zwischen 2 und 6 Stunden zwischen ungefähr 85 mg und ungefähr 135 mg Oxaliplatin pro m² Körperoberfläche. Dies ergibt bei Annahme einer durchschnittlichen Körperoberfläche von 1,7 m² die tägliche Verabreichung einer Dosis zwischen ungefähr 145 mg und ungefähr 220 mg Oxaliplatin.
Ausgehend von diesen oben erwähnten zu verabreichenden Dosen und unter Berücksichtigung der Gesamtzahl und der jeweiligen Mengen der in einer Oxaliplatin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung vorliegenden Abbauprodukte darf der gemessene Gesamtgehalt an Verunreinigungen nach Aufbewahrung über einen Zeitraum von mindestens 10 Monaten nicht über 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Oxaliplatins, liegen.
Daher bestand Bedarf an der Auffindung von neuen Abhilfen für diesen langfristig beobachteten Abbau, wenn eine Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung in Glasflaschen aufbewahrt werden muß, wobei zum einen nur Flaschen aus im Handel allgemein erhältlichen Materialien und zum anderen keine chemischen Stabilisierungsmittel, die eine schädliche Wirkung aufweisen könnten, zur Anwendung kommen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Ensembles aus einer pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung und einer die Zubereitung enthaltenden Glasflasche, wobei die Zubereitung u.a. in bezug auf eine Aufbewahrungszeit von mindestens 10 Monaten den oben erwähnten Reinheits- und/oder Stabilitätskriterien genügen muß.
Die Flasche besteht aus einem gewöhnlich zur Aufbewahrung von flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen zur parenteralen Verwendung verwendeten Glas. Es ist nach dem Preß-Blas-Verfahren oder dem Blas-Blas-Verfahren erhältlich. Vorzugsweise handelt es sich bei dem gewählten Glas um ein Glas vom Typ I gemäß der Definition der US-Pharmakopöe (United States Pharmacopeia 25- NF 20, 2002) und der Europäischen Pharmakopöe (Pharmocopée Européenne, 4. Auflage, 2002). Weiter bevorzugt handelt es sich um ein als klar oder farblos bezeichnetes ungefärbtes Glas. Ein Glas vom Typ II gemäß der Definition ebendieser Pharmakopöen kommt ebenfalls in Betracht.
Dieser Glastyp wird insbesondere wegen seiner chemischen Beständigkeit, insbesondere seiner Hydrolysebeständigkeit, und seiner sehr hohen chemischen Dauerhaftigkeit empfohlen. Er eignet sich ganz besonders gut für den Kontakt mit sauren, neutralen oder auch alkalischen pharmazeutischen Zubereitungen.

Dieser Glastyp basiert auf Borosilicat. Genauer gesagt und beispielsweise ist die chemische Zusammensetzung einiger im Handel zu findender Gläser vom Typ I in Gewichtsprozent in Tabelle 1 (Auszug aus Technical Methods Bulletin No. 3, Glass containers for small volume parenteral products: Factors for selection and test methods for identification, Parenteral drug association, 1982) angegeben. Tabelle 1

Chemische Zusammensetzung	Handelsnamen von Gläsern vom Typ I
Chemische Zusammensetzung	Kimble KG-33	Kimble KG-35	Kimble N51A	Wheaton NS-33	Wheaton NS-51	Wheaton NSV	Wheaton Type I Flint
SiO₂	80	69	71	81	73	73	70
B₂O₃	13	13	11	13	10	10	10
Al₂O₃	3	6	7	2	6	6	6
Fe₂O₃	0	0	0	0	0	0	0
ZnO	0	0	0	0	0	0	0,5
TiO₂	0	0	0	0	0	0	0
MnO	0	0	0	0	0	0	0
BaO	0	2	2	0	2	2	2
CaO	0	1	1	0	1	0,5	1
MgO	0	0	0	0	0	0	0,5
Na₂O	4	8	6	4	6	7	9
K₂O	0	1	2	0	1	1	1

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß keiner der in die Zusammensetzung des Glases eingehenden Bestandteile chemisch mit dem in der Lösung vorliegenden metallorganischen Platinkomplex interferieren sollte.
Trotzdem ist bei eigenen Untersuchungen sowie zuvor von Anderson et al. festgestellt worden, daß manchmal ein erheblicher Abbau auftrat.
Im vorliegenden Fall wurden die Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung, in denen dieser Abbau auf getreten war, trotzdem einige Monate bei Labortemperatur in Glasflaschen, insbesondere in Flaschen aus Glas vom Typ I, aufbewahrt.
Nach zahlreichen eigenen Studien der Stabilität von Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung ohne Stabilisierungsmittel, wie beispielsweise Oxalsäure, unter verschiedenen Flaschenbedingungen, konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß die Stabilität dieser Zubereitungen von der Geometrie der Flaschen abhing.
Genauer gesagt konnte gezeigt werden, daß es bei Verwendung von Glasflaschen verschiedener Form und für jede der Formen mit unterschiedlichem Inhalt eine Beziehung zwischen dem Verhältnis „Oberfläche des Kontakts der wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Flasche mit einem bestimmten Inhalt/Füllvolumen der Oxaliplatin-Lösung in der Flasche" zum einen und dem Stabilitätsgrad der Oxaliplatin-Lösung zum anderen bestand, wobei der Stabilitätsgrad durch Messung des Gehalts der gesamten in den verschiedenen, in den verschiedenen Flaschen enthaltenen und aufbewahrten pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen Verunreinigungen charakterisiert wurde.
Im Rest der vorliegenden Anmeldung bezeichnet der Begriff „Oberfläche" die Oberfläche des Kontakts der wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Flasche mit einem bestimmten Inhalt und wird in mm² ausgedrückt; der Begriff „Volumen" bezeichnet das Füllvolumen der Oxaliplatin-Lösung in der Flasche und wird in mm³ ausgedrückt.
Das Ensemble besteht erfindungsgemäß zum einen aus einer pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung und zum anderen aus einer die Zubereitung enthaltenden Glasflasche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Oberfläche/Volumen-Verhältnis der Flasche kleiner als 0,26 ist. Vorzugsweise ist das Oberfläche/Volumen-Verhältnis der Flasche kleiner als 0,20.
Darüber hinaus konnte bei eigenen Untersuchungen bestimmt werden, daß das Oberfläche/Volumen-Verhältnis der folgenden Beziehung entsprach: R0 + A·c·Imax worin

R₀: für das maximale theoretische Oberfläche/Volumen-Verhältnis steht, für das mit den normalerweise von der Pharmakopöe empfohlenen Analysetechniken keine Verunreinigung quantitativ bestimmbar ist (d.h. für I_max = 0%);
A: eine in ml/(mg·mm) ausgedrückte Konstante ist;
c: für die Oxaliplatin-Konzentration in mg/ml steht und
I_max: für den zulässigen maximalen Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen steht.

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und der Zeichnung näher beschrieben. Es zeigen:
1 den Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in einer wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml nach 4 Monaten Aufbewahrung als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses;
2 den Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in einer wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Konzentration von 7 mg/ml nach 4 Monaten Aufbewahrung als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses;
3 eine Überlagerung der in den 1 und 2 dargestellten Kurven;
4 den Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in einer wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml nach 1 Monat Aufbewahrung als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses;
5 den Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in einer wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml nach 5,5 Monaten Aufbewahrung als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses und
6 den Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in einer wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml nach 10 Monaten Aufbewahrung als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses.
1: Herstellung und Aufbewahrung der Proben

Zur Durchführung dieses Versuchs wurden vier Reihen von Flaschen aus farblosem Glas vom Typ I in Zylinderform, aber mit verschiedenen Volumina, verwendet. Für jede Reihe von Flaschen sind der Nutzinhalt, der Randvollinhalt, der Innendurchmesser dieser Flaschen und ihres Halses sowie ihre Höhe zusammengestellt. Tabelle 2

Reihe	Nutzinhalt (ml)	Randvollinhalt (ml)	Innendurchmesser (mm)	Halsdurchmesser (mm)	Höhe (mm)
1	5	7	23,50	20,0	40,0
2	15	17	29,90	20,0	60,0
3	20	22	29,90	20,0	60,0
4	50	60	42,47	20,0	70,0

Diese erstmalig verwendeten Flaschen wurden zuvor drei Wasch- und Spülzyklen mit auf ungefähr 50°C gebrachtem heißem Wasser und Wasser für Injektionszwecke unter worfen und dann getrocknet.
Drei Oxaliplatin-Stammlösungen mit Konzentrationen von 2 mg/ml, 5 mg/ml und 7 mg/ml wurden auf übliche Art und Weise unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel hergestellt. Es wurde kein spezielles Stabilisierungsmittel verwendet.
Aliquots dieser Zubereitungen wurden entnommen und dann unter aseptischen Füllbedingungen so in verschiedene Flaschen überführt, daß das den nachstehend angegebenen Höhen entsprechende Niveau erreicht wurde. Dann wurden die Flaschen durch Verbördeln mit einem Deckel dicht verschlossen.
Für Stabilitätsstudien unter Normalbedingungen wurde ein erster Teil dieser Flaschen dann in eine erste Kammer mit einer Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60% gestellt. Diese Flaschen werden über die nachstehend angegebenen Zeiträume ohne besondere Bewegung aufrecht und in Ruhe gehalten.
Nach den angegebenen Zeiträumen wurden Proben entnommen und dann zur quantitativen Bestimmung des Gehalts an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in Gewichtsprozent, bezogen auf die in jeder Proben vorliegenden Oxaliplatin-Mengen, mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemäß einer herkömmlichen Methode analysiert.
2. Ergebnisse der Studie der Stabilität von Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung bei einer Konzentration von 5 mg/ml
Diese Studie wurde an Chargen von Flaschen mit einem Nutzinhalt von 5 ml, 15 ml bzw. 20 ml durchgeführt, die nach der oben beschriebenen Arbeitsweise mit Aliquots einer Stammlösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml gefüllt und dann unter den oben aufgeführten Bedingungen über einen Zeitraum von mindestens 10 Monaten aufbewahrt wurden.
Proben wurden nach Zeiträumen von 1 Monat, dann 2,5 Monaten, 4 Monaten, 5,5 Monaten, 7 Monaten und 10 Monaten nach der Abfüllung in Flaschen entnommen.

Für jede der Flaschen mit einem Nutzinhalt von 5 ml, 10 ml bzw. 15 ml sind der Innendurchmesser der Flasche, die Füllhöhe der flüssigen Zubereitung, das Füllvolumen der wäßrigen Zubereitung und die berechnete Oberfläche der Wände der Flasche, die sich mit dieser wäßrigen Zubereitung in Kontakt befindet, und dann das Oberfläche-Volumen-Verhältnis in nachstehender Tabelle 3 zusammengestellt. Für jede der Flaschen ist der zum angegebenen Zeitpunkt bestimmte Gehalt an gesamten Verunreinigungen in Gewichtsprozent, bezogen auf die vorliegende Oxaliplatin-Menge, in Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 3

Nutzinhalt (ml)	Innendurchmesser (mm)	Füllhöhe (mm)	Füllvolumen × 10³ ± 4% (mm³)	Kontaktoberfläche × 10² (mm²)	Oberfläche/Volumen-Verhältnis
5	23,50	10,58	4,59	12,15	0,26
15	29,90	15,55	10,92	21,63	0,20
20	29,90	30,51	21,42	35,67	0,17
50	42,47	35,30	50,00	61,25	0,12

Tabelle 4

Nutzinhalt	Verunreinigungsgehalt (Gew.-%) 1 Monat	Verunreinigungsgehalt 2,5 Monate	Verunreinigungsgehalt 4 Monate	Verunreinigungsgehalt 5,5 Monate	Verunreinigungsgehalt 7 Monate	Verunreinigungsgehalt 10 Monate
5 ml	2,34	2,55	2,89	2,70	3,19	3,64
15 ml	1,15	1,16	1,23	1,50	1,56	1,59
20 ml	1,06	1,11	1,13	1,38	1,42	1,45

Es ist zu bemerken, daß die Flasche mit einem Nutzinhalt von 5 ml nicht zufriedenstellend ist, da der zulässige maximale Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen, nämlich 2,0 Gew.-%, bereits bei Durchführung der ersten Analyse 1 Monat nach dem Inlösungbringen überschritten wird.
Die Werte der Spalte „4 Monate" der Tabelle 4 sind als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses in 1 dargestellt.
3. Ergebnisse der Studie der Stabilität von Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung bei einer Konzentration von 7 mg/ml
Diese Studie wurde wie oben beschrieben durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß die Flaschen mit Aliquots einer Stammlösung mit einer Konzentration von 7 mg/ml beschickt wurden, und es wurden nach den gleichen Zeiträumen Proben entnommen.

Für jede der Flaschen ist der zum angegebenen Zeitpunkt bestimmte Gehalt an gesamten Verunreinigungen in Gewichtsprozent, bezogen auf die vorliegende Oxaliplatin-Menge, in Tabelle 5 zusammengestellt. Tabelle 5

Nutzinhalt	Verunreinigungsgehalt (Gew.-%) 1 Monat	Verunreinigungsgehalt 2,5 Monate	Verunreinigungsgehalt 4 Monate	Verunreinigungsgehalt 5,5 Monate	Verunreinigungsgehalt 7 Monate	Verunreinigungsgehalt 10 Monate
5 ml	1,87	2,09	2,33	2,56	2,75	2,98
15 ml	0,96	1,03	1,12	1,19	1,23	1,30
20 ml	0,70	0,81	0,97	1,04	1,07	1,11

Wie bei dem Versuch an der wäßrigen Oxaliplatin-Zubereitung mit einer Konzentration von 5 mg/ml ist ebenfalls zu bemerken, daß die Flasche mit einem Nutzinhalt von 5 ml nicht zufriedenstellend ist. Der zulässige maximale Gewichtsgehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen wird jedoch erst später überschritten. Daraus ergibt sich, daß die Stabilität der Lösung mit der Konzentration zunimmt.
Die Werte der Spalte „4 Monate" der Tabelle 5 sind als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses in 2 dargestellt.
3 zeigt eine Überlagerung der Kurven von 1 und 2, aus der besser ersichtlich ist, daß die Stabilität der Lösung mit der Konzentration zunimmt.
Die 4 bis 6 zeigen die Werte der Spalten „1 Monat", „5,5 Monate" bzw. „10 Monate" der Tabelle 5 als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses.
4. Ergebnisse der Studie der Stabilität von Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung bei einer Konzentration von 2 mg/ml
Diese Studie wurde an drei Chargen von Flaschen mit einem Nutzinhalt von 50 ml durchgeführt, die wie oben beschrieben mit gleichvolumigen Aliquots einer Stammlösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml gefüllt und dann unter den oben aufgeführten Bedingungen über einen Zeitraum von 5 Jahren aufbewahrt wurden. Danach wurden Proben zur Analyse entnommen.
Für diese Flaschen mit gleichem Nutzinhalt sind der Innendurchmesser, die Füllhöhe der flüssigen Zubereitung, das Füllvolumen der wäßrigen Zubereitung und die berechnete Oberfläche der Wände der Flasche, die sich mit dieser wäßrigen Zubereitung in Kontakt befindet, und dann das Oberfläche-Volumen-Verhältnis in nachstehender Tabelle 6 zusammengestellt. Für jede der Flaschen ist der nach 5 Jahren bestimmte Gehalt an gesamten Verunreinigungen in Tabelle 7 zusammengestellt. Tabelle 6

Nutzinhalt (ml) Innendurchmesser (mm) Füllhöhe (mm) Füllvolumen × 10³ ± 4% (mm³) Kontaktoberfläche × 10² (mm²) Oberfläche/VolumenVerhältnis

50 42,47 35,30 50,00 61,25 0,12

Tabelle 7

Charge Verunreinigungsgehalt (Gew.-%) 5 Jahre

1 1,47

2 1,56

3 1,55
5. Kommentare und Schlußfolgerungen
Ausgehend von der Lehre der 1 und 2 ist zu bemerken, daß der Gehalt an gesamten nicht charak terisierten Verunreinigungen mit abnehmendem Oberfläche/Volumen-Verhältnis abnimmt.
Schon von Beginn der Lagerung der Oxaliplatin-Flaschen an ist die Stabilität für ein kleines Oberfläche/Volumen-Verhältnis besser.
Des weiteren findet man eine lineare Beziehung zwischen dem Oberfläche/Volumen-Verhältnis und dem Verunreinigungsgehalt.
Aus den oben angeführten Ergebnissen kann die folgende allgemeine Gleichung abgeleitet werden: R = R0 + A·c·Iworin

I: für den Gehalt an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen in der wäßrigen Oxaliplatin-Zubereitung gegebener Konzentration steht;
R₀: für das maximale theoretische Oberfläche/Volumen-Verhältnis steht, für das mit den normalerweise von der Pharmakopöe empfohlenen Analysetechniken keine Verunreinigung quantitativ bestimmbar ist (d.h. für I = 0), wobei dieser Wert eine Funktion der Oxaliplatin-Konzentration in der Zubereitung ist;
A: eine in ml/(mg·mm) ausgedrückte Konstante ist;
c: für die Oxaliplatin-Konzentration in der Zubereitung in mg/ml steht und
R: für das Oberfläche/Volumen-Verhältnis der betrachteten Flasche bei einer gegebenen Füllung steht.

Aus den in 1 dargestellten Ergebnissen kann man aus der Kurve die folgenden Werte ableiten:

A = 0,01 ml(mg·m) und R₀ = 0,10 für c = 5 mg/ml.
Aus den in 2 dargestellten Ergebnissen kann man aus der Kurve die folgenden Werte ableiten:

A = 0,009 ml(mg·m) und R₀ = 0,11 für c = 5 mg/ml.
Es ist darüber hinaus zu bemerken, daß die Stabilität der Zubereitung im zeitlichen Verlauf linear abnimmt, wie aus den 4 bis 6 ersichtlich ist.
Somit wird es möglich, bei Festlegung einer gegebenen Aufbewahrungszeit, beispielsweise 3 Jahre, ein geeignetes Oberfläche/Volumen-Verhältnis, beispielsweise 0,1, zu wählen.
In der Praxis kann man zur Bestimmung des für eine Flasche mit einer pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung mit gegebener Konzentration nicht zu überschreitenden Oberfläche/Volumen-Verhältnisses folgendermaßen vorgehen:
Man verwendet mindestens zwei Flaschen gleichartiger Form, aber mit verschiedenen Volumina (und somit verschiedenen Oberfläche/Volumen-Verhältnissen), die man mit der wäßrigen Oxaliplatin-Zubereitung füllt.
Dann bestimmt man die Oberfläche/Volumen-Verhältnisse, wonach die Gehalte an gesamten nicht charakterisierten Verunreinigungen nach gegebenen Aufbewahrungszeiträumen (beispielsweise 1 Monat oder 4 Monate) quantitativ bestimmt werden. Dann erstellt man ein Diagramm, in dem die gemessenen Verunreinigungsgehalte als Funktion des Oberfläche/Volumen-Verhältnisses aufgetragen werden, und bestimmt den Schnittpunkt der Kurve mit der Abszisse. Der so erhaltene Wert liefert das nicht zu überschreitende Oberfläche/Volumen-Verhältnis.
Bei eigenen Untersuchungen wurde ebenfalls festgestellt, daß die vorliegende Erfindung für ein Füll volumen von mehr als 7 ml besonders effektiv ist. Vorzugsweise ist die vorliegende Erfindung auf eine beliebige Oxaliplatin-Lösung in einer Flasche mit einem Nutzinhalt größer gleich 10 ml anwendbar.
Vorzugsweise handelt es sich bei den aufbewahrten pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitungen um diejenigen, in denen das Oxaliplatin in wäßriger Lösung in Konzentrationen zwischen 2 und 7 mg/ml vorliegt.
Schließlich ist zu bemerken, daß im Rahmen eigener Arbeiten eine Stabilitätsstudie unter beschleunigten Bedingungen zur Antizipierung der Stabilitäten nach einem Zeitraum von 3 Jahren durchgeführt wurde. Hierzu wurden Flaschen in eine Kammer mit einer Temperatur von 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% gestellt. In regelmäßigen Abständen werden Proben entnommen und dann analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse deuten darauf hin, daß die pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitungen in wäßriger Lösung in den oben bereits gewählten Flaschen und unter den angegebenen Füllbedingungen über einen Zeitraum von mindestens 36 Monaten aufbewahrt werden konnten, was den besten Aufbewahrungszeiträumen, die von den Gesundheitsbehörden anerkannt werden, genügt.
Es versteht sich jedoch von selbst, daß dem Fachmann bekannt ist, wie er die Erfindung anwenden kann, ohne auf die verwendeten Konzentrationen, die Flaschenformen (Flaschen mit parallelepipedischer oder zylindrischer Basis) oder die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Glasarten beschränkt zu sein. Des weiteren ist die Erfindung auf jede pharmazeutische Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung anwendbar, wobei diese außerdem Bestandteile wie Stabilisierungsmittel (z.B. Puffersubstanzen) enthalten kann.

Claims

Verwendung einer Glasflasche die einer pharmazeutischen Oxaliplatin-Zubereitung in wäßriger Lösung in einer Konzentration zwischen 2 mg/ml und 7 mg/ml enthält, Flasche mit einem Oberfläche/Volumen-Verhältnis, ausgedrückt in mm²/mm³, kleiner als 0,20 ist, und mit einem Nutzinhalt größer gleich 10 ml ist, um die genannte Zubereitung mit einem Gesamtgehalt an Verunreinigungen über einen Zeitraum von mindestens 10 Monaten nicht über 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Oxaliplatins, liegen; die genannte "Oberfläche" bezeichnet die Oberfläche des Kontakts der wäßrigen Oxaliplatin-Lösung mit der Flasche und das genannte "Volumen" bezeichnet das Füllvolumen der Oxaliplatin-Lösung.
Verwendung nach Anspruch 1, in der die Konzentration 2 mg/ml ist.
Verwendung nach Anspruch 1, in der die Konzentration 5 mg/ml ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der die Flasche aus Glas vom Typ I ist.